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1、近年来，我国心血管疾病负担日渐加重，现有患病人数约2.9亿，己成为中国人群健康的头号杀手虽然相关诊疗水平已取得长足进步，我国心血管疾病死亡率逐年升高，防控形势依然严峻。随着对疾病认识的深入以及医学检验技术的提升，心血管疾病的管理手段愈加丰富有效。其中，心肌标志物检测在心血管疾病的筛查诊断、危险分层、治疗预后及随访评估等方面的应用价值日益凸显，值得临床引起重视。加强高危人群筛查：NT-proBNP助力心衰防治关口前移作为各种心血管疾病的严重表现或晚期阶段，心衰具有发病率、死亡率、医疗花费“三高的特点，中国心衰患者的5年生存率甚至低于部分癌症，医疗负担巨大。随着我国人口老龄化加剧，冠心病、高血压、
2、糖尿病、肥胖等慢性病的发病率呈上升态势，若不进行早期干预，这些人群都是心衰的后备军面对庞大的心衰高危人群，临床亟需简便、有效地预测、诊断和治疗心衰的方法。相关心肌标志物的研究应用对了解心衰的病理机制、优化临床诊疗具有重要价值。中国心力衰竭诊断与治疗指南2018(以下简称“指南)建议检测利钠肽(BNP/NT-proBNP)水平筛查心衰高危人群，通过控制危险因素和干预生活方式助力预防左心室功能障碍或新发心衰。表1指南对相关心肌生物标志物的推荐表2指南对利钠肽用于急慢性心衰诊断/排除诊断的截断值推荐慢性心衰排除急性心袁排除急性心衰诊断BNP35ng/1.900ng/1.275岁1800ng/1.肾功
3、能不全eGFR1200ng/1.125ng/1.300ng/1.450ng/1.作为心衰的主要风险因素，糖尿病可使心衰的风险增加50%以上，同时也会加快心衰的进展，因此，对糖尿病患者的心衰预防、治疗及危险分层尤为重要2。一项对3,098例2型糖尿病患者的研究发现，经年龄、性别等因素调整，心衰发病和进展的风险和NT-proBNP的升高显著相关，可用于患者危险分层3。另一项纳入635例稳定性冠心病患者的研究结果显示，NT-proBNP水平相对稳定的患者死亡风险最低，5年的NT-proBNP变化可独立于包括基线和随访NT-PrOBNP水平在内的其它预后指标，预测稳定性冠心病患者的心衰或心血管死亡风险
4、4。加强高危人群筛查或是提升心衰防治水平的革命性突破口。此外，利钠肽检测在心衰全程管理中也发挥着重要作用。尽管心衰患者出院时症状和体征己大幅改善，但出院后心血管事件发生率依旧居高不下。加强心衰患者住院期间的利钠肽变化评估，为出院后随访建立基线，有助于改善心衰患者再入院率和死亡率。一项纳入1,998例慢性心衰患者的研究旨在调查全因死亡率和NT-ProBNP重复测量值的关系，结果显示NT-ProBNP水平的变化趋势与生存率相关，升高的NT-ProBNP预示不良生存率，提示NT-proBNP的连续检测可用于动态风险分层3值得注意的是，心衰治疗领域备受关注的新药一一血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARN
5、i）会使BNP降解减少，而NT-PrOBNP水平不受药物影响，指南建议临床中应注意结合患者的病史进行综合评估。利钠肽是心衰首选标志物。其中，BNP是脑啡肽酶作用底物，可反映药物效果、评估心功能，而NT-ProBNP变异性更小、生物稳定性更强，能够反映心衰严重程度、帮助预后评估。在实际应用过程中，需采用标准化前处理流程，并充分了解样本类型、储存条件、表位靶点、交叉反应、干扰因素等影响，以最大化发挥利钠肽检测在临床中的效用。关注肿瘤心脏病学：心肌标志物改善肿瘤患者预后医疗水平的不断发展使肿瘤患者的生存率显著上升，但与此同时，因抗肿瘤治疗引起的心肌毒性导致心血管并发症的发生率和死亡率也相应升高，成为
6、癌症幸存者常见的健康隐患。2016年，欧洲心脏病学会（ESC）发布癌症治疗与心血管毒性实用指南，明确将在癌症治疗过程中可能引起的心血管并发症分为九类,包括心功能不全与心衰、冠状动脉疾病、瓣膜病等6,涵盖几乎所有心血管疾病类型。一门新兴的交叉学科一一“肿瘤心脏病学应运而生。心肌细胞损伤往往不可逆，因而早期筛查、早期预警、及时干预成为肿瘤心脏病学的重要核心之一。我国肿瘤科诊疗体系多样，对于肿瘤专科医院，心血管学术团队支撑可能有所欠缺；对于综合三甲医院，多学科间协作意识也需要加强。此外，肿瘤患者常常分散在外科系统的各个专科病房，如何及时发现并解决患者的心肌损伤问题，挑战颇多。从医院管理者到各科室医生
7、都需提高对肿瘤心脏病学的认识，从而将心肌毒性的潜在危害尽可能降到最低。作为常规化疗药物，慈环类药物是一种对实体肿瘤和血液系统肿瘤具有高效作用的抗癌药物，可与其他化疗药物及分子靶向药物联合应用，但其易诱发心肌细胞膜脂质过氧化及心肌线粒体DNA损伤，导致永久性心肌细胞损伤及死亡。一项针对慈环类药物引发心衰治疗的研究显示：在发现心肌毒性后1.2个月内给予药物干预，其应答率可达64%；而6个月后再启动治疗，应答率为CT。另一项研究纳入2,625例接受葱环类化疗的癌症患者，平均随访5.2年，其中226例出现心肌毒性（较基线左心室射血分数（1.VEF）下降10%且50%）并接受心衰治疗，但只有11%的患者
8、1.VEF完全恢复8,提示当1.VEF降低后启动心衰治疗，多数患者不能完全恢复，因此，更早期地发现心肌损伤并进行积极治疗至关重要。临床实践发现，免疫检查点抑制剂（IQ）作为目前抗肿瘤治疗中最具前景的方法之一也可能诱发一系列心脏副作用。柳叶刀2018年发表了一篇关于ICl相关心肌炎的报告显示:在ICI治疗后引发的101例重症心肌炎病例中，发病中位时间为27天，心血管并发症导致的死亡率高达46%9o目前，临床主要通过超声心动图、心肌标志物、核素心脏成像（MUGA）、心脏核共振（CMR）等方法评估肿瘤药物治疗心肌毒性。其中，心肌标志物检测凭借其高敏感性、操作便捷、结果准确、可重复性好等特点，在肿瘤心
9、脏病学里用于心肌损伤早期监测的价值日益凸显。美国临床肿瘤学会(ASCO)发布的成年癌症幸存者心功能不全的预防和监测指南中推荐对癌症幸存者进行常规血清心肌标志物(肌钙蛋白、利钠肽)监测叫癌症免疫治疗学会(Srrc)旗下期刊癌症免疫治疗杂志发布的免疫检查点抑制剂相关毒性管理共识建议推荐在开始ICl治疗前进行基线检查，如对所有患者进行肌钙蛋白和利钠肽的评估,有研究表明，高敏肌钙蛋白T(hs-cTnT)在慈环类药物治疗6周后明显上升，可作为心肌毒性发生风险的预测指标巴一项关于乳腺癌化疗患者心肌毒性的前瞻性研究显示，hs-cTnT在化疗6个月内的变化与1.VEF在15个月内的变化显著相关，以高于5.5p
10、gm1.作为hs-TnT截断值预测1.VEF下降的敏感性和特异性分别达到78%和80%汽肿瘤心脏病学的发展对建立健全多学科规范化合作、提升肿瘤诊疗水平、全方位提高肿瘤患者预后意义重大。在抗肿瘤治疗过程中，根据危险因素对患者进行分层管理并采取不同频率、多种心肌标志物联合检测，有助于预防心血管事件的发生。其中，高敏肌钙蛋白和利钠肽可较影像学更早期发现心肌损伤和心功能异常，是理想的检测标志物。及早发现、及时干预心肌损伤是减少心血管事件发生的关键。心内科医生需要加强与各相关临床科室及检验科的广泛合作与学习，充分利用心肌标志物检测优势，以期进一步提高心血管疾病综合防治水平。罗氏诊断始终高度关注心血管疾病
11、领域，致力于提供包括Elecsyss-cTnT检测、日ecsysNTproBNP检测等在内的心脏标志物检测整体解决方案，以其高灵敏度和特异性为临床提供高质高效的检测结果，有效协助临床改善心血管疾病患者的全程管理。参考文献：1.中国心血管疾病报告20172.1.ancetDiabetesEndocrinol2015;3:105-1133.DiabetesCare.2017September;40(9):1203-12094.Cardiology.2017;137(4):201-206.5.lntJCardiol.20180ctl5;269:196-200.6.ZamoranoJ1.zetal.E
12、urHeartJ,20167JAmCollCardiol.2010Janl9;55(3):213-208.Circulation,2015Jun2;131(22):1981-89.MosIehiJJ,etal.IncreasedReportingofFatallmmunecheckpointlnhibitor-AssociatedMyocarditis.1.ancet.2018;391(10124):933.IOJCIinOnCol.2017,10;35:893-911.HJImmunotherCancer.2017Nov21;5(l):95.12.CristianMorno$etal.Can
13、JPhysiolPharmacol.2013Aug;91(8):601-713.Katsuradaetal.Springerplus.20140ct20;3:620附参考资料：更高的hs-cTnT将耗费更多的医疗资源既往研究显示，高敏肌钙蛋白(hs-cTnT)水平较高的患者，具有更高的死亡及心血管事件发生率，此次ACC2020公布的研究旨在探讨：在急诊科的胸痛患者中，稳定的hs-cTnT水平，与卫生保健情况和资源利用之间具有怎样的关系。该研究作为一项回顾性的单中心研究，纳入了瑞典Karolinska大学医院从2011年至2014年所有在急诊科就诊的胸痛患者，以及hs-cTnT水平稳定，且没有进
14、行任何急诊治疗的患者；排除了心肌梗死、eGFR14ng1.。随访期间，共发生36,317次医院就诊，以及206,808天的累积住院时间。进一步分析患者数据发现，随着hscTnT水平的升高，患者医院就诊次数更多，住院天数更长，与hs-cTnT14ng1.患者的医院就诊次数增加一倍，住院时间增加近两倍。说明hs-cTnT水平越高，患者的预后可能会更差。与此同时，在医疗资源的应用方面，hscTnT越高，则越有可能进行CT检测（图1）。High-sensitivitycardiactroponinTlevels(ngl)55-910-1415-2931950IRR95%Cl1multivariable
15、adjustedHealthcareuseHospitalvisitsRef.1.27(1.20-1.33)1.72(1.61-1.83)2.01(1.86-2.16)2.36(2.10-2.65)2.33(2.2.73)HospitaldaysRef.1.27(1.20-1.33)1.85(1.73-1.98)2.31(2.14-2.50)2.88(2.553.26)2.89(2.45-3.40)ResourceutilizationCoronaryangiographyRef.1.49(1.25-1.77)1.92(1.56-2.37)1.49(1.15-1.94)1.39(0.90-2.
16、15)1.19(0.61-2.31)RevascularizationRef.1.47(1.17-1.85)2.21(168-2.92)1.39(0.97-2.00)1.01(0.53-1.95)0.61(0.19-1.97)CTexamsAbdominalCTRef1.08(0.90-1.29)1.34(1.07-1.69)1.28(0.98-1.69)1.68(1.11-2.55)2.08(1.25-3.49)ThoraxCTRef.1.40(1.09-1.79)1.78(1.31-2.42)1.72(1.20-2.47)1.21(0.64-2.27)0.81(0.29-2.27)Head
17、CTRef.1.10(0.94-1.29)1.26(1.04-1.55)1.67(1.34-2.07)1.90(1.36-2.63)1.64(1.02-2.64)图1.不同hs-cTnT水平的医疗资源应用及卫生保健情况综合上述结果，研究人员认为，较高的稳定hscTnT水平可能与更长的住院时间以及更多的医院就诊次数相关，并且在胸痛患者中，医疗资源的应用会花费更多；当前医疗系统的负担，主要是来自于那些hs-cTnT水平较高的慢性心肌损伤患者。hscTnT水平与合并CKD的CVD患者事件风险显著相关另一项关于高敏肌钙蛋白的研究则将目标人群放在了肾功能不全患者中。既往研究显示，高敏肌钙蛋白I、T可反映
18、亚临床心血管损害，与死亡率及心血管风险直接相关，并且在肾功能不全患者中，高敏肌钙蛋白I、T水平有所升高，但是当前对于慢性肾脏病患者，不同高敏肌钙蛋白I、T水平的临床意义仍不明确。因此，此次ACC公布的该研究，旨在评估肌钙蛋白I和T对于慢性肾病有无的中年人群的预后意义，并且评估肌钙蛋白I和T与慢性肾脏病风险的相关性。研究人员纳入ARIC队列研究的19961.998年间第4次随访的10z420名患者（年龄53-75）,中位随访20年。研究终点事件包括死亡（全因死亡、心血管死亡）、CVD（心血管疾病）事件、CKD（慢性肾脏病）事件。依据基线特征，患者分为无CKD（N=8942）与合并CKD患者，并根
19、据患者CVD情况及肌钙蛋白水平分为：无CVD（心肌肌钙蛋白低、中、高水平）、有CVD（心肌肌钙蛋白低、高水平）。随访过程中，出现4,613例死亡（1,430例心血管死亡）、2,842例心血管事件、3,572例CKD事件。分析患者随访数据发现，无论患者是否合并CKD,肌钙蛋白I、T水平均和全因死亡及心血管死亡风险独立相关，并且发现，肌钙蛋白高水平的无CVD患者的死亡风险与肌钙蛋白低水平的CVD患者相当（图2）,提示临床医师，无论患者是否合并有CVD,均应提高对患者肌钙蛋白水平的重视，警惕肌钙蛋白水平升高的患者。hsTnlhsTnTnoCVDnoCVDCVDCVDHwmedkldfTnlowrat
20、odh-cTnhCTn1NoCKDCKDNoCKDCKDAetOE35=NoCKDCKDNoCKDCKDnoCVDlowhcTnnoCVO15-vnHOCVOof*hTfnoCVDCVOIntrwwcMto-BicTch*-cTr图2.患者肌钙蛋白水平与死亡率之间的关系不仅如此，该研究人员也发现了肌钙蛋白与CKD患者之间的联系，数据分析显示，CKD患者的肌钙蛋白水平普遍较高，并且肌钙蛋白水平的升高与后续的CKD事件风险升高具有显著相关性。因此，临床医师不仅要关注肌钙蛋白水平升高患者的CVD风险，CKD风险同样值得重视。该研究结果显示，高敏肌钙蛋白有助于临床医师识别死亡风险、心血管事件风险及CK
21、D风险升高的患者群，而这些患者很有可能从更有效的风险控制中获益，并且临床医师可针对这些患者制定更有益于心脏和肾脏的治疗策略。根据基线NT-PrOBNP水平，制定合理治疗策略在HFrEF患者中，NT-proBNP是一类可以预测患者预后情况的强力生物标记物,因此，确定新型疗法在NFproBNP基线范围内是否有效是一项十分重要的评价指标。在此次DAPA-HF研究的回顾性分析中，研究者分析了在NT-ProBNP基线范围内，与安慰剂相比，达格列净所具有的安全性及有效性。该研究基于DAPA-HF试验入组人群，纳入标准为：心功能NYHA分级IIJV级；1.VEF40%；血浆NT-ProBNP2600pgml
22、（若患者出现12小时内的心衰住院则为400pgml）；NTproBNP2900pgml（患者具有房颤或房扑，无论是否有心衰住院病史）。主要排除标准为:SBP90mmHg;eGFR30mlmin1.73m2o主要终点事件为：心力衰竭的复合终点（心衰住院或急诊静脉治疗心衰）、心源性死亡及任何首次发生的事件。该研究最终纳入4,742例患者，随机分为达格列净治疗组（实验组）与安慰剂治疗组（对照组）；入组患者全部在中心实验室，使用罗氏EIeCSySNT-PrOBNP与ECIJA两种方法，测定患者基线NT-PrOBNP水平。并根据患者基线NT-proBNP水平的四分位数，将患者平均分成四组：l.W856p
23、gml组；2.857-1434pgml组；3.14382649pgml组；4.22650pgml组。研究人员进行数据分析后发现，在NTproBNP水平高的患者中：老年患者更多；平均SBP、生活质量、左室射血分数、eGFR值均更低；非缺血性心力衰竭、房颤病史、T2DM以及心衰住院患者比例更高；使用利尿剂和地高辛的患者中，NT-proBNP水平更高。提示临床医师在制定心衰患者的药物治疗策略时，要根据患者情况进行个体化用药。在达格列净治疗的安全性及有效性方面，研究结果显示，相较于安慰剂组，达格列净治疗组可显著减低患者8个月时的NT-PrOBNP水平，同时，研究人员发现，达格列净在所有的NTproBN
24、P范围内，均表现出一致的获益。但是，在个人心衰住院以及全因死亡方面，没有发现治疗效果引起的改变。除了药物的有效性之外，该研究也发现了NT-PrOBNP与患者预后之间的联系。数据分析后发现，NT-PrOBNP水平高的患者，主要终点事件的发生率更高(图3),同时，心源性死亡与基线NT-PrOBNP水平存在显著的相关性(相互作用P=0.03),该结果提示，基线NT-ProBNP水平是预测心力衰竭患者预后的重要影响因素之一，值得所有临床医师重视。020400060KOO100NTPoeNP(PgftnI)图3.基线NT-proBNP水平与主要终点事件综合以上数据，研究人员指出，在基线NT-ProBNP范围内，与安慰剂相比，达格列净在心力衰竭、心血管事件恶化及心源性死亡中的获益是一致的。总结随着精准治疗时代的来临，高敏肌钙蛋白(hscTnT)氨基末端脑钠肽(NTproBNP)等为代表的生物标记物发挥着越来越重要的作用，根据患者生物标记物水平，制定更合理的治疗策略将是未来临床诊治的重点。临床医师应重视高敏肌钙蛋白(hs-cTnT),氨基末端脑钠肽(NTproBNP)等生物标记物在患者预防、诊断、治疗中发挥的积极作用。
