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1、和元生物技术（上海）股份有限公司、江苏金斯瑞蓬勃生物科技有限公司、广州吉赛牛物科技股份有限公司、南京诺唯赞生物科技股份有限公司、南京金斯瑞生物科技有限公司、荣灿生物医药技术（上海）有限公司、传信生物医药（苏州）有限公司、湖南普瑞玛药物研究中心有限公司、宁波熙宁检测技术有限公司、北京民海生物科技有限公司、苏州驾玉生物医药有限公司、北京启辰生生物科技有限公司、长沙晨辰医药科技有限公司、广东科艺普实验室设符研制有限公司、国家药品监督管理局药物警戒技术研究与评价重点实验室、武汉大学、中国科学院上海高等研究院、贝克熨库尔特国际贸易（上海）有限公司、上海宏博才思分析仪器贸易有限公司、湖南光瑞高新生命科技有
2、限公司（人类干细胞国家工程研窕中心）、苏州科锐迈德生物医药科技有限公司、苏州艾特森制药设备有限公司、深圳市亿锦航环境科技有限公司、广东省医学实险动物中心、智联湾实验室科技（广州）有限公司。（五）主要工作1.起草阶段，（1）本标准于2024年1月29日成功立项。根据各专家建议，是将本标准原第四章g基于mRNA-1.NP技术的（细胞）免疫治疗产品开发拆分为mRNA-1.NP制得及版量控制、工程化免疫细胞制备及痂量控制3两个章节，使本标准的结构更加清晰、明确；二是新增/人员管理部分，以确保本标准内容的完整性和实用性。（2） 2024年3月，由参编单位共同成立标准制定工作组，并根据任务分工设立综合小组
3、和18个起草小组。制定起草工作协同规范,明确各小组的职责和任务，确定决策流程、沟通机制和会议日程。（3）2024年3月，确定工作计划。一是制定时间表，设定起草潦程的时间线，包括初稿完成、征求意见、审查、公示等关键时间点；二是分配任务，根据各起草堆位自身技术优势及研发经验，组建18个起草小组，并确定各起草小组组长单位。(4) 2024年3月Y月，完成第一稿。基于国内外相关药典、药物研发指导原则、国际标准、文献和业界先进成熟的研发技术，以及各起草小组专家深厚的专业知识，完成标准草案的第稿。(5) 2024年5月，进入草案的修订完善阶段。是组织各起草单位对第稿进行意见征集，识别其中可能存在的问题或不
4、足之处：二是根据收集的专业意见和建议，时标准草案进行修订和完善，形成第二稿：一是组织开展第二稿的技术审查，确保草案的准确性、完整性和一致性。最终，经过多次修订和讨论，形成标准草案。(6)2024年6月，专家评审。特邀行业内的资深专家以及国家标准制定的资深专家，对草案进行专业评审，以确保草案在内容上的准确性、结构上的完整性以及标准上的一致性。(7)在专家评审意见的基础上，对标准框架和主要技术内容进行了再次讨论与修改，并进一步规范标准文本格式，形成标准征求意见稿与编制说明。2.征求意见阶段：2024年6月-2024年7月，公开征集意见。二、标准飨IMit则和确定标准主要内容的依据(一)标准编制朦则
5、本标准的制定符合产业发展的原则，本着先进性、科学性、合理性和可操作性的原则，以及标准的目标、统一性、协调性、适用性、一致性和规范性原则来进行本标准的制定工作.本标准起草过程中，主要按GB“11-2020标准化工作导则第I部分:标潴化文件的结构和起草规则进行编写。本标准制定过程中，引用或参考了以下标准或文件：1.规范性引用文件GB.T29022粒度分析动态光散射法GB.T42398细胞培养洁净室设计技术规范GB50457医药工业洁净厂房设计标准JGJ91科研建筑设计标准ISO17867粒度分析-小角度X射线散射ParticlesizeanalysisSmallangleX-rayscatteri
6、ng（SAXS）中华人民共和国药典（简称中国药典）国家药包材标准免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）细胞制品研究与评价技术指导原则体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则（试行）基因修饰细胞治疗产品非临床研究技术指导原则试行）体细胞临床研究工作指引（试行）药物非临床研窕质量管理规范脂质体药物/临床药代动力学研究指导原则新药用辅料非临床安全性评价指导原则药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则药品包装材料与药物相容性试验指导原则医疗W生机构开展研究者发起的临床研究管理办法药物临床试验质量管理规范中华人民共和国人类遗传资源管理条例化学药品
7、与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）化学药品注射剂与药用玻璃包装容器相容性研究技术指导原则（试行）化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）国际人用药品注册技术协调会（ICH）E6（GoodClinicalPractice）来源于人或动物细胞系的生物技术产品的病毒安全性评价（ViralSafetyPerspectivesinBiology.2019.53 )BelfortM.1.ambowitzAM.GroupIlIntronRNPSandReverseTranscriptases:FromRetroelem
8、entstoResearchIbols.ColdSpringHarborPerspectivesinBiology.2019.54 JChenC.WeiH.ZhangK.etal.Aflexible.etTicient.andscalableplatformIOPrOdUCecircularRNAsasnewtherapeutics.bioRxiv,2022:2022.05.31.494115.55 ChenR,WangSK.BelkJA,etal.EngineeringcircularRNAforenhancedproteinproduction.NatureBiotechnology,20
9、22.156 ChcnX,1.uY.CircularRNA:Biosynthesisinvitro.FrontiersinBiocnginecringandBiotechnology,2021.157 GuozhuX.,HanD.Yong1.JamesD.H.,RomecR1JianzhuC.CAR-NKcells:Apromisingcellularimmunotherapyforcancer.EBioMcdicinc59(2020)102975158 Hongwcn1.WcntingS.Zhaoming1.andMingzhiZ.Prcclinicalandclinicalstudieso
10、fCAR-NK-cclltherapiesformalignancies.FrontiersinImmunology.2022159 Jonathan.JingweiY.MukeshV.JoseI.IvanN.Hematopoieticstemcell-andinducedpluripotentstemcell-derivedCAR-NKcellsasreliablecell-basedtherapysolutions.StemCellsTranslMed.2021160 1.amboWiIZAM,ZimmerlyS.GroupIlIntrons:MobileRibozymesthatInva
11、deDNA.CoklSpringHarborPerspectivesinBiology,2011.161 1.ccCH.HanSR.1.xcS-W.GrupIInlron-BascdThcnipcuticsThroughTrans-SplicingReaction.ProgressinMolecularBiologyandTranslationalScience,2018.162 1.ccCH.HanSR,1.ccS-W.GroupIIntron-BascdTherapeuticsThroughTrans-SplicingReaction.ProgressinMolecularBiologya
12、ndTranslationalScience.2018.163 1.ccKH.KimS.1.ccSW.ProsandConsofInVitroMethodsforCircularRNAPreparation.IntJMolSei.2022Oct31:23(21):13247.doi:10.339()ijms232113247.164 1.eeKH.KimS.SongJ.etal.EfficientcircularRNengineeringbyend-to-endself-targetingandsplicingreactionusingTetiahymenagroup1intronribozy
13、me.MolTherNucleicAcids.2023Aug1:33:587-598.doi:10.1016j.omtn.2023.()7.034.165 I.iuC-X,Chen1.-1.CircularRNAs:Characterization,cellularroles,andapplications.Cell,2022.166 1.iuX.ZhangY.ZhouS.CIal.CircularRNA:AnemergingfrontierinRNAtherapeutictargets.RNAIhcrapculics,andmRNAvaccines.JournalofControlledRe
14、lease.2022.167 1.iuX.ZhangY.ZhouS.ctal.CircularRNA:AnemergingfrontierinRNAtherapeutictargets.RNAtherapeutics,andmRNAvaccines.JournalofControlledRelease.2022.168 MayD.1.ucianaM.G.Ye1.&KatayounR.CAR-NKcells:thenextwaveofcellulartherapyforcancer.Clinical&TranslationalImmunology2021;169 NiuD.WuY.1.ianJ.
15、CircularRN.vaccineindiseasepreventionandtreatment.SignalTransductTargetThen2023Sep11;8(1):341.doi:10.1038s41392-023-01561-x.170 ObiP,ChenYG.ThedesignandsynthesisofcircularRNAs.Methods,2021.196:85-103.171 JObiP,ChcnYG.ThedesignandsynthesisofcircularRNAs.Mclhcls.2021Dec;196:85-103.doi:IO.lO16j.ymeth.2
16、O21.O2.O2O.172 WessclhocftRA.KowalskiPS.AndcrsonDG.EngineeringcircularRNAforpotentandstabletranslationincukarjoticcells.NatCommun.2018Jul6:9(I):2629.doi:10.1038s41467-018-05096-6.2014.20.3899-3901.CrossRc1183 Ruclla.M.:June.C.H.ChimcricAntigenReceptorTcellsforBCellNeoplasms:ChoosetheRightCARforYou.C
17、urr.Heinato1.MaIig.Rep.2016.11.368384.ICrossRefJPubMed184 Daher.M.;MeloGarcia.1.:1.i.Y.;Rezvani.K.CAR-NKcells:ThenextwaveOfcellulartherapyforcancer.Clin.Transl.Itntnunol.2021,K),el274.(CrossRefPubMetl185 Neelapu,S.S.;Tummala,S.;Kebriaei,P.:Wierda,W.;Gutierrez,C.;1.ocke,E1.;Komanduri.K.V.;1.in,Y.;Jai
18、n.N.;Davcr1N.;ctal.ChincricantigenreceptorT-cclltherapyAssessmentandInanagcinentofIoxicitics.Nat.Rev.Clin.Oncol.2018,15.47-62.CrossRc11PubMcd)186 GolubovskayaV.SicnkicwiczJ.SunJ.ctal.CAR-NKCellsGeneratedwithmRNA-1.NPsKillTumorTargetCellsInVitroandInVivo.Int.J.Mol.Sei.2023.24.13364.187 Bexte.T.;Reind
19、l.1.M.;Ullrich.E.Non-viraltechnologiescanpavethewayforCR-NKcelltherapy.J.1.eukoc.Biol.2023.lCrossRef(二)修定标准主要内容的依据本项目以国家W生健康委员会、国家药品监督管理局药品审评中心，以及美国食品药品监督管理局等管理单位制定的相关规范要求，结合各起草单位利用InRNA-1.NP技术开发f多种抗体以及CAR-T,CAR-NK等细胞免疫治疗产品的研发生产经验，以及国内外相关技术的发展，形成涵盖利用mRNA-1.NP技术进行抗体和细胞免疫治疗产品开发全过程的技术指南，可以弥补国内目前该领域存:在的
20、空白，对推动我国mRNA-1.NP技术的发展以及其在免疫治疗领域的发展和应用具有重要作用。1、质量控制方法本文件由各起草堆位根据自身技术优势及研发经验，分别承担相应章节内容的起草工作。在产品工艺开发及相关质量控制中所述的检测方法，以参考中国药典为主，美国药典、欧洲药典为辅，并选取国内外业界使用较为成熟、广泛的检测方法，从而提高研发效率和适应各种工艺要求。为帮助研究机构更好地开展相关工作，本文件综合中国药典、美国药典、欧洲药典以及业界的经验积累形成检测参考限值体系。对于产品初期研究开发阶段的机构，可根据产品应用需求选用相应各国药典所述检测方法：时了药品双报或多报的企业，宜按相关药典要求建立符合注
21、册国要求的检测方法将更为稳妥。具体情况如下：(1)在中国药典基础上，列举美国药典的支原体,包封率、各个脂肪组分含量、dsRNA残留等检测方法。(2)在中国药典战础上，列举美国药典和业界使用较为成熟、广泛的靶蛋白表达、mRNA含量检测方法。(3)在中国药典基础上，列举业界使用较为成熟、广泛的无菌、宿主RNA残留量、mRNA测序、mRNA完整性、细胞因子分泌、总蛋白残留量、PrCRNA、内含子片段、nickedRNA.RNaSe耐受性、环化比例、环化位点、环化接口、环化效率等检测方法。(4)对于各国药典尚未明确的质量控制项目，选取业界使用较为成熟、广泛的细胞数量、细胞活率、活细胞密度、T细胞或NK
22、细胞纯度、免疫细胞组成、非目标细胞、CAR阳性率、CAR阳性细胞数、磁珠残留、DNaSe残留、RNaSe残留、内外源病毒因子、细胞杀伤,细胞内mRNA.CircRNA体外翻译活性等检测方法.(5)小角X射线散射是一种表征物质微观结构的有效手段，可从纳米到微米尺度范用内获取样品全同结构参数和形状信息，各国药典暂未收录，在业界广泛用于纳米材料领域，并建立了ISOI7867Particlcsizeanalysis-SmallangleX-rayScattcring(SAXS)标准。为推动新技术的应用，在粒径表征质控中采用了该技术。2、技术内容基于mRNA1.NP技术的（细胞）免疫治疗产品开发的全流程
23、和相关质量管理，包括mRNA1.NP制备及质量控制、工程化免疫细胞制备及质量控制、功能验证，以及物料管理、生产环境、生产设备、人员管理等须遵循的基本要求和原则。本文件主要技术内容如下：2.1 mRNA-1.NP制备及质量控制本章节详细阐述mRNA-1.NP从设计到制备的全程指导，主要涵盖模板版粒的设计与合成、mRNA的合成以及nRNA的包封，奘我等mRNA-1.NP制剂的生产和质量控制流程，旨在为从事mRNA疫苗、mRNA细胞治疗或其他mRNA疗法的科研人员及企业提供全面的悚作框架。2.2 工程化免疫细胞制备及质量拄制本章节详细阐述了基于mRNA-1.NP的CARBNK细胞制备及质量控制全过程
24、，主要涵盖供者细胞的获取、免疫细胞的分选和激活以及免疫细胞的转染和扩增，从源头确保工程化免疫细胞生产的规范性。2.3 功能殴证体内功能验证是确保新型医疗产品或疗法在进入临床应用前安全、有效、可控的关键步骤。针对基于mRNA-1.NP的工程化免疫细胞,功能验证主要包括临床前动物实验阶段和临床试脸阶段，旨在评估其安全性、有效性，为推动其在临床应用奠定基地.2.4 物料管理本章节阐述了生产用原料的相关要求，主要涵盖试剂、生物活性分子、耗材和包装材料等，从原料确保生产的规范性.2.5 生产环境与设备本章节阐述了厂房设计、生产（实验）环境要求、设备管理等。2.6 人员本章节刚述了人员管理的相关要求，主要
25、涵盖人员资质、岗位职於、安全防护培训等。三、与现行法律法短、聋制性标准和其他有关标准的关系，采用国际标准的程度及水平筒要说明本标准与现行法律法规、强制性标准和其他有关标准协调致。本标准制定过程中采用的国际标准：usp4omycoplasmatestsISO17867ParticlesizeanalysisSmallangleX-rayscattering(SAXS)AnalyticalProceduresfo11nRNAVaccineQualityViralSafetyEvaluationofBiotechnologyProductsDerivedfromCell1.incsofHumanor
26、AnimalOriginEGo(KlClinicalPraCIiCCb四、大分傥见的姻好果和依据.本标准制定过程中无重大分歧意见。五、贯糊促进会标准的要求和指施说(包括姐织指凝、技术指拄、过渡办法等内旬1 .标准发布后1年内，将根据各方反馈意见择期召开标准宣贯会议。向业内标准使用单位发放标准宣贯资料，并解答标准中相关技术难点和疑点。2 .在生物制品领域行政主管部门、行业协会、各级各类医疗T1生机构、企事业单位内部，以及媒体等渠道宣传本标准的作用、意义和内容，建立标准宣传力制度和宣贯方案，明确目标和进度要求，组织开展宣贯活动，加深社会各界对本标准的认识和信任。3 .通过宣传推广、会议培训、现场交流学习等方式，促进相关企事业单位有序实施本标准，发挥标准在细胞免疫治疗方面的引导作用，促进行业高质量发展。4 .及时推动解决标准宣贯过程中存在的问题，询保标准宣贯工作顺利推进并取得实效。5 .总结推广，对贯标前后有关单位在细胞免疫治疗产品生产进行效果评估，总结提炼典型经验做法，逐步完善、细化与修订本标准。六、其他应予说明的BU本标准不涉及专利。
