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1、位点(eQT1.)研究等方法，分别实现单核甘酸多态性(SNP)筛选及变异基因定位功能，帮助J找疾病相关变异基因，并推测其潜在生物学功能。重度哮喘具有多基因遗传特征56,有研究报道了128个SNP位点、35个基因变异型与哮喘相关57;另一项纳入5414例中重度哮喘患者及21471例对照人群的GWAS研究发现24个基因变异型与中重度哮喘相关58。进步研究发现，位于MUC5AC区域的rs11603634仅与中重度哮喘相关，与轻度哮喘关联无统计学意义，并观察到在重度哮喘患者气道上皮细胞中MUC5AC高表达58o而MUC5AC在气道高反应及黏液栓塞中发挥作用59。重度哮喘严重程度及其病理、病理生理改变也
2、与遗传因素相关。近年来，大肽与重度哮喘相关的基因突变位点及变异基因型被报告，例如：CDHR3区域rs6967330突变与儿童发病、反复重度发作哮喘相关60-61;TS1.P基因变异型与包括哮喘在内的诸多疾病的严重程度相关62,TS1.P区域rsl837253突变与重度哮喘相关63;染色体17q21区域ORMD1.3、GSDMB.ZPB2等基因相关突变与早发哮喘、重度哮喘发作有关64;TGF-B区域突变可能与儿童和成人哮喘的严重程度相关65;I1.-33、I1.-IR1.I变异与哮喘严重程度有关63;I1.-4受体位点突变与持续性的气道炎症、重度哮喘急性发作及黏膜下肥大细胞浸涧相关66;I1.-
3、6受体突变与肺功能降低和哮喘严重程度相关67o目前所报告的众多基因改变，是否为重度哮喘所特有，是否在相关生物学功能中占据关键地位，仍需进一步证实。此外，遗传药理学等相关研究也证实基因突变会降低患者对哮喘药物的治疗反应性，包括糖皮质激素68-69,白三烯四节剂70、2受体激动剂70等。研究显示，许多基因突变位点与哮喘激素抵抗相关71,如G1.CCIl区域rs37973突变与哮喘患者激素治疗反应性降低有关72。（四）糖皮质激素反应性降低能皮质激素是哮喘治疗的核心用药，重度哮喘常伴有激素反应性降低，部分患者虽经充分的激素治疗，临床症状及肺功能等仍改善不佳，这类哮喘也被称为激素抵抗性哮喘或激素不敏感性
4、哮喘等。重度哮喘中部分患者气道以中性粒细胞浸涧为主，此类患者对激素治疗不敏感；但也有研究显示，部分表现为持续性嗜酸粒细胞炎症的哮喘患者也对激素治疗反应不佳，表明激素反应性降低的潜在机制是复杂多样的73。目前认为，激素反应性降低的机制包括先天遗传因素及后天继发因素。后天继发因素包括了激索生物学功能各环节异常表现,糖皮质激索进入靶细胞与胞浆中糖皮质激索受体（GR）结合形成糖皮质激素/GR复合体，转位进入细胞核后，可以通过直接绑定DNA序列、转录因子或启动子糖皮质激素反应原件（GRE）等调控特定基因的转录。GR分为两种亚型，GR-经不同修饰可调控糖皮质激索/GR变合体形成、转位入核、绑定DNA等生物
5、活性；GR-B可竞争性抑制GR-活性，并能直接或通过影响转录因子通路阻断GRy的核转位74o激素抵抗相关的分子机制，包括GR-1.过敏原：（D吸入性过敏原：常见的有尘螭、霉菌、花粉类106、蜂螂、动物皮毛和分泌物、丝织品、香料等。尘螭是最常见的过敏原，螭致敏率从北向南升高，且华南沿海地区个体对屋尘螭敏感率最高口07。真菌过敏原常见为青霉、曲霉、交链胞毒等。花粉是常见的室外过敏原，其中木本植物（树花粉）常引起春季哮喘，而禾本植物的草类花粉常引起秋季哮喘口08。（2）食物性过敏原：常见的八种食物过敏原是鸡蛋、牛奶、花生、坚果、大豆、小麦、甲壳类动物和鱼类109-110。婴儿常见的过敏原是牛奶和鸡蛋
6、，儿童过敏原主要是花生和坚果，成人则是鱼和贝类UlJo对花生、坚果和海鲜的过敏通常是终身的112o（3）其他过敏原：环境中的化学物质，如化妆拈、染发剂、油漆、燃料、金属等小分子物质，可以通过接触导致过敏反应113,能引发哮喘的主要为二异辄酸楮、六价格和对苯二胺口13。其中染发剂通常含有对苯：胺及其衍生物114-115。在哮喘发病机制中起着敢要作用，哮喘控制不佳，尤其重度哮喘，要特别关注是否持续暴露于过敏原。2.烟草烟雾：吸烟是成人哮喘发病的危险因素24,116。有研究评估暴露于环境烟草烟雾（ETS）以及烟草使用与当前成人哮喘严重程度之间的关系，35%的男性和30%的女性报告在过去12个月内接触
7、ETS,而13%的男性和6%的女性目前吸烟.与不吸烟者相比，接触ETS的男性哮喘发生率高出109%117o母亲孕期吸烟、儿童主动（或被动）吸烟均可增加哮喘发病率。近来有研究发现父亲在儿童时期长时间暴露于“二手烟环境其子代患哮喘的风险增加口18。吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是导致重度哮喘的原因，吸烟使哮喘难以控制，并改变炎症进程。吸烟还使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应性降低；影响茶碱类药物的代谢，导致其半衰期较不吸烟者缩短50%左右。戒烟可以帮助哮喘患者控制症状，减少急性发作口19。3 .空气污染：又称大气污染，空气污染物主要有：辆化碳、氮氧化物、碳氢化合物、硫氧化物和颗粒物等。空气
8、污染可能会引起气道氧化损伤，进而导致炎症和重塑，这在遗传易感个体中能导致哮喘。放着空气污染程度的加重，哮喘症状加重，哮喘急诊率和住院率升高。4 .职业性暴露：多达25%的成人哮喘发作与工作环境有关120。用于工业生产、家庭和服务的化学品与接触化学品导致成人哮喘发病率增高1210职业暴露使工作环境相关哮喘难以控制，避免职业暴露至关重要122o（三）药物1.非&体类抗炎药（NSAlD）:常见NSAID有阿司匹林、安乃近、布洛芬、洛索洛芬、禁普生等药物。哮喘、慢性鼻-外窦炎伴弁息肉患者服用阿司匹林出现哮喘称为阿司匹林哮喘（AIA）,现改称为阿司匹林加重性呼吸系统疾病（AERD）,AERD患病率在2%
9、25%123。其他NSAlD也有相同表现，称NSAID加重的呼吸系统疾病（NERD）124oAERD3 .焦虑和抑郃：焦虑症状和精神障碍，特别是焦虑和抑郁，在哮喘患者中较常见口45-146。这些合并症与哮喘症状控制差及药物治疗依从性不佳相关，并导致哮喘相关的生命质地降低口47,也与哮喘急性发作和急诊就诊次数增加相关148。应注意，惊恐发作可能误诊为哮喘发作。哮喘症状彳时较难与焦虑或抑郁状态区分，可能导致误诊。对于哮喘患者，也要注意是否合并抑郁和（或）焦虑。在适当的情况下，患者应转诊给精神科医师或使用疾病特异性的精神病诊断工具进行评估。Il前药物和非药物治疗（认知行为治疗、心理教育、放松和生物反
10、馈等）哮喘患者伴焦虑或抑郁的高质埴临床研究并不多，研究结果也不一致149-150。4 .诱导性喉梗阻（I1.O）:既往称为声带功能障碍（VCD）o典型的临床特征包括喘息、呼吸困难和咳嗽，这些症状的严重程度多变且转瞬即逝。大多数病例会出现吸气性呼吸困难。I1.O的症状与哮喘相似，极易误诊为哮喘.运动诱导性喉梗阻（El1.O）通常在剧烈运动时典型发作，与运动诱发性支气管收缩（ElB）比较，其症状通常在运动停止后2。min达到峰值。EI1.O引起的呼吸困难可伴有粗糙或高调的吸气声，有时进展为清晰的干啰音，原因可能与严重的呼吸窘迫、呼吸困难和（或）惊恐反应等相关151o除呼吸困难指数152外，其他评估
11、I1.o153-154的症状问卷量表尚未有多中心研究结论。此外，需要在专科予喉镜以进一步排查，也需要寻找喉梗阻的诱因如运动激发、激惹因素（职业因素、环境因素、胃食管反流、冷空气等）和精神压力等，必要时可予替代物（乙酰甲胆碱、1%詈醉、蛆胺）诱发，肺活址检查可发现流速-容成环呈现可变性胸腔外梗阻改变。H前尚无随机对照试验（RCT）研究提供证据充足的治疗方案，但如果确诊I1.O,可避免不恰当的哮喘升级治疗。5 .肥胖：超重或肥胖是哮喘和喘息的危险因素，尤其在女童中更为明显24,155o肥胖患者的哮喘更难控制25,156-159.这可能是由于不同类型的气道炎症、合并症如OSA和GERD、机械因素或其
12、他尚未确定的因索所致。应记录所有哮喘患者的体质指数（BMI）。肥胖患者也可因其他原因出现呼吸困难和喘息，因此需要用可变性的呼出气流受限作为客观标准来诊断哮喘。虽然哮喘在肥胖患者中更常见口60,但哮喘的过度诊断和诊断不足也都经常见干肥胖患者161-162。ICS虽然对肥胖哮喘患者的疗效降低，但仍是主要治疗药物口62。减重可改善哮喘控制、肺功能和健康状况，并减少肥胖哮喘患者的药物需求163-164,但目前证据尚不够充分1650近来研究发现，减肥手术后的哮喘疗效明显166-168,即便减重5%10%也能明显改善哮喘控制和生命质成169对于合并OSA的肥胖患者,6个月的持续气道正压通气（CPAP）治疗
13、可显著减少哮喘中度急性发作口70。6 .OSA:哮喘患者约50%同时合并OSA171oOSA症状，如夜间呼吸困难，非恢熨性睡眠和白天疲劳等，通常很难与哮喘相关症状鉴别。哮喘和OSA存在一些共同的危险因素，如肥胖、外炎、吸烟、全身激索治疗及胃食管反流等。哮喘与OSA互相影响，如OSA可通过调节气道免疫及气道高反应性来调控哮喘，而哮喘所导致的上气道狭窄可加重OSAu五、分型常用的哮喘分型是根据诱导痰细胞分类计数区分为嗜酸粕细胞性哮喘、中性粒细胞性哮喘、混合细胞性哮喘和少粒细胞性哮喘。诱导痰分类计数虽然可以直接反映气道炎症细胞浸润的类型，但操作繁琐和复杂，结果不稳定185。外周血嗜酸粒细胞计数和诱导
14、痰嗜酸粒细胞计数有较好的相关性186-187,可作为气道嗜酸粒细胞炎症的替代生物标志物，但敏感性较低。目前重度哮喘分型缺乏统的标准，由于不同患者临床特征及药物治疗反应性等存在紫异，区别不同的哮喘临床表型和内型，有助F重度哮喘个体化治疗。但不管是临床表型还是内型，随着环境、治疗用药等因素的影响，在疾病发展过程中是可以相互转变和重叠的。（一）临床表型依据患者临床表现，结合病理生理学、影像学、疾病的自然转归和药物治疗的反应性等特征，目前重度哮喘可区分为以卜几种临床表型。1.早发过敏性哮喘：起病年龄是成人哮喘表型的良好识别标志188。早发过敏性哮喘虽然缺乏确切年龄界限，但儿童期起病的成人哮喘患者多属于
15、此表型。患者多有过敏性鼻炎、过敏性皮炎等过敏性疾病史及家族史188-189,皮肤点则试验阳性；一般对糖皮质激素具方R好反应性190-191o2型炎症因子如I1.-4、I1.-5、I1.-13水平及2型炎症生物握基本的急救措施等对防治具有重要意义。4持续气流受限性哮喘：此种表型的哮喘患者肺功能损害更显著，更易发展为“固定的”或“持续存在的”气流受限，慢阻肺风险增高。其危险因索包括：早产、幼年体重异常、成年起病，男性205、吸烟史202、职业接触206,哮喘急性加重而缺乏充分的ICS治疗207,第一秒用力呼气容积（FEVI）基线水平低，慢性黏液高分泌状态208以及持续的血、痰嗜酸粒细胞增加208o
16、同时，炎症生物标志物如痰液中高骨膜索209和MMP-9水平可能与之相关210。此表型患者高分辨率CT（HRCT）可表现为支气管壁屏度增加及肺气肿特征，但肺弋肿发生率显著低-F慢阻肺患者。激素使用更多（包括口服激素），常规支气管扩张药物难以完全缓解病情。目前推荐采用以ICS、1.ABA、IAMA为基础的联合治疗方案。另外I1.-4211,I1.-5212、TGF-213等生物治疗也逐渐受到关注。5.肥胖相关性哮喘：肥胖被认为是哮喘的危险因索，其影响哮喘气道炎症及控制水平。在重度哮喘中，肥胖患者相对于正常体重者，肺功能如用力肺活成（FVC）卜降更显著，更容易合并湿疹、GERD,而少有外息肉病史。随
17、着BMl升高，FeNO、血嗜酸粒细胞水平和血清总IgE水平较前下降214-215o同时，肥胖患者对全身激索及日需短效02受体激动剂的药物依赖性更强2160（二）内型小体和I1.-17通路的激活和神经免疫机制223-224o病理特征亦可表现为气道上皮功能障碍、气道炎症、气道重塑。在此类重度哮喘患者中，HRCT可表现为支气管壁增厚、支气管扩张及肺气肿等225-226o通常表现为发病年龄较晚，女性，肥胖，使用高剂量糖皮质激索，也有报道非2型哮喘患者支气管舒张反应性更差227。常与吸烟、细菌感染、肥胖和维生素D缺乏有关。也可见于少粒细胞性炎症和轻度包流受限的哮喘228o非2型哮喘也可区分为中性粒细胞型
18、、气道重塑型和糖皮庾激素不敏感型；针对非2型重症患者治疗，目前主要采取的策略包括环境因素控制、减重、支气管热成形术、大环内酯类抗菌药物、抗胆减能药物.一项In期临床试验提示抗TS1.P单抗对非2型哮喘患者同样有效229;另外，也有研究230-231发现针对I1.-33及其受体的生物制剂也能使非2型哮喘患者获益。而其他针对I1.-17、I1.-6、TNFy等生物制剂仍在研究阶段232。因此，寻找更有效的非2型哮喘的生物标志物和干预策略是未来研究的一个重要领域。六、诊断和评估重度哮喘占整个哮喘群体的比例为5%10%,但临床治疗和管理非常棘手，对患者个人、家庭、医师和医疗卫生资源均构成沉重的负担，因
19、此诊断重度哮喘必须慎之乂慎，切勿轻率给哮喘患者财上“重度哮喘”的标签。哮喘患者对症状的感知能力、依从性、用药技术等差异很大，影响哮喘控制的因素众多，在重度哮喘中尤其突出，非专科医师特别是基层医师容易影像学研究，发现既往认为肺部无异常的哮喘患者实际上也存在不同程度的结构改变。HRCT研究发现哮喘患者存在气道壁增厚、气道腔狭窄、吸气相血管减少区域、呼气相气体陷闭，某些患者可发现支气管扩张、肺气肿和小叶中心性突起“CT显示的气道壁重潮与肺功能、哮喘严重程度和组织学上的气道重塑方密切关系。肺密度测量可以发现在重度哮喘气体陷闭的改善与肺功能的改善相关236。(3)如果患者此前未进行过敏原检测，应安排过敏
20、原点刺试验或过敏原特异性IgE测定。(4)如有必要,安排血常规、C反应蛋白(CRP)、免疫球蛋白、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)和曲帘菌特异性IgE和沉淀抗体检杳以排除免疫性疾病、EGPA和ABPA。(5)采用低剂量口服激索维持疗法或大剂量ICS的患者应注意有无肾上腺皮质功能减退及骨质疏松，可安排血消皮质醉测定和骨密度检测。(6)外周血嗜酸粒细胞计数2300个/可，除哮喘外尚需排除其他引起嗜酸粒细胞增高的疾病，如寄生虫感染；如外周血嗜酸粒细胞计数31500个l,单纯由哮喘所致的可能性很小，应考虑其他疾病如EGPA,并安排相应检杳。(7)如临床怀疑上气道疾病或心血管疾病，应安排针对性检查如鼻窦
21、CT、脑钠肽(BNP)、心脏彩超等。2.明确是否属于重度哮喘：重度哮喘的定义前文已述。重度哮喘即使使用高剂堂的ICS+1.ABA亦不能达到控制，或虽可达到控制，一旦降级则失去控制。未控制的哮喘通常具备以F一个或多个特征：(1)症状控制差:哮喘控制问卷(ACQ)1.5,哮喘控制测试(ACT)260个l和FeNO20PPb的患者治疗反应更好264。但也有研究显示，奥马珠治疗反应与患者在基线时的生物标志物水平无关265。因此，如何选择对治疗反应良好的患者还没有理想的生物标志物。使用方法：治疗剂St需要根据患者血清IgE水平和体重来确定。每次给药的剂量为75600mg,皮下注射，每24周注射1次。安全
22、性：长期使用奥马珠单抗治疗的安全性好，没有发现长期注射可以增加发生恶性肿瘤的风险266。主要不良反应为注射部位的局部反应。注射后的严重过敏反应发生率为0l%0.2%,所以建议注射治疗应在彳条件处理过敏反应的医疗机构中进行。患者应在前3次注射后观察30min,在随后的注射中根据患者个体反应或既往不良反应决定注射后观察时间。（2）抗I1.-5单抗（美泊利珠单抗）/I1.-5R单抗（本瑞利珠单抗）：I1.-5似。接受美泊利珠单抗治疗的受试者中有发生带状疱疹的报道。本瑞利珠单抗也有超敏反应发生,包括全身过敏反应、血管性水肿和尊麻疹276。由于本瑞利珠单抗能耗竭血EOS,5年的随访研究虽未发生蠕虫寄生虫
23、感染的报告，但长期安全性仍值得关注。（3）抗I1.-4R单抗（度普利尤单抗）：I1.-4是促进2型炎症的重要细胞因子，也是诱导B细胞生成IgE的关键因素。I1.-13具有刺激气道杯状细胞增生、调节气道高反应性和气道重塑的作用。度普利尤单抗能特异性地与靶细胞的I1.-4受体a亚基（I1.-4Ra）结合。由于I1.-4Ra是I1.-4R和I1.-13R的共同亚基，因此抗I1.-4Ra单抗具有阻断I1.-4和I1.-13通道的双重作用。临床疗效：度普利尤单抗可以诚少50%70%的哮喘急性发作风险，改善哮喘控制、生活质依和肺功能以及减少OCS的使用277-280o疗效预测：适用于血EoSQI50个l且
24、W1500个/口1,FeNO25ppb,或OCS维持治疗的患者。2型炎症生物标记物如血EoS或FeNo水平越高，或者两个及以上生物标记物均升高，则获益更多。在我国，度普利尤单抗还被批准用于治疗特应性皮炎（AD）;在美国和欧洲，还被批准用于治疗CRSWNP和EoS性食管炎（EoE）等。对合并这些疾病的重度哮喘，使用度普利尤单抗能使患者获益更多。使用方法：治疗2型哮喘患者首剂400mg,继以20Omg每两周1次，皮下注射；对于OCS依赖（无论是否为2型哮喘）或合并其他2型炎症性疾痛（如AD）的哮喘患者，首剂600mg,继以30Omg每两周1次，皮F注射。安全性：注射过敏反应很少，注射部位反应较常见
25、，还可能导致一过性血EoS增多.(4)抗TS1.P和抗(特泽鲁单抗)：TS1.P是一种气道上皮衍生的细胞因子，属警报索(alarmins)家族。在过敏原、病毒、细菌、污染物等环境刺激因子的作用下稗放，与其他上皮来源的警报素细胞因子(如I1.-25和I1.-33)共同作用，促进下游的炎症反应，包括2型和非2型炎症反应。许多免疫和炎症细胞，如造血祖细胞、EOS、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、气道平滑肌细胞、I1.C2、淋巴细胞、树突状细胞和单核细胞/巨噬细胞都有TS1.P受体，因此，TS1.P的作用较为广泛，参与机体的固有免疫和获得性免疫反应。抗TS1.P单抗通过与TS1.P受体结合阻断TS1.P的信号
26、通路，抑制由TS1.P介导的一系列下游炎症反应。临床疗效：在临床试验中与安慰剂比较，减少66%78%的哮喘年化急性发作率，改善肺功能,降低血EOS、FeNO等生物标志物水平229,2810疗效预测：高水平血EOS和FeNO患者具有更好的临床治疗反应，但是低血EOS患者也可以临床获益229,故GINA推荐2型或非2型炎症重度哮喘患者均可考虑抗TS1.P单抗的附加治疗。使用方法：每4周，21Omg皮下注射1次。安全性：在为期52周的III期临床试验中观察的不应反应与安慰物相似229o2 .不同生物制剂的选择：由于目前尚没有不同生物制剂之间的头对头比较研究，因此尚难以评价哪一种生物制剂更好。总体而言
27、，目前上市的生物制剂都可以减少哮喘急性发作率，减少率为30%70%基于过敏性哮喘发病率较高，以及药物可及性、医保适应证等因素，奥马珠单抗对IgE介导的过敏性哮喘可以考虑作为首选。由于I1.-5的主要生物学作用限于EOS,因此，抗I1.-5/I1.-5R单抗对喑酸粒细胞性重度哮喘更为恰当，尤其是合并EoS增多疾病,如EoS性外息肉等患者尤为适合C由于抗I1.-4R单抗具有同时阻断I1.-4和I1.-13双信号的作用，因此抗I1.-4R单抗的抗炎作用更为广泛，包括了对Th2细胞活化、IgE生成、气道杯状细胞增生、黏液分泌和气道高反应性等。特泽鲁单抗则是目前唯一获批对非2型哮喘也可以使用的生物制剂，
28、不管EoS水平如何，都有获益，但.EOS水平更高的患者获益更显著。以上介绍的四类生物制剂，虽然对炎症环节的靶点不同（图5）,但主要都是针对2型喏喘，2型炎症标志物如血EOS、FeNO水平高的患者治疗效果更好.3 .治疗后监测：在启动生物制剂治疗后的34个月需要进行治疗反应的评估。评估的内容为：（1）哮喘控制情况：症状评分，急性发作情况、OCS使用，肺功能测试等。（2）2型共病的评估：公息肉、过敏性皮炎等。（3）治疗用药：基础治疗用药的情况（ICS/1.ABA等），OCS的使用，药物不应反应，患者对药物经济负担的承受能力。（4）患者对治疗的满意度。对治疗反应良好的患者首先考虑减少或停用OCS,然
29、后停止其他附加治疗药物,最后才考虑减少吸入药物剂忸，使用中等剂量ICS-1.ABA的曳合制剂进行维持治疗，但不应停药。生物制剂治疗至少维持12个月，有研究发现，停用生物制剂可能再次发生哮喘加重。但是经评估对生物制剂治疗反应不佳的患者，应停用生物制剂治疗，重新评估患者病情和治疗情况,考虑其他附加的治疗方法。目前，2型炎症标志物在治疗监测中的作用仍没有足够的循证医学证据。虽然奥马珠单抗的靶点为血IgE,但是治疗后的血IgE水平不能作为监测疗效的指标，原因是奥马珠单抗与血IgE结合后清除减慢，而目前常规的检测方法不能区别结合型与游离型血IgE,故往往治疗后总IgE较治疗前虚假性升高C抗I1.-5/I
30、1.-5R治疗开始后可以观察到血EOS的减少，但与疗效的相关性仍不确定。抗I1.-4R治疗后，少数患者在短期内甚至可能出现血EoS的升高，也与疗效无关。有研究发现，治疗前的FeNo水平可以很好地预测治疗反应，FeNO水平越高治疗反应越好281o因此，治疗前2型炎症标志物可以作为预测疗效的指标，但在开始治疗后的疗效监测中意义尚不明确.治疗后的监测和评估目前还主要依微临床疗效指标。哮喘是一种高度异质性的疾病，哮喘的炎症机制也非常复杂。生物制剂特异性地针对哮喘炎症发生的单一或者少数环节发挥抗炎作用，可能难以完全控制哮喘气道炎症网络。因此，生物制剂的临床疗效主要表现为减少哮喘急性发作，减少OCS和IC
31、S的使用剂量，对改善症状、肺功能的作用有限，不能完全取代ICS/1.ABA等基础治疗，所以目前的生物制剂仍只是重度哮喘的一种附加治疗方法。（六）其他药物主要有大环内酯类抗菌药物、抗真菌药物、免疫抑制剂和抗代谢药物。1.大环内酯类抗菌药物:有研究报告，口服小剂量大环内酯类抗菌药物（如阿奇徭索、克拉霉素等）可减轻中性粒细胞为主的气道炎症，降低气道高反应性，7j助于重度哮喘的治疗。2020年ATS和ERS重度哮喘诊治指甫建议在第5级治疗仍未控制的成人哮喘患者中考虑添加大环内楮类药物治疗，以减少哮喘急性发作；但对于儿童和青少年患者不建议长期使用大环内斯类药物治疗口1。2023年GINA提出对于高剂量I
32、CS+1.ABA维持治疗仍有持续症状的成人哮喘患者可考虑使用阿奇霉素（每周3次），建议疗程至少6个月lo亦有报道小剂量阿奇霉素（025,3次/周）治疗半年显著改善哮喘合并支气管扩张的发作频率282但长期使用大环内所类药物可能导致腹泻、QT间期延长、听力减退等不良反应及耐药的产生，使用前需请专科医师评估，并在用药过程中加强监测。2.抗真菌药物：抗真菌药物主要用于伴有ABPA且反复发作的重度哮喘患者，可减少急性发作风险和改善症状，常用抗真菌药物包括伏立康理和伊曲康理。对于皮肤点刺试验或血清真菌特异IgE阳性，但不合并ABPA的重度哮喘患者不推荐使用抗真菌药，主要考虑到抗真菌药与其他药物之间的相互作
33、用、药物不R反应、医疗费用的增加以及其临床获益的不确定性4。尽管如此，针对真菌致敏性重度哮喘（severeasthmawithfungalsensitization,SAFS）,如症状持续，在专科指导下，可以尝试抗真菌治疗，这方面还需要更多的临床证据。另外，吸入性抗真菌药物具有较好的耐受性，目前正在研发中，可能有一定的应用前景283。3.免疫抑制剂和抗代谢药物：在一项针对重症嗜酸粒细胞性哮喘研究中，15%（961）的患者对甲氨蝶吟治疗石反应，可以显著减少OCS的剂最，平均从15mgd降到6.25mgd,但对肺功能、哮喘控制水平及姨嗜酸粒细胞炎症无明显影响284o有病例报道显示，硫理噤吟可以减少
34、重度哮喘患者口服激素剂成，从60mgd到5mgd减少哮喘急性发作频率和改善肺功前285。这些药物具有一定的不良反应，只能在专科医师指导下使用,属于此类的其他药物包括瑟笨磁、秋水仙碱、羟氯喋和环电素A等。由于缺乏高级别循证医学研究证据，这些药物的疗效和安全性尚不明确，不推荐使用，（七）支气管热成形术（BT）BT是一项在支气管镜介导下进行的非药物治疗技术，能够减少气道平滑肌（ASM）的数盘、降低ASM收缩力286-290、改善哮喘控制水平、提高患者生活质量并减少哮喘药物的使用291-297o目的有关BT作用机制的研究结果显示，BT还具有改变气道上皮功能、减少成纤维细胞重构、降低腺体黏液分泌、减轻气
35、道炎症反应、减少细胞外基质及胶原沉积、感弱支气管神经反射及改善小气道功能等多种作用，提示BT的疗效或许不仅仅得益于对ASM的作用298-304。1 .适应证：2010年美国食品药品监督管理局（FDA）批准将BT用于18岁及以上、应用ICS和1.ABA仍无法有效控制的Ig症持续性哮喘患者。我国于2013年底正式批准将该项技术用于治疗重度哮喘,.GINA在2014年指南中将BT的证据等级提升为B级并延续至今，推荐BT可作为已经接受r最优化的哮喘治疗仍未控制的部分哮喘患者潜在的治疗选择C2023年GINA重度哮喘治疗决策树指出，对于非2型炎症重度哮喘患者或者对生物药物治疗反应差的2型重度哮喘患者，可
36、考虑BT治疗lo本共识结合国内开展BT治疗的临床经验，建议以卜.情况可考虑BT治疗:（1）规他使用GlNA第4级或第5级药物治疗仍不能达到哮喘好控制，或规范使用GINA第4级以上治疗可以维持哮喘控制，但降级治疗后（尤其是口服激素减量时）哮喘反复失去控制；（2）不适合生物治疗的非2型重度哮喘；（3）无法获得生物治疗药物或生物治疗反应差的2型重度哮喘;（4）频繁发生币度甚至是濒死性哮喘急性发作的患者。对于那些存在很多哮喘急性发作和病情波动危险因素，以及不可避免环境刺激和不可纠正的侬从性差的中度哮喘患者也可以探讨BT治疗的可行性。2 .有效性及安全性：国内外已方多项研究证实BT治疗的有效性及安全性2
37、92-294,305-306,包括术后5年的随访显示BT效果持续存在，未发现远期并发症，HRCT亦未发现明显肺部结构改变。最新术后随访10年以上的研究显示307,BT减少哮喘严重发作、降低急诊就诊率和住院率、改善哮喘生活质收及哮喘控制的疗效可持续10年及以匕并且具有良好安全性，仅有极少数患者新发支气管扩张，但程度较轻，旦与临床加重无明确关系.BT术后虽然在短期内有增加哮喘恶化的风险，呼吸道的不良事件也有所增多，如术后呼吸困难、咳嗽、咳痰、咯血、上呼吸道感染、肺炎、肺不张、发热、头痛等291-294,306,308,309-310,但这些不良事件一般在7d内均可自行缓解或经对症治疗缓解306,手
38、术安全性良好。对于BT治疗的适用人群及疗效预测因素的探索研究显示，无论术前肺功能FEVl60%预计值还是60%预计值，无论支气管舒张试验结果如何,患者均可从BT治疗中获益311-312o超极化气体核磁(129Xe-MRI或3He-MRI)可明确存在平滑肌功能障碍的支气管，进而精准选择手术目标支气管，或许有望为哮喘患者提供个体化、精准化BT治疗术式，减少手术时间、治疗费用和术后不良反应313-314o3 .用手术期管理：的手术期管理非常重要。掌握BT的适应证、选择合适的患者、在有资质的中心开展手术、评估术前肺功能和合并疾病的控制情况、遵守手术操作规程、选择恰当的麻醉方式及坚持术后随访观察都是保证
39、BT安全性和有效性的重要因索315。多项研究已证实BT是重度哮喘药物治疗的方力补充，可减少哮喘严重发作、降低急诊就诊率和住院率、改善哮喘生活质过及哮喘控制、减少哮喘药物的使用。方关BT的作用机制、疗效预测因素、适用人群选择是该领域未来研究的重点316。(八)中医中药重度哮喘多将其归属于中医学哮病中“顽哮”“虚哮”的范畴317中医认为其与照赋体质异常，又受外邪反复侵袭及生活和F预方式不当有关318,属于本虚标实之证。“虚”责之于肺牌肾三脏，以肾虚更为明显；实责之于外感之邪及病理产物，风、痰、瘀胶结，壅塞气道.对于重度哮喘的辨治应中西合参、审证求因、辨证施治。中医药干预应与西医学治疗相互补充，充分
40、发挥中西医结合、协同增效的优势，实现有效控制急性发作，预防反复加重、减少难治性哮喘发生和激素不良反应等H的。中医辨治应首辨临床分期。以发时治标顾护其本，平时治本又顾其标为原则，发作期宣畅肺气、解痉平喘，以恢复肺的宜降功能为要；缓解期重视肺脾肾亏虚，以培元为本，戚少反复发作。应重视哮喘全病程治疗，解痉平喘、化痰祛瘀、温补肺肾等治法协同应用319-3210次辨虚实。对于邪实者，以祛邪为主，重视祛风宣肺、消热肃肺、温肺化饮等治法的应用；正虚为主者，应根据肺牌肾等五脏虚损之偏重施以相应治法，从整体出发调补脏腑322-323o重视兼夹证，根据临床上常见的重度哮喘证候类型，结合影响哮喘控制的共患疾病，对于
41、合并鼻炎、慢性外窦炎、外息肉的重度哮喘患者，治疗方面应注重宣肺通窍治法的应用324;对于合并肥胖的重度哮喘患者，治疗方面应注重涤痰化湿治法的应用325;对于合并焦虑、抑郁的重度哮喘患者，治疗方面应注重硫肝解郁治法的应用326目前关于重度哮喘的中医研究多集中于一方一法或专家经胶，今后应进一步开展中医证候发展及演变规律的研究，病证结合、辨证施治。在此基础上开展针对性的RCT研究，进行循证医学评价，探索重度哮喘中医、中西医联合治疗新范式。随着对重度哮喘发病机制认识的不断深入以及新的生物制剂的开发研究，重度哮喘的治疗已经进入一个崭新的生物治疗时代，带来了重度哮喘患者哮喘控制和生命质量的进步改善。但对于重度哮喘我们尚有很多不清楚的地方，重度哮喘防治的研究任重而道远。今后应通过开展协作研究获得我国重度哮喘患者的临床特征、控制水平及疾病负担基线数据；进一步探讨重度
