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1、用患者样本进行方法比较和偏差估计I序言1.1 日的本文件给临床试验室设得的用户和制造商供应了在测试同一分析初时.设计试船来评价两种方法间的偏差的指导原则.志向状况下测试（或候选）方法应当与参考方法比较.但是对用户来说，比较方法通常是目前的日常方法，并旦评价的目的是一定这两料方法在试验统计的功奴内是否产生相等的结果，在这种状况下，主要关注的是确定测试方法是否是当前方法合近的普代品.本指导原则允许两种方法间的偏差评砧（期望差异在不同的浓度进行评价.假如比较方法与制造商在声明陈述中所用的相同，可以将统计的试验结果与制造商的声明比较来确认可接受性能。1.2 一殷比较试验的概述评价一种分析方法须要下面的
2、内容： 操作者有足力的时间熟识设备操作和维护步骤， 操作者有足够的时间熟识评价方案。 确保在整个试验期内冽试和比较方法在合适的质量限制中. 有足场的数据来确保测试和比较方法有代表性的数如.（多少数据内成足够的数批:取决于两种方法的耕密度和干扰影响，和两种方法间偏基的崎，和可用的样本分析物值的范IM.以及测试的医学要求。）。在设备熟识期,测试和比较方法的操作者必需全面的熟识两种方法的设定.操作.维护.故障解除和质晶限制.本期可以先于评价试验的其他部分或与制造商的培训期一样.对两种方法运行H常试验室质/限制程序。在熟识期之后，Uj以起先方法比较试验。工作组举荐至少40个息者样本在至少5个工作日进行
3、分析,在更长时间分析更多的样本.同时根据制造商的建议进行定标,可增加试验的牢重性利有效性.对每一个者样本用,成和对比方法进行双份成，对每种方法的双份,定.在相应方法的同一批内分析只要可能，至少50%的试样本应当在债3塞考区间之外，1.3本文所用的符号（略）4定义（略2设备热识期测试和比较方法的操作者必需熟识下面的内容: 操作 维护步骤 样本打算方法 定标和监控功能，假如制造商供应培训，可作为熟识期的一部分。在试脸室建立和运行设需足弊长的时间,以确保操作者理解全部的步骤,并能恰当的操作设备.工作组举荐S天作为设备熟识期.对于极其简洁的设备,稍短的时间就膨了：对困难的，多通道的设备，须要更长的时间
4、得探作者应当实践分析实际的样本材料，使他们留意到其他设的在11肺操作中可能发生的意外（例如锚误标记，tft辑修正，定标等）.在本期利a到操作者可以自信的操作设备,设备熟识期才能结束.这一步骤可能对全部的用户不足必偌的.）在起先方法比较评估前，确保日常政量限制程序和适当的限制限在运用中.3方法比较试验3,1窝试样本根据公认的试验室惯例和制造商的建议收集和处理者样本.3.1.1 储存储存的条件和持续时间取决于被分析成分的定性假如可能，避开停存样本。3.1.2 被排斥的样本假如一个样本被律斥，记录扑斥的缘由。3.2对比方法对于比较方法，用试验室目书的方法制造商标注声明所用的方法或公认的拿考方法.这个
5、试骁给出了在劭意特定浓度两种方法间的偏差和假差的可能区间的评估。因此两种方法间的差异可归因于测试方法的误差.比较方法应满意卜列条件： 具有优于HiOF法的精密度,假如须要,可通过重现获 假如可能,不受已知的干扰的影响. 用与祗试方法相同的单位。 假如可他，具有相对于可堀廉的国火标准法的偏差。本试5金没有分别来自被比较的每种方法的偏差的不同来源.（关于基质效应觉察的信息,见最新版的NCC1.S文件EP14基质效应评价，）干扰影响可能时方法间差异有尽可能多的不精密度影响。干扰对姆种方法影响的合适的定性，可通过一个单独的试骁确定；见以新版的NCC1.S文件EP7一临床化学的干扰测试，）33浦试范Bl
6、评价测忒方法视过整床上有意义的范围，州医学确定水平,通常，范围扩展到从低于到充分育于期的步考藕分析物浓度应当分布在itt*可报告萧Bl到尽可能扩展的茶B1.可报告藕用是制造商声明的可以供应可接受性能的分析物浓度区间.表Ia和Ib给出了举荐的分布,它考虑了一组分析物异样的可用性.3.3.1可报告范用探讨的萄受两料方法可报告载图的/M.对比方法的范阚应当至少叮测试方法的范围样宽，以便比较在可报告范围限的偏差.3.4样本数少分析40个符合上述标准的样本.更多的样本将提高统计评价的可信度和增加合并未攸期的干扰物质的影响的机会（个体特弁性偏差）,数据记录表的例子见图AI和A2.3.4型复测定为下列绿山,
7、每个样本应获得足够的贵：1）可用测试方法进行双份整1定：2可用比较方法进行双份测定:3假如须要,可迸行后续探讨.3.4.2混合的样本假如一个样本须要的体积无法从一个单独的样本获得,混合来自两个（但不要更多）具有相像病史和大约相同成份水平的患者样本以我期少优的混合液,用这些少信的混合液进行两组重复性分析。假如样本为全血，混合沏要血清学的兼容性，剧总：合并的作用可通过平均单独或特定的样本偏差而被掩盖，这样可以导致两种方法可比性的乐观的图形.30样本次序安排选择的样本的第一部分在批内有序排列。以相反的依次进行其次部分（平行双份.顺倒其次部分的依次可最小化批内双份测定的均值受携带和漂移的影响尽可能机排
8、列序列中的样本.例如，样本可按下列依次进行测试：1,2,3,4.5,6.7,8和8,7,6,5.4.3, 2,I。比较和测试方法都遵照场例的步骤，但每种方法物的序界可以不同3.6 持续时间对于个给定的样本,不管这个样本是税新的还是储存的，应在2个小时内用对比和IlE法进行分析其如运用储存的样本，应确保它们均储存在保if它们稳定性的状况下，并符合测试和对比方法的要求。对两种程序在相同的情形下保存样本，可避开引入储存条件的差异。假如方法对比试验在精密度试脸（EP5）之后进行.每天可以选择并分析8个以上的样本.假如方法对比试验和精密僮试监同时进行，在草案熟识期后IO到15天每天仅能分析4个样本。将出
9、者样本分散在许多天和许多批会更好。3.7 在收集中对数据进行检查3.7.1 分析系统误差当设备提示有错说状况发生时，记录在这段时间内收集的数据，但在最终的数据分析时不要包括这些数据.3.7.2 人为误差记录操作者可证明的出错的任何数据，但在最终分析时不要包括这些数据。3.7.3 其他育差异数据的评价记录没有发觉错误没有羟过编辑的成对的双份数班点，假如找不到差异的缘由，保留暝始数据在数据组中，进行4.1和4.4节的离群点检查。3.8 质量限制在试骁中遵照试验室11常旗M限制程序,保留限制图表，汆发两种方法中做意种显示失控的随意批，FI到获得须要的样本数目。3.9 被拒敷福的证明仔细证明和保田任何
10、须要拒绝数据的状况，I可时记录任何发觉的可接受的缘由和同鼠4初步数据检查图1给出了本节所述检查步辨的概述.图2给出了过程中单独步骤的逻辑涌程图.在阅读以下章节时参考这些图表.4.1 方法内重处测试的离群点的检杳应当对全部的点和已经移走的黑群点进行分析.对测试方法（丫和比较方法（X）的双份测定供应下面的步骡.分析应当按两种方式进行：D对全部的点2）对全部已经被移走的离群点。按如下计和，个样本双价测定间差值的肯定值.MTX“flK=l,-2这里i=样本数（从1到N,N为总的样本效）.计算每种方法双份测试间差值的肯定值的平均值：友NwDY_-N计修每料方法Ir定差均值的4倍为可接受限（对可报告值进行
11、舍入操作）。假如某个否定差超出了合适的（XsftY）PR制值.用标准化（相对的肯定差对每种方法进行附加计算:这样：充=N相对差值的均值的4倍的曜，为标准化值供应了测试限。偎川一个单独的数据点落在茶81和相对范81程序之外探讨为什么会这样并将该样本从致福组中除.删除来自该样本的全部数据（X和丫，接着分析数据，假如一个以上的祥和Hl除，对差异产生的缘由进行具体的调食.假如何咫的来源被确定，单独追溯到这些样本.EH一。问题的缘由必需被证明.假如问题可被更正但不能追溯到特定的样本,必需小新S也如问题既没有发觉也无法被更正.评价重.复性测定间最大差异相对于方法精密度允许的联学定Rl的大小.假如没有闻出此
12、限，接物后的步骤Hl测这些数据，假如出出此限，停止试验并通知制造商。（被据数据的证明见3,9节。）4.2 将数据作图用这些数据做4个图，第个是匕（双份测定的均值）对（双份测定的均值）的彼点图，将测试方法作为丫变fit,比较方法作为X变At（见图Bl.画出两个轴的原点和刻度,并HW一条通过原点的斜率为1.0的直线.其次个是用相同的方法画M闻个片对兄的散点图（见图B2）.第一:个是偏差图,X变址取决于比较方法是否为参考方法.假如是,则第：.个图是丫均色与X均值差（匕一元）或每个化骁对兄值的Wi差图（见图B3）.这个图的水平中心线为0ll11Ji,笫四个图是好个中独的丫与均值的差（5-X；）对相同的
13、兄值作图（见图B4）,如比较方法不足参考方法，或不能确定，则笫三个图是Y均值与X均值差（匕一元）或每个化验对（匕+无）/2值的偏差图（见图B3,这个图的水平中心或为O（ft.同曲.第四个图是每个单独的Y与兄均值的差亿-耳）对相同的（F；+X,/2值作图（见图B4）.这4个图都很有用，因为它们间刻度的差异可用于平衡时测试和时比方法比较的关于特戏性关系,离群点和非但定变埴影响的确定。4.3 线性关系的目觇检查检件这些图在整个测试范困内X（对比方法）和丫测试方法的雄性关系。通常非战性出现在浓度值的潴点,假如是这样的话，在起先变成非线性时截断数据点.检有剩余的找性部分.确定是否足够宽,以没就医学有用的
14、范用.假如是这样,分析在该范围的附加样本,取代这些超出的样本.然后按第4节起先再次检SS新的数据.假如非线性部分明星,或假如线性部分太小，停止试验并通知制造商。假如非畿性的缘山可以确定井更正，新起先试脸。4.4 方法向点并点的口双检15检任数据图A和数据图C有无可察觉的明显的离群点。置如没有这样的点，前进到4.5节。假如离群点存在，进行下面的与4.1节中双份测定相像的计豫。计算方法间差的肯定值及它们的平均值：EVTy可这里i=样本数1到40,j=双价测定数I或2.E=-E,2N彳V计算刖试上T1.为营,对可报告依进行舍入悚作，比较每个4与测试限，并标记超出该限的l意点.计比方法间相对差值的肯定
15、例和它们的平均值；=M再it-WMi-为J-并比较年一个M与此限（不对此限舍入）.标记任何超出此限的没厂心JUFl二i（X,y,多即才2.5%的数据可从数据想中去假如超过2.5%的数据在校查中被确定为离群点，调杳可能的干扰，人为错误和设备故障。假如几种分析物在同一设得上同时进行评价,检查异样样本其他分析物的结果.同时回顾该批的质限限制结果.假如无法找到明显的缘由.或差异超出了医学重要性的边界，停止试验或另加40个样本。假如发觉一个以上的肉群点，但两群点没有超出医学重要差异，保用并运用这些数据，假如具体的调查给出了禹群点的缘由,分析附加的样本,并用这些数据增加数据组.4.5 X足鲂范国的检杳回来
16、分析的结果仅花数据的某一假设为口时才有效，其中一个假设是，X变星:己知且没有误差.在临床试验室,这并不足其实的因为每个测试都有固有误差.但是.偎如mHK国足修真，这个褒差对回来讦价的整响瀛小，可认为被忽视.为了兑服这个何Xfi.修正系数可被用于评价X范国足钙的粗略指导，r的公式如下：（可-初E-力、小口厂刃2X2N作为我的指导，假如r0975(或等价的r-0.95),X的蒋国可被认为是了假如数据产生的r满意这个须要，X的误差足以被数据范困补祭,可用简洁的雄性回来评价斜率和截距.假如r2)2(x1-x)6=(i-1I对Y均值对X均值.t(Z-幻优一力b=J(xi-x)2Ia=y-bx这里，-三2
17、2N=le.2N这样，计算的战用下面的方程描述:Y=bX+a对于的意给定的浓度值（X）.可用方程产生一个测试方法的预期值（Pr保留这个回来结果以备随后的运用，仅评价斜率和豉距也可用其他的回来方法，如Deming（当X=I的特定情形为白角）或PaSSing-BablOk.在满意这样的模里后，迸照卜面的全部其他步探”应当用直角网来或Deming程序计算评砧的标准误整,该值可能随意低.除非基于垂出面而不是直交柜离来计目标准误差.5.2恒定分散的目视检交检查散点和偏差图（图Bl到B4）是否具需恒定的故度.尽管很少仃方法在测试的整个可报告范围内具有恒定的不荷烹度（对恒定的故度有贡献）,目视检杏可确定在他
18、国的上下限标准差间是否有显存的爪大的差异（大约3：1或更大假如数据显示适度的恒定分也用6.1忡述的约性目来程序计第平均偏差在这种状况下,仍可用一般的最小二乘法回来评价斜率和截即.即使分散不是IS定的.斜率和截距的评级也没行偏差（在统计遨义匕）.但在这种状况下，评价的标准差对刈试回来税旁边的可变性是不行用的.用6.3节描述的分区残差程序讦估可交性和陈述均11差当仅有40个样本（80对分析点可用时,确定足终的恒定敢度很困碓。因此，工作组举荐效如疑为不恒定分散.应收集更多的样本.另外,存在标准统计程序用于惚正存在非恒定分散的【可来.这些技巧包括运用转换的数据（例如对数和加权平均）。6计算预期的偏差和
19、它的可信区间6.11性目来程序（当数据通过足蜂范附和统一敢改检查时）给定数据点与网来投在Y方向的基伯，叫做该点的残差,评价的标准差是这些残差的标准差，因而是I可来线旁边点的分散度的测定.一个点x,yif）的残差可用下列公式计究.残登=XJii=X7。+网）平均值（xt,yj：残差,=司_?；=yj-（a+b.）通过对单个的.Vy进行下列计算得到评估的玩准差：平均伯yi在给定的医学确定水平X,的预期偏差Hc的评估给出如下：B1=a+（b-）X.Bd在&的真实偏差）的95%的可信区间给出如H用第7节的程序对这些统计进行说明.6.2 当数据没能通过足筋范的格查时用分区个体差异计算平均偏差（分区差程序
20、）把这些数据按X值递增的依次列成衣格，然后把这丝数楙分成3蛆（低，中，X）.每组包括大约相同数；It的数据点.基于每对数据的Xf进行分组.可通过计数偏差图2N/3处的点确定3组的边界，（这样安排落在边界上的点，保证年组具有大约相当数僦的点。）将数据标注在年个数据所属的记录表内,然后.用卜面的公式时每批分别说算平均的?3NK=第K组中数据点的数目.这个计算序列计算了组中每一点的儡差（差）和这些偏差的标准差。瓦的伯是对适当浓度范围评估的预期（平均）偏差,3个&取代了6.1节中的瓦。假如3个瓦接近相同，则报告3个的平均值作为.临床应用的医学确定水平，根本不依奈于数据划分的范国。假如显示虫要的医学确定
21、水平接近两个分区的边界,移动分区，以避开偏差估计的不连续.在医学确定水平浓度Xc的预期偏差A的95%可信区间可通过为XC选齐合适的K获得，进行下面的计算；WMWi=瓦土2震6.3 当数据具有非忸定（改变的）精密度时用分区残差计算预期偏茏（分区残差程序）如6.2节所述,把数据分成三徽，每组数据点大致相同.然后.分别对每组进行下列计算.这里NK=第K组中数据点的数目（K=I,2.3）,在给定医学确定水平Xc的修期偏差评估B为:=a+(b-)Xe并且BC的95%可信区间可通过为XC选抒合适的K获得，进行下面的计算:7说明结果并与内部性能标准比较在大多数状况下，对目前方法和候选代普方法间的差异有爱好.
22、在这种状况下，在医学。定点&将81期偏差的可信区同与可接受谀差定义比较卸个试蛟室应当开发自己的标准（询问医学人员和或技术文献）.假如预期偏差的可信区间包含了定义的可接受偏差,则这些数据没有显示候选方法的偏差与可接受偏差不同.但是，期里偏差的可信区间没彳1包含定义的可接受偏差,则可得出下面两个确定中的一个；假如可接受偏差小于预期偏差可信区间的下限,可得出下面的结论：预期偏差很可能（97.5%）大于可接受偏差,因此候选方法的性能和目前的方法不相等.并旦不能被定义的应用接受.假如可接受假差大于预期偏差可信区间的上限，可得出下面的结论：预期偏差很可能（97.5%）小于可接受偏差，因此候选方法的性能等同
23、于目前的方法，并可被定义的应用接受.假如没有视察到等价，仍旧信任候选方法更特效.而不是拒绝这种方法，在使其进行日常运刖前，对其获得新的临床数据（如新的参考莅围,记住为试验空开发的标准应当定义两种方法间允许的差异,在比较两种方法的允许误差时，医学上精密度允许误差的标准可能没有单独给出.误差限的指导原则可以在被探讨的测试的个体内生物差异的文帧中找到.蝮如制造商供应了测试方法的方法比较数据,可以进行性能的附加评估.但是，为了与制造商的数据进行有效的比较，对比方法和掾作步骤必需与制造商的样，假如制造商对平均偏差的声明被包含在95%的可信区间，可以得到结论，候选方法可以供应相等的结果，8制造商修正8.1
24、 试验设计制造而应当获汨以少100个患乔样本，分散在方法或设备声称的整个可报告范用内,特殊的，暇如在多个地点收集样本或须要探讨其他因素.制造商可选择运用超过100个患者样本.患者样本可用干多种分析物评估.8.2 数据分析按本文件所述的基本步蛛进行收集的数据的初步检杳,制造商UJ以选择用随意有效的统计程序分析数据,但是,终点必需是测试和对比方法在相关医学确定点的偏型估计.为了评估参家的误差，制造商应当计算何来斜率和区间的标准差及用于声明假炭的点的预期值的标准差。假如标准差太大而不能接受，须要附加数据，避开无用的步骤，例如测定在率直方向上评估的标准差.83借基性能向明的陈述下面的项目应当包含在制造
25、商对方法比较偏差的声明中,除非比较方法是建立的参考方法，不应运用术语”精密度二列出的项目可被有选择的包含在制造商的推断中, 与线性Ml来线吻合的斜率和极即（通过随意方法）. I可来中所用的总点数. 在规定的医学确定点（在通常公认的确定点或参考区间的终点）从回来线计算的偏差， 数据的范根（包含在回来中的X的最大和最小值, 在回来中用的对比方法. 何来中用的是总个测定值还是费红测定的均值，假如是均（ft.是重复几次的均（ft.对X和丫都必需注明。 数据在垂直方向（Y）评他的标准差，是否在那称的可报告葩困内一样：或在多数浓度范用内的标准差,是否全部的评估不合适. 科率和搬跑的可信区间. 在年个水平偏差的可信区间。 修IE系数， 绘出视察数据的散点图X轴和y轴用相同的刻度和范围，标出全部的数据,包括用不同标识符标出的被确定为离群点的数据点.散点图应当包括适合的I可来线（假如合适）和等值戏X=Y）, 用来符合线性回来线的方法（一般最小二乘法,加权回来，Doming.直用回来）和说明最适线的散点图. 测试方法（Y）用来收集数据的无数和定额周期.
