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1、*：第5版WHO造血与淋巴烟软肿病分类T/NK细鹿增生性疾病和淋巴裔解读2024*要第5版WHO造血与淋巴组织肿痛分类对T细胞和NK细胞增生性疾病和淋巴瓶(T-ce1.1.andNK-ce1.1.1.ymphoidpro1.iferationsand1.ymphomas,T/NK-1.PD/1.YM)根据研究进展以及疾病的临床病理特征，采用了分级系统进行分类。同时纳入了痴样病变，引入/删除一些肿希I,修改某些疾病的名称，并修订一些疾病的诊断标准或亚型，将这蛆疾病从非克隆性增生到高度侵袭性淋巴瘤进行了重新整合，更体现了T/NK-1.PD/1.YM的疾病本质，有利于临床应用。T细胞和NK细胞在先天
2、性和适应性免疫过程中发挥了重要作用，并根据分化和功能的不同可以分为不同的亚型，这一直是淋巴造血组织肿瘤WHO分类的重要基础。第5版造血与淋巴组织肿据分类(WHO-HAEM5)对第4版修订版(WHO-HAEM4R)中T细胞和NK细胞肿瘤进行r重新整合，并增加r痛样病变，共列出了39种T细胞和NK细胞增生性疾病和淋巴瘤(T-CeI1.andNK-ce1.1.1.ymphoidpro1.iferationsand1.ymphomas,T/NK-1.PD/1.YM)oT/NK-1.PD/1.YM遍布全身各个解剖部位，包括外周血、骨惯、淋巴结和结外部位(如肠、肝、脾和皮肤等)，涵盖了从良性到恶性，从非克
3、隆性增生到高度侵袭性肿瘤的不同实体，中华医学会病理学分会淋巴造血疾病学组组织专家对WHo-HAEM5不同内容进行解读，本文将对TNK-1.PD1.YM分类进展总结如下。一、分类特点WHO-HAEM5是结合了TNK-1.PD1.YM的临床情况、细胞起源、细胞分化状态、发病部位和细胞形态学以及免疫组织化学特点进行的综合分类。1 .临床情况：根据临床情况将本组疾病分为痛样病变和肿痂性病变，其中肿瘤性病变又分为惰性和侵袭性。为了防止对淋巴瘤的过度诊断和提高对不同肿病实体的认识，WH0-HAEM5首次纳入了瘤样病变或具有重要鉴别诊断意义的非肿痛性疾病。同时对于同一个肿瘤家族，通常是按先惰性后侵袭性的顺序
4、排列的。2 .编胞起覆：在WHO-HAEM5中T细胞或NK细胞谱系并没有被截然划分为2类，因为一些疾病包括了NK细胞、T细胞、混合表型或不确定表型的一系列肿痛，如结外NK/T细胞淋巴痛、EB病毒阳性淋巴结T和NK细胞淋巴痛、慢性活动性EB病毒疾病和严重的蚊虫叮咬过微反应等。对于目前细胞起源明确的T细胞亚群的肿痛则归为同一类肿物家族，如淋巴结滤泡辅助性T细胞（TFH细胞）淋巴瘤，并按照不同的形态学特点进行命名。3 .绢鹿分化状j:与WHO-HAEM4R不同，WHO-HAEM5中将前体T细胞肿瘤和成熟T/NK细胞肿瘤都列入了T/NK-1.PD/1.YM这大类中，并遵循细胞分化谱系进行分类，首先是前
5、体细胞肿瘤，然后是成熟细胞肿痛。4 .发病部位：WHO-HAEM5中T/NK-1.PD/1.YM主要疾病是根据发病部位进行分类的，包括外周血、皮肤、肠道、肝脾以及淋巴结等。其中将主要发生在外冏血、主要表现为白血病的肿瘤单独归为成熟T细胞和NK细胞白血病家族，包括T前淋巴细胞白血病(T-pro1.ymphocytic1.eukaemia)、T大颗粒淋巴细胞白血病(T-Iargegranu1.ar1.ymphocytic1.eukaemia,T-1.G1.1.)、NK大颗粒淋巴细胞白血病(NK-Iargegranu1.ar1.ymphocytic1.eukaemia)成人T细胞白血病/淋巴痢(ad
6、u1.tT-ce1.1.1.eukaemia/1.ymphoma)Sezary综合征和侵袭性NK细胞白血病(aggressiveNK-ce1.1.1.eukaemia)。其中SCZary综合征虽然与啦样肉芽肿密切相关，但却是一种独特的疾病，将其纳入成熟T细胞和NK细胞白血病家族中，以强调其发病部位，并在成效T细胞和NK细胞白血病的鉴别诊断中予以考虑。5 .绵鹿彩态学以及免度组细化学特点：WHO-HAEM5延续了WHOHAEM4R的分类原则，将具有相似细胞形态学以及免疫组织化学特点的肿瘤归为同一家族，如间变大细胞淋巴瘤(A1.e1.)根据其形态学特征和CD30的表达归为同一家族，并由不同的遗传亚
7、型间变性淋巴瘤激酶(A1.K)阳性、A1.K阴性组成。二、疾病病种的变化(一)新增的娱病1.新增非肿痛病变：WHO-HAEM5中新增3种非肿病病变，包括Kikuchi-Fujimoto(Kikuchi-Fujimotodisease)、悟性T淋巴母细胞增生(indo1.entT-IymPhobIaStiCPrOIiferatiOn)、自身免疫性淋巴增生综合征(autoimmune1.ymphOPro1.iferatiVeSyndrOme)。这些T细胞增生性疾病因为T细胞的明显增生和形态不典型(如KikUChi-FUjimotO病、H身免疫性淋巴增生综合征)，或特殊免疫组织化学标志物的表达如末端
8、脱辄核甘酸转移修(TdT)的表达可能会被误认为是淋巴瘤。因此为提高对这类疾病的认识，WHO-HAEM5新增了这3种非肿痛病变，避免过度诊断，(1)KikUChi-FUjimOt。病(图1):通常表现为T免疫母细胞和组织细胞的大量聚集和片状分布，淋巴结内见明显细胞凋亡，类似于外周T细胞淋巴病，非特指型。正确诊断的线索包括：典型的临床表现即年轻女性颈部淋巴结肿大、淋巴结浸润的局限性和非扩张性、存在浆细胞样树突状细胞(CD123阳性)和许多表达髓过氧化物能的组织细胞。(2)怡性T淋巴母细胞增生：可以单独发生，也可伴发于双性和肿痛性滤泡树突状细胞增生以及其他恶性肿病(图2)o细胞呈簇状或融合信片状分布
9、，形态学可见从小淋巴细胞到染色质开放的稍大淋巴细胞（形态学与正常胸腺中的胸腺细胞致），由于表达TdT可能被误诊断为T淋巴母细胞性白血病/淋巴痛.虽然怖性T淋巴母细胞增生可能会扭曲受累蛆织，但并不会破坏正常组织结构，TdT阳性的细胞不像淋巴呼细胞白血病/淋巴痛肿瘤细胞那样不典型，临性T淋巴母细胞增生也无T细胞受体克隆性重排。（3）自身免疫性淋巴增生综合征：与自身免疫和FAS介导的细胞凋亡基因的胚系或体细胞致病性变化有关，淋巴结结内和结外见CD4阴性、CD8阴性T细胞浸涧，可表现为中等大小、胞质透明的不典型细胞，形态类似淋巴瘤。临床背景（年轻患者）和缺乏破坏性浸润可为其良性性质提供线索。图1Kik
10、UChi-FUjimot。病；图A、B示免疫母细胞和组织细胞的聚集伴明显细胞凋亡图A示HE低倍放大，图B示HE高倍放大；图C示浆细胞样树突状细胞表达CD123EnVision法中倍放大；图D示组织细胞表达髓过氧化物褥EnViSion法中倍放大图2EB病毒阳性炎性温泡树突如鹿肉，停情性T淋巴导编魔增生；图A示梭形至卵网形肿瘤细胞呈散在或松散束状分布伴大量淋巴细胞、浆细胞浸涧HE中倍放大；图B示肿揄细胞表达CD23EnVision法中倍放大；图C示肿瘤细胞表达EBER原位杂交中倍放大；图D示少数小淋巴细胞表达末端脱氧核苜酸转移施EnViSiOn法中倍放大2.新增肿痛性病变：WHO-HAEM5中新增
11、(2种淋巴组织肿瘤：(1)原发皮肤外周T细胞淋巴痴，非特指型：WHo-HAEM4R将不能打属其他已知的原发皮肤T细胞淋巴瘤类型的罕见病例，归为“皮肤外周T细胞淋巴瘤，罕见亚型”。在WHO-HAEM5中，仍然有些罕见的病例不属于其他已知的原发皮肤T细胞淋巴痂类型，则被归类为新命名的实体“原发性皮肤外周T细胞淋巴瘤，非特指型”，有待进一步研究阐明其性质。(2)胃肠道悟性NK细胞增生性病变：曾被称为“淋巴瘤样目病或NK细胞肠病”，以前被认为是一个反应性过程。新近研究发现该疾病具有频繁基因突变，特别是JAK3基因突变，支持为肿痛，因此作为一个肿瘤实体被纳入WH0-HAEM5o但该疾病具有良性临床行为，
12、个体病变可自发消退，仅偶尔出现新的病变，未见报告进展为侵袭性疾病的个案，因此命名为“淋巴增生性疾病”，并进一步用“惆性”一词来表示其良好的预后。同时这种肿痛可能并不完全局限于胃肠道，罕见病例可累及胆囊、邻近淋巴结和阴道。最重要的是不要将胃肠道幅性NK细胞增生性病变误诊为结外NK/T细胞淋巴新，重要的鉴别点为是否存在EB病毒的感染。（二）单列/取消的疾病I-EB病毒阳性淋巴结T第胞和NK第鹿淋巴裔（EBVpo8itivenoda1.T-andNKfe1.I1.ymphoma）:WHO-HAEM4R中被打入外周T细胞淋巴瘤，非特指型中的一个亚型，在WHO-HAEM5中认为是一个独特的实体。该肿物发
13、生在淋巴结内，与结外NK/T细胞淋巴瘤对应。主要发生在东亚人，预后差。形态学类似于弥漫性大B细胞淋巴瘤，缺乏结外NK/T细胞淋巴痛的凝固性坏死和血管浸涧特征。更常表达细胞毒T细胞免疫表型，EB病毒阳性。遗传背景不同于结外NK/T细胞淋巴瘤，最常见的突变基因是TET2。2 .原发皮肤6T鳗息淋巴裔、CD8阳性侵袭性亲表皮编施毒性TiH息淋巴病、CD8阳性T编胞淋巴增生性唳病和CD4阳性小或中T绢鹿淋巴增生性疾病：在WHO-HAEM4R中这些疾病都归为“皮肤外周T细胞淋巴瘤，罕见亚型，而WHo-HAEM5中则分别被列为单独的实体，认可其特定的临床病理学特征和遗传特征。3 .NK淋巴母细尾白血病/淋
14、巴痛：在WHO-HAEM4R中，NK淋巴母细胞白血病/淋巴病被认为是一个临时实体，但由于尚无明确可除的诊断标准，且缺乏NK细胞相关抗原（如CD94和CD161）表达的相关研究，同时与其他实体存在明显的形态学和免疫表型肃穆，因此未在WHO-HAEM5中单独列出。三、娱病术语变化的湃巴京/白病与WH0-HEM4R相比，WHO-HAEM5根据新近研究结果对一些疾病的名称进行了调整，使得术语更加规范，且更能接近疾病的本质。以下将着重介绍部分术语有明显变化的疾病。1.淋巴结滤泡辅助性T细鹿淋巴病：WHO-HAEM5中引入了淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤这个家族术语，包括了具有滤泡辅助性T细胞的表型和基因表
15、达特征的3种淋巴结T细胞淋巴瘤。这是因为认识到它们具有显著的临床和免疫表型重凝性和可塑性，以及相似的TFH基因表达特征和突变谱。之前被称为“血管免疫母细胞性T细胞淋巴痛”“淀泡性T细胞淋巴瘤”和“具有淀泡辅助性T细胞表型的外冏T细胞淋巴瘤”的疾病分别被重新命名为“淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴相，血管免疫母细胞型”“淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，滤泡型”和“淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴病，非特指型”。不同实体诊断时应注意：（1）虽然单个实体主要由组织病理学特征定义，但三者存在相当大的形态重拄和观察者之间的差异性；（2）取材不充分，特别是穿刺活检可能没有取到特征性的组织学。为防止因采样不足而导致分类错
16、误，WHO-HAEM5提出：淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，滤泡型的诊断最好基于切除活检；淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴痛，非特指型是一种排除性诊断，应仅基于切除活检；基于穿剌活检组织进行诊断时，建汉使用通用术语“淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤”，而不使用“淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瓶，非特指型”或“淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤，滤泡型”；（3）由于诊断和复发时会出现形态学的变化，因此WHO-HAEM5提出：在多次活检或复发时，如果形态学从一种类型转变为另一种类型，建议注秣如下：”这与患者原来淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴解的一种形态学变化是一致的”。另外，WH0-HAEM5中淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤
17、，血管免疫母细胞型的遗传学特点是逐步获得体细胞变化，即早期在造血干细胞发生TET2和DNMT3A突变，进一步在肿痴TFH细胞群发生RHOA和IDH2突变。总之，综合性的诊断方法对于淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤是至关重婴的，需要将临床、形态学和免疫表型特征联系起来，特别是当形态学不典型时，应同时结合克隆性和/或基因突变讲。2 .胃的道惰性T舞魔淋巴痛：在WHo-HAEM4R中曾称为“胃肠道惰性T细胞淋巴组织增生性病变”,其名称变化与肿痛相关的显著发病率和疾病的传播能力有关，而限定词“惆性”仍然表明其漫长的临床过程。T细胞亚群与该肿瘤的遗传变化之间存在一定的相关性：JAK-STAT通路基因的改变和
18、表观遗传修饰基因（如TET2、KMT2D）的突变优先发生在CD4+、CD4+CD8+和CD4CD8-亚群中,CD4+病例有时显示STAT3:JAK2融合。相反，已证明一些CD8+病例存在I1.-2基因的结构改变。3 .NK-大黑粒淋巴蜘麻白血病：在WHC）-HAEM4R中曾称为“NK细胞慢性淋巴增生性疾病”，其名称变化是因为有证据表明此疾病中NK细胞呈单克隆性或寡克降扩增，并与T-1.G1.1.有许多相似之处。4 .EB病毒相关疾病:WHO-HAEM5删除r“结外NK/T细胞淋巴瘤”的限定词“外型”，更体现该肿痛可出现在不同的结外部位。在儿童EB制毒阳性T细胞和NK细胞淋巴增生性疾病与淋巴瓶中
19、，为进一步反映该类疾病的本质，并强调诊断时临床病理联系的重要性，WHO-HAEM5将“慢性活动性EB痛毒感染，T和NK细胞性，系统型”更名为“系统性慢性活动性EB病毒疾病”；“种痘水疱样淋巴增生性疾病”更名为“种痘水疱性淋巴增生性疾病”，并确定经典型和全身型。四、重要的遗传学/分子生物学的进展1.成箫TNKf1.鹿白Ji1.病分子进展：（I）T幼淋巴细胞白血病：基因改变包括断点相关的结构变化，主耍涉及TC1.1.A或MTCPI位点或TC1.1.的表达。（2）T-1.G1.1.:STAT3突变多见于CD8+T-1.G1.1.,与CD16表达、中性粒细胞减少症和较差的总生存率相关。约30%的CD4
20、+T-1.G1.1.中存在复发性STAT5B突变，该突变在CD8+T-1.G1.1.或T-6中罕见，但仅在CD8+T-1.G1.1.中与侵袭性病程有关。（3）NK大颗粒淋巴细胞白血病：主要进展为NK细胞是单克隆或寡克隆扩增。（4）成人T细胞白血病/淋巴病：免疫逃避非常重要，包括CT1.A4:CD28和ICoS：:CD28S合、RE1.e-末端截断、H1.A-AH1.A-B的可重复性改变以及破坏CD274（PD-1.1）3-非翻译区的结构变异。此外，体细胞改变的频率和模式可能与临床行为相关，即侵袭性亚型表现出更多的基因改变，而STAT3突变在悟性亚型中更常见。(5)Sezary综合征：主要进展为
21、细胞老化和UV暴露的作用。(6)侵袭性NK细胞白血病：涉及了JAK/STAT和RAS/MAPK通路、表观遗传修饰因子(TET2、CREBBPM1.1.2DDX3X)和免疫检查点分子CD274(PD-1.1.)PDCD11.G2(PD-1.2)的基因突变。2 .A1.C1.分子研究进展：A1.C1.是一组成熟的T细胞淋巴瘤，具有共同的细胞形态学和免疫表型特征，但在临床、病理和基因学上具有异质性。WHo-HAEM5中A1.C1.家族中包括了3个实体，即A1.K+A1.C1.、A1.K-A1.C1.和乳房植入体相关A1.C1.(BIA-A1.C1.)0A1.K-A1.C1.被认为是一种异质性肿瘤实体
22、。新近基因组分析认识到A1.K-A1.C1.具有几种预后意义的遗传背景：伴TP63重排、TP53缺失和/或I1.-2R过表达的A1.K-A1.C1.与不良预后相关。虽然研究曾提示与A1.K+A1.C1.相比，DUSP22重排的A1.K-A1.C1.与良好的5年总生存率相关，但新近的研究尚未证实这种相关性。另外，A1.K-A1.C1.的一些特定分子改变已被证明与形态学特征相关，如具有DUSP22重排的A1.C1.的特征是具布“甜甜圈细胞(d。UghnUtCeID”外观的肿解细胞和多形性较小的细胞片状生长模式，1.EF1.表达可作为这种分子改变的替代标志物而进行检测；部分具有Hodgkin样形态的
23、病例表现出异常的ERBB4蛋白表达；而JAK2重排的病例则观察到更多的间变细胞”B1.A-A1.C1.是一种不同于A1.K-A1.C1.的疾病，值得注意的是，它是一种通常与毛面(textured-surface)乳房植入体相关的非侵入性肿瘤，具有极佳的临床预后。然而，侵犯邻近组织则预后恶化C新近的研究强调TH2过敏性炎症反应在BIA-A1.C1.中的重要性，超过50%的病例，通过9p24.1扩增和PD-1.I过表达导致免疫逃避，以及通过STAT3、STAT5B.JAK1.和JAK2体细胞突变和SOCS1.及S0CS3功能缺失突变导致JAK-STAT组成性激活。3 .外周T编鹿淋巴痛，非鞫指型(
24、periphera1.T-ce1.1.1.ymphoma,nototherwisespecified)分子研究进展：在WHO-HAEM5中，外周T细胞淋巴痢，非特指型仍然是一个异质性实体，需要排除性诊断，鉴别诊断包括淋巴结滤泡辅助性T细胞淋巴瘤等C外周T细胞淋巴瘤，非特指型的2种可能的生物学变型PTC1.-TBX21和PTC1.-GT3的特征分别通过T-he1.per-1和T-he1.per-2细胞的转录组进行了定义。虽然PTC1.-GATA3变型具有一致的分子遗传学特征，但PTC1.-TBX21具有异质性，可能包括具有细胞毒性基因表达和侵袭行为。然而，目前对外周T细胞淋巴痼，非特指型这些可能
25、的生物学变体的基因图谱、临床病理学背景和预后意义的认识还不足以证明其正式的“亚型”地位。五、WHO-HAEM5分类更新的定义和展望WHO-HAEM5对TNK-1.PD1.YM进行了更合理的分类以及命名，涵盖了从良性到恶性疾病，拓展了该类病变的疾病谱，同时在分类中也列出r不同疾病的基本诊断标准和理想的诊断标准，更加明晰r病理诊断思路。相信随着多组学研究的不断深入，分类将会不断被优化和完善，更能充分诠秤TNK-1.PD1.YM疾病的本质。引用本文：赵移，李甘地，刘卫平.第5版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类T/NK细胞增生性疾病和淋巴瘤解读J1.中华病理学杂志，2024,53(6):535-540.DOI:10.3760/1.12151-20230823-00094.
