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1、产酸克雷伯菌致病性及相关毒力因子研究进展2024摘要产酸克宙伯菌是一种币:要条件致病菌，可引起成人、儿童、社区或医院获得性感染。其中，产酸克雷伯曲及常引起的疾病是抗生素相关出血性结肠炎(AAHC)。此外，它还可引起尿路感染、肺部感染、血流感染等疾病。目前，关于产酸克宙伯的致病相关的机制研究较少，其中较为明确的有产细胞毒素Ti1.iva1.1.ine和Ti1.imycin,作为产酸克雷伯菌重要的毒力因子，可导致AAHC的发生。考虑到国内关于产酸克宙伯前的研究较少，本文就产酸克雷伯菌的流行率、致病性及其相关机制进行了综述，希望能提高大家对产酸克留伯菌的认识，并为疾病预防和治疗提供指导。产酸克雷伯菌
2、是一种革兰阴性肠杆菌目细菌。它是人类肠道的正常菌群，也可存在于人类的皮肤、口咽等部位1。1886年产酸克雷伯菌从酸奶样本中被分离出来，并被命名为产酸杆菌。1963年该菌被归到克雷伯菌属，并称为产酸克雷伯菌。关于克福伯菌属，目前的研究热点是肺炎克留伯菌，而对产酸克雷伯菌的种群特征、流行病学以及致病机制研究较少。目前，产酸克雷伯菌主要引起抗生素相关出血性结肠炎(antibiotic-associatedhemorrhagicco1.itis,AAHC),还可引起严重的血流感染、感染性心内膜炎、肺部感染、坏死性小肠结肠炎等疾病2o它引起的感染主要见于老年人、新生儿、存在免疫缺陷或有基础疾病等人群3,
3、4o最近的研究还发现，产酸克宙仙菌不是单一的种，包括：格林蒙克雷伯菌、华西克雷伯菌、密歇根克雷伯菌、巴氏克雷伯菌、斯帕兰克雷伯菌、产酸克雷仙菌以及3个未命名的克南伯菌，所以产酸克福伯菌应被称为产酸克宙伯前豆合群5。一、流行病学产酸克雷伯菌际F肠道正常菌群，在健康人粪便中的检出率为2%9%6。许多研究表明，产酸克福伯菌在患者中的定植率要远高于健康人。例如，产酸克雷伯菌在甲型流感病毒感染患者、重症和中级监护病房的新生儿中的检出率分别为14%和25.5%7,8。此外，在2.24%的新生儿重症监护患者以及3.3%的孕妇肠道中检出了产超广谱B内酰胺静的产酸克留伯菌9。而在另一项研究中，14%的成人重症监
4、护室患者存在碳青零烯类耐药产酸克雷伯菌的定植10。2017年,在南非的一项研究中，202株克雷伯菌属中产酸克雷伯菌占14.4%(29/202),在所有产酸克宙伯菌中有17.2%(5/29)产超广谱内酰胺能和碳背霉烯酣Ho此外，有越来越多关于多重耐药产酸克雷伯菌暴发的报道，例如2023年，印度报道了1例由产KPC-3产酸克雷伯菌引起的暴发流行12产酸克宙伯菌是医院感染的重要病原菌，检出率存在地域差异。在孟加拉国500份临床样本中，产酸克雷伯菌的分底率仅为2.4%;2013年印度的项研究中，996份尿路感染样本中，产酸克雷伯前的分离率为4.21%13。2022年，伊拉克的AhmedHaSan等14
5、学者指出，在250份临床样本中产酸克雷伯菌的检出率为12.8%。丹麦一项研究显示，产酸克南伯菌的患病率占医院菌血症总数的13%24%15,但在印度不同机构中，产酸克宙伯菌患病率23%4.5%不等16。2019年H洲的多中心横断面研究显示，104株从血流感染患者分离到的肠杆前目前中，产酸克宙伯曲占17.4%,仅次于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌17。产酸克雷伯菌在不同地区引起的疾病类型存在紫异C由产酸克雷伯菌引起的感染在非洲、南美洲、大洋洲、欧洲或北美等地区都很常见，但AAHC似乎在亚洲-西太平洋地区更常见，特别是伊朗和H本；在非洲和南美洲等地区相关报告较少5。2023年澳大利亚的一项研究表明，209
6、例不同感染类型患者标本中分离到的239株产酸克福伯菌，以尿路感染最常见，占53%(126/239)18o此外，产酸克雷伯菌具有复杂的克隆背景。在一项研究中，588株产酸克帘伯菌中存在227个ST型别，比较常见的有ST2、STI76、ST29、ST85、ST88以及ST12524o其中，ST2是最主要的流行型别19,20O密歇根克雷伯菌和产酸克雷伯菌是产酸克雷伯菌亚合群中导致健康人感染的2个主耍亚种19O然而，由于对产酸克南伯菌的研究较少，所以关于产酸克宙伯菌及各亚种的地理分布、感染类型、发病率和预后尚不明确5。二、致病性1 .AAHC：在临床上被定义为抗生素治疗期间突然出现的血性腹污。抗生素相
7、关性结肠炎(antibiOtiC-associateddiarrhoea,AAD)一直被认为与艰难梭菌有关，但事实上只有10%20%的AAD病例是由艰难梭菌引起21。SakUrai等22报道了8例出血性结肠炎患者，有3例是在口服织茉西林治疗27d后突然发生，细菌培养证实为产酸克雷伯菌感染。其后，文献陆续报道r多例艰难梭菌阴性但产酸克宙伯菌阳性的AAHC病例23。几平所有报道病例的特征均是在使用青莓素、锐茉西林、阿莫西林治疗27d后突然出现血性腹泻，停药后症状立即改善。随后报道了一系列由产酸克宙伯引起的AAHC病例24。一项荟萃分析发现，产酸克宙伯菌、艰难梭菌、产气荚膜梭菌、金黄色葡萄球菌作为A
8、AD相关致病菌在住院患者中的流行率分别为27%、19.6%、14.9%和5.2%25。与艰难梭菌引起的AAHC不同的是，产酸克雷伯菌引起的结肠炎通常是节段性的，主要位于右结肠26,伴血性腹泻和胃部痉空，通常发生在使用过青霉素类、喋诺酮类、克林霉素等抗菌药物短暂治疗后的年轻患者中27。而艰难梭菌相关性腹泻主要发生在年长的住院患者身上。与其他病原菌引起的AAHC不同的是，产酸克雷伯菌感染引起的AAHC往往不需要治疗,停药后可缓解28。2 .血流感染(b1.oodstreaminfection,BSI)：是病原菌进入血液繁殖,产生毒素而引起的全身懑染。产酸克雷伯菌作为肠道内的共生细菌，可扩散到血液中
9、并导致疾病，特别是对于免疫系统缺陷的患者29。有研究报道广产酸克雷伯菌在引起血流感染的病原菌中所占的比例。2008一2012年澳大利亚报道的8092例血流感染病例中，产酸克宙伯菌占8%30;2010-2015年法国一项研究共收集到了1040例BSI病例，其中产酸克雷伯菌占4.23%(44例)31o此外，还有研究表明，部分产酸克福伯菌相关的BS1.是多菌引起的混合感染，其中大肠埃希菌和肠球的属是其中最常见的共生的32o大多数产酸克宙伯前相关BS1.是继发于其他感染，其中最常见的是尿路感染、腹腔感染和胆道感染，且大多数患者有严重的基础疾病如肝炎、肾脏疾病、脑出血、糖尿病、癌症、慢性阻塞性肺疾病等3
10、3。既往研究还表明，年龄也是产酸克宙伯菌引起BS1.的危险因素之，年龄越大风险越高C产酸克宙伯菌引起BS1.病例最常见的临床症状是发热，部分患者会伴有休克，病死率15%37%32,34o3 .尿路感染(Urinarytractinfection,UTI):在引起UT1.的病原菌中，除最常见的大肠埃希菌外，产酸克雷伯菌也相对常见。研究显示，产酸克留伯菌占尿路感染分离病原菌的比例依次为5.3%(2/43)、4.1%(41/997)、38.1%(45/118)32,35,36。方研究表明，孕妇以及免疫系统尚未发育完全的婴幼儿更容易患UT1.37,38o例如：方两项研究表明，在孕妇群体中，产酸克雷伯菌
11、分别占UT1.分离菌的19.4%和38.1%35,仅次于大肠埃希菌，这可能与妊娠期子在对输尿管、膀胱和尿道的压迫有关35。此外，产酸克雷伯菌相关的UT1.也常伴有泌尿生殖系统疾病如神经源性膀胱炎、肾结石、泌尿道手术、前列腺增生等39。产酸克雷伯菌引起的UT1.的患者除伴有其他部位严重感染外，常常预后良好，但是容易更发。4 .肺部感染：产酸克雷伯菌不常引起社区获得性肺炎，但在医院获得性肺炎中较为常见。许多病例报道了产酸克雷伯菌能引起肺部感染40,41,42,但其检出率明显低于肺炎克市伯甫。项回顾性研究中提到，产酸克宙伯菌是一种潜在的重要呼吸道病原菌。该研究还发现，在4800例有呼吸道感染症状的患
12、者中，有1】。份经培养鉴定为克宙伯前属阳性，其中产酸克宙伯有11株，占比10%42o另外一项研究发现，335例肺部感染患者中，12.5%是由克福伯茵属引起，其中有2例是由产酸克雷伯菌引起43。与肺炎克福伯菌相比，产酸克宙伯菌主要引起慢性肺炎，通常可持续数周或数月，临床表现和影像学检查与肺结核相似44。这种不常见的感染类型主要见于老年人，在一些结核高发地区常被误诊为结核44。Kinj。等45报道过1例因发热、咳痰、咳血数天去医院就诊的患者,影像学检杳显示高密度、空洞、多个小结节和树叶状外观，被高度怀疑为肺结核，后被证实为产酸克雷伯菌引起的肺部感染。产酸克雷伯菌引起的肺部感染更常见于免疫抑制或伴有
13、呼吸系统基础疾病的患者，包括慢性阻塞性肺疾病、小细胞肺痼、慢性支气管炎、哮喘等43。产酸克雷伯菌引起的肺部感染预后较差，在一项研究中，25例患者中有12例其他感染：产酸克雷伯菌除引起AAHC、血流感染、尿路感染、肺部感染外，还能引起感染性心内膜炎。在篇综述中提到，心内膜感染部位最常见于主动脉海，其次是二尖瓣。发热和败血症是最常见的临床表现，其次是栓塞现象、瓣膜旁脓肿和心力衰竭，病死率是19.4%46c2021年中国细菌耐药监测网数据显示，16783株从腹腔等无菌体液分离的病原菌中，产酸克宙伯曲占比13%(218株)。20152017年美国SMART项目从腹腔感染患者中分直到的病原菌中，产酸克雷
14、伯菌占比5.9%(209/3633)47o产酸克宙伯曲引起的常见腹腔感染类型包括腹膜炎、胆囊炎、腹腔内脓肿、胰腺炎、肝脓肿等48,49o既往有研究证实,产酸克雷伯菌还会引起中枢神经系统感染50,51,包括脑膜炎、脑室炎、脑脓肿等，但大多数情况3经过有效的抗菌治疗或手术，预后良好52。除此之外，也有关于产酸克雷伯菌引起脓毒性关节炎和细菌性角膜炎的报道2,53o三、毒力因子1 .细胞毒素：产酸克雷伯菌作为一种条件致病菌，通过产生细胞毒素破坏肠黏膜而导致AAHC。该菌主要产生2种毒素:TiIiVanEe和Ti1.imycin,是一类*)比咯率二氮平(cntacyc1.icPyrro1.obcnzod
15、iazcpinc,PBD)代谢产物，PBD是由双模非核糖体肽合成酶(nonribosoma1.peptidesynthetase,NRPS)途径合成。2种细胞毒素的合成途径交叉，细胞毒素生物合成基因簇都在2个操纵子，aroX和NRPS上。aroX操纵子是一个610ObP的区域，含5个编码基因：aroX、dhbX、icmXadsX和hmoX;NRPS操纵子造个620ObP的区域,3个编码基因：npsA（编码含刎原酸腺甘酸结构域蛋白）、thdA（编码欷基载体能白）、npsB（编码非核糖体肽合成酶）54。通过PBD的代谢生成Ti1.imyCin,Ti1.imycin上的不稳定氢键被吧噪基团亲电取代而
16、形成Ti1.iva1.1.ine540这2种细胞毒素可以直接导致肠上皮细胞的凋亡。Ti1.iVanine通过结合微管蛋臼并稳定微管蛋白的形成，导致有丝分裂停止，从而诱导上皮细胞凋亡55。转求组分析表明，Ti1.iva1.1.ine还可能同时影响细胞分裂、氮代谢、RNA代谢筛选、DNA损伤修复、凋亡等过程5611Ti1.imycin表现出比TiHVanine至少高9倍的毒性57。它是一种基因毒素，能够与双链DNA相互作用诱导宿主细胞DNA损伤信号,使DNA捱断裂，G1/S细胞周期阻滞。除直接作用导致肠上皮细胞凋亡外，这2种细胞毒素还可以通过一种间接途径导致肠黏膜屏障功能受损,相邻上皮细胞的细胞膜
17、之间形成封闭结构,主耍由C1.audin跨膜蛋白家族构成。这些蛋白的胞外环与邻近细胞的蛋白相互作用，形成细胞旁屏障；或一些C1.aUdin蛋白形成供阳离子、阴离子、水通过的细胞旁通道。病理条件F,形成通道的C1.aUdin蛋白上调或形成屏障的C1.audin强白下调将导致细胞屏障功能障碍。Ti1.iva1.1.ineZTi1.1.imycin通过Z调和重新分配c1.audin-5和CIaUdin-8直接损伤细胞紧密连接屏障，而引起AAHC58o目前还没有相关研究表明，产酸克宙伯菌产生的细胞毒素与除AAHC以外的其他疾病相关。2 .英膜多糖和脂多糖：英膜多糖（CPS和K抗原）和脂多糖（1.PS,
18、包含。抗原）是肺炎克雷伯菌中重要的毒力因子59。但在产酸克宙伯曲中对K抗原和。抗原的研究较少。一些K抗原如K26、K29、K41、K43、K55、K66、K70、K74、K1.O2、KIO9、K1.45、KI52、K1.57、K164和K169等已有报道19,60,61,其中K55和K66在临床中更常见61,除K157和K164外，其余在产酸克雷伯菌中存在的K抗原也存在于肺炎克雷伯前中19。脂多糖是革生阴性菌细胞壁的主要成分，又称内毒索。关于产酸克雷伯菌复合群中O抗原，目前发现的O抗原类型有01、05、O1.1.O4、02、O3O3a.03b和04,其中。1、05和O1.1.O4最为常见19。
19、3 .其他毒力因子：除产细胞毒素外，产酸克雷伯菌还可通过其他毒力因子发挥作用。其中，I型和m型菌毛、聚集黏附和铁摄取系统较为重要62这些毒力因子由位于染色体或质粒中的毒力编码基因所调控。产酸克留伯菌携带的毒力因子与肺炎克雷伯菌有较多重福。在一项研究中,产酸克宙伯菌中携带的72个毒力基因均为肺炎克福伯菌已知毒力基因。这些范因分别参与了黏连素和生物膜的形成（fimA、fimH、KPI、mrkABCDFHJ、pi1.Q）;尿囊素的利用（a1.1.ABCDRS、fdrA.gckg1.xKR、hyi、ybbWY和y1.bF）;铁的获取（C1.bA-R、fyuA.iroN、irp、iutA、kfuABC和
20、y1.bF）和尿素懒（UreA和UreC）等60。fimH和mrkD基因与I型和II型前毛相关，曲毛被认为是导致肠杆菌目许多细菌黏附、组织定植和生物膜形成的毒力因素63。HmH和mrkD基因在住院患者血液和胆汁分离出来的产酸克雷伯菌中具有较高的携带率64。尿素幽编码基因UrCC和参与铁摄取系统编码基因kfu存在于大多数产酸克宙伯曲中。尿囊素利用相关基因UreC与尿素溶解活性有关，铁的获取相关基因kfu与化脓性组织感染有关65。四、总结与展望本文归纳了产酸克宙伯菌的流行现状、感染类型以及相关的毒力因子。虽然该菌的检出率低于肺炎克宙伯菌，但其对存在基础疾病或免疫力低下患者引起的感染仍具有较高的病死率3,32,66;此外，产酸克雷仙菌也可导致医疗相关感染的暴发67;以及多重耐药菌的出现19,68,69,以上均表明，产酸克雷伯菌已成为一种重要的临床病原菌，应引起人们足够的重视。目前，关于产酸克雷伯菌的认识，仍彳:很多地方方待深入研究。产酸克福伯菌是一个复合群，而该豆合群中每个种的流行率、感染类型、临床症状、治疗及预后等均不清楚。产酸克雷伯菌通过产细胞毒素导致AAHC的机制相对明确，但其他毒力因子与疾病间的关联性尚缺乏相关研究。越来越多耐药产酸克用伯菌不断出现，加强对产酸克用伯菌的耐药监测能够为临床抗感染治疗提供指导
