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1、人乳头痛病毒在宫颈病变中的型别分布和流行情况2024（附图表）高危人乳头痛病毒（HR-HPV）持续感染被认为是导致宫颈癌前病变和宫颈癌的先决条件。HR-HPV表现出不同程度的致癌潜力，HPV1.6、18被认为是导致宫颈癌的两个重要型别.为了探明HR-HPV在不同程度的宫颈病变，以及鳞状上皮和腺上皮病变中分布是否有不同，来自美国匹兹堡大学赵澄泉教授、福建医科大学附属第一医院叶部红教授等近期发表在Gyneco1.ogyandObstetricsC1.inica1.Medicine的一篇述评Comprehensiveovendewofgenotypedistributionandpreva1.enc
2、eofuman-papi1.1.omavirusincervica1.1.esion提供有关子宫颈病变中HPV基因分型分布和HR-HPV流行率的全面资料，为基于HPV宫颈瘠筛杳方案的制订建立客观依据，并为下一步评估HPV疫苗接种的影响提供帮助。HR-HPV检渊和基因分型方法临床上的HPV检测是指检测一组具有高度致癌性的HPV基因型，包括14种高危HPV类型：HPV16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68和66。其中，HPV16/18是风险最高的基因型，2021年世界卫生组织（WHo）建议将其与其他HR-HPV基因型区分开来。HPV检测在子宫颈癌筛杳中的应用经
3、历了转变，即从对意义不明的萍典型鳞状细胞（ASC-US）的细胞学诊断的反馈性检测，与细胞学联合筛查，转为现行的HPV检测为主要筛查手段。HPV检测已经迅速成为大多数实验室和临床实践中的主要方式。目前，美国食品药物管理局(FDA)通常使用四伸HPV检制方法：(1)杂交捕获2代技术(HC2检测)(2003年获得批准)，检测13种HR-HPV基因型；(2) CobasHPV检测(2011年批准)，分别检测HPV16和18,以及12种其他HR-HPV基因型；(3) APtimaHPV检测(2012年批准)，包含APtimaHPV和AptimaHPVI6/18/45两种产品。AptimaHPV检测14种
4、HR-HPV类型的E6和E7mRNA转录物，可用作30岁及以上女性进行PaP筛查的辅助检测，作为ASC-US细胞学结果的反馈测试；AptimaHPVI6/18/45基因型测定可优化腺柏(ADC)的检A;(4) Onc1.arityHPV检测(2018年批准)，分别检测HPV基因型16,18,45,31,51和52,以及33+58,35+39+68和56+59+66的组合。上述检测方法中，CobasHPV检测和Onc1.arityHPV检测已被FDA批准用于HPV宫颈癌初筛。在FDA批准的HPV检测方法中，可以看到从无HR-HPV基因分型、部分分型到全面HR-HPV基因分型的趋势。如飘病理学步断
5、的宫颈癌防病变和癌症中HPV基因型的分布HPV相关型后颈上皮内病变通常包括宫颈鳞状上皮内漏变1级（CIN1.）、CIN2/3、宫颈原位腺癌（AIS）;浸涧性宫颈癌包括鳞状细胞癌（See）、后颈腺癌（ADe）、腺鳞癌（ADSC）、神经内分泌癌（NEC）等。HR-HPV感染率随着宫颈鳞状病变的严重程度逐渐增加，但这种模式在腺上皮病变中未见。在研究中，患者被分为三个年龄蛆：30岁，3049岁和50岁及以上。除SCC和ADC外，30岁组的HR-HPV患病率最高。如图1所示，HPV52,58和53主要分布于良性或宫颈低级别鳞状上皮内病变，而HPVI6主要与更严重的病变（CIN2/3F11ur19notP
6、rVH*MCtoOttMandtquarouMtf.ON.cerCa1.itfrMpAheUtneopM;V.FhntkhumanpaEwwSCC.9Qu*11xmbBICWCXXm1.2.1 蛆纵病理学结果阴性及C1.N1.组织学阴性结果提供了正常人群感染状况的基线数据。CIN1.的生物学行为最接近阴性病例。对于大多数C1.NI病例，HPV基因型和年龄分布在CIN1.和组织学阴性病例之间相似，故随访作为最佳临床处理。在欧洲和美国，C1.NI中的HPV分布有所不同，位居前三的HPV基因型分别是HPV16（21.6%）,HPV31（10.4%）,HPV51（6.9%）和HPV16（19.4%）,
7、HPV51（12.5%）,HPV56（10.6%）。2.2 CIN2/3与鳞癌除了形态学、病因学和遗传学，HPV基因型在CIN2/3和SCC中的分布也有密切的相关性。在中国上海的一项大型HPV基因分型研究中，CIN23和SCC的HR-HPV阳性率分别为92.8%和93.7%o当结果分为三个年龄蛆时，CIN2/3的HR-HPV患病率在30岁组（94.3%）中最高，其次是30-49岁组（92.8%）和50岁组（92.1%）o与之相比，SCC呈相反趋势，阳性率逐渐上升，分别为85.7%（30岁）、92.1%（30-49岁）和94.9%（50岁）。当CIN2和CIN3分别进行研究时，Tang等人证实，
8、与C1.N1.和CIN3相比，CIN2中的HPV基因型16,33,39,45,51,52,53,56,58,59,66和68具有独特的流行模式，这为鳞状上皮内病变的三级分类提供了基因型依据。2.3 宫颈朦上皮病变AIS是HPV相关型宫颈腺癌的癌前病变。AIS常与高级别鳞状上皮内病变（CIN2/3）共存。HPV阳性率在各种宫颈腺上皮病变中有所不同,AIS+CIN23最高，与鳞状上皮内病变相比，腺上皮病变HR-HPV阳性率显著降低。当腺上皮病变与鳞状上皮内病变（AIS+CIN2/3和/或ADSC）共存时，其阳性率升高，与单纯鳞状上皮内病变的阳性率相似。同时发生的鳞状上皮和腺上皮病变中，AIS+CI
9、N2/3的HR-HPV基因型主要为HPV1.6和HPVI8,阳性率分别为50.6%和33.3%o在ADSC中，HPVI6和HPV18也是主要的HPV里别。这些来自中国人群的研究结果表明，后颈鳞状上皮和腺上皮混合性病变与腺上皮病变具有相似的HPV基因型分布；结果也显示了混合性病变与鳞状上皮病变的区别，即鳞状上皮病变更常见HPV16,HPV58和HPV52的感染，而较少感染，耳Jj1.1.；I1.1.ui11F9*r2HRHFVgerX)Tengforh*K4ogc*ofMcaOJendaMkMons.ADC.AdeoocvonomacAC.*Xkq-o*cCWfKimacAXS.xoQcwpno
10、nGMu:CH.ce11rtc*iEMeMreUin-ra0cunwpft311ww*;XC.HPV18o*HR-HPV联合感染与单一的HR-HPV感染相比，HR-HPV联合感染并不罕见，HR-HPV联合感染率从24.3%到38.3%,取决于地理区域.，在HR-HPV联合感染病例中，双重感染最为常见，占18.1%,其次是三型HPV感染，占4.7%,四型或四型以上HPV感染为1.9%。中国的研究也显示了类似的结果。就年龄而言，30岁以下妇女的联合感染发生率高于老年妇女。目前并未证实HR-HPV联合感染与CIN2+的累积高风险相关，表明HPV基因型之间存在竞争和/或协同相互作用。宫颈第鹿学中的人乳
11、头痛病毒基因型2020年，美国癌症协会（ACS）建议，后颈癌筛杳策略主要为HPV检测的初籁，但如果无法进行HPV检测，替代方案可选择细胞学+HPV的联合筛杳或单独行宫颈细胞学筛杳，这也符合2019年美国阴道搅和宫颈病理学会（ASCCP）的管理指南。总的来说，将HPV检测、HPV基因分型和宫颈细胞学结合起来，可以确定将前病变的风险，进一步确定阴道镜检查或治疗的必要性。4.1 编鹿学阴性一些细胞学阴性病例为HR-HPV阳性，在美国和中国的感染率分别为1.916.0%和13.12170%2019年ASCCP建议，30岁或以上的细胞学阴性/HR-HPV阳性结果的女性应在12个月时进行重更检测，或立即进
12、行HPV16或HPV16/18的HPV基因型特异性检测。对于接受HPV基因分型检测并发现HPV16或HPV18阳性的患者，可以考虑阴道镜检查。美国的一项长期观察研究表明，HPV16/18阳性女性中高级别CIN和宫颈癌的风险升高，这支持了对细胞学阴性/HR-HPV阳性痛例进行HPV基因分型的策略。尽管HPV16阳性在所有基因型中发生高级别宫颈病变的风险最高，但其他研究也观察到HPV18,HPV31和HPV33阳性女性的风险相对较高。4.2 意义不明的非典型鳏状编鹿ASC-US是筛查中面临的一项挑战，它的含义包括细胞学异常结果的不确定性和引起非典型细胞形态的各种潜在因素(包括非肿瘤性疾病、HPV非
13、依赖性痛变、CIN和友颈癌)。根据ASCCP指南，对于ASC-US女性推荐行HPV检测。研究显示，ASC-US女性HR-HPV阳性率为33.766.9%,最常见的HPV型别包括HPV52,16和58。研究显示，HPV16是与CIN2+风险最高相关的型别，而HPV18的风险性具有可变性。另外研究发现，高HPV病毒载贷具有高HSI1.+的风险，但病毒载量的显著增加仅与HPV16相关的CIN2+风险增高相关。F0tr*3HR*PVg9n3typtrnWCnWI*tASC-UScyoogyASC-US.砌qa11w10*rd1111nfej9trcanrmanpp4kxrw*v*4.3 低级别鳞状上皮
14、内病变ASCCP指唐建议对25岁及以匕的1.SI1.患者直接进行阴道镜检查，而不考虑HPV状态。这部分人群HR-HPV的感染率很高(73.6%-84.0%),但在HR-HPV+/1.SI1.后续随访中，仅发现一小部分CIN2+病变(8.5%109%)。研究表明，扩展HR-HPV基因分型对于HR-HPV+/1.SI1.细胞学的风险分层具有重要作用，这意味着大多数细胞学1.S1.1.的女性无需进一步阴道镜检杳。119ur4HRHPVgonoyngGwomenG1.SI1.30*HRHPVXhMk2mmW1.Omffna:1.S1.S*gradeSqMarnOUSWrMCXhdWtason.4.4
15、不除外HSI1.的非典型鳏状细息ASC-H是一个异质性的诊断类别，其细胞学改变提示HSI1.的可能，占TBS中报告非典型鳞状细胞的510%。KaiserPermanente数据表明，随着时间的推移，ASC-H比ASC-US或1.SI1.具有更高的CIN3+风险。2012年和2019年ASCCP指南都建议，对于细胞学ASe-H女性，无论HPV结果如何，都应进行阴道镜检查。HPV基因分型在ASC-H检测结果的女件中数据较少。目前尚无足够的证据表明在ASC-H组中进行HR-HPV基因分型的分流作用。4.5 商级别集状上皮内病变高危型HPV病毒的感染率一般较高（超过90%95%）。中国的两项研究数据指
16、出5种最常见的HPV基因型分别是：HPV1.6(95.24%)、HPV18(47.62%)、HPV52(28.57%)、HPV58(16.67%)、HPV33(9.52%),和HPV16(48.3%)、HPV58(19.9%)、HPV52(18%)、HPV33(11.5%)、HPV53(5.9%)o25岁以上细胞学HSI1.,非HPV16/18的患者建议进行阴道镜检查，但HPV16阳性的HSI1.,尽快切除性治疗是首选的。4.6 非典型藻细息AGC的诊断可能是细胞病理学中最具挑战性的，因其在采样和形态学诊断上存在一定困难。很大一部分腺上皮病变与HPV无关，这使得基于HPV检测的宫颈癌筛杳策略不
17、太有效。2019年ASCCP指南建议，AGC(非典型子宫内膜细胞除外)患者应进行阴道镜检杳和宫颈管取样，对于年龄335岁或35岁且临床提示子宫内膜癌高风险(如肥胖，原因不明)的女性，应进行额外的子宫内膜取样。研究发现，HPV16和HPV18是AGC病例中最常见的HPV型别。另一项研究显示，HPV58和HPV31是继HPV16和HPV18之后最常见的类型。Tang等报道了HR-HPV阳性AGC病例中HPV16/18/58/52/53联合阳性组中CIN2+的风险增加.因此，细胞学、HPV基因分型和患者年龄的结合可能有助于这些患者的风险评估和管理。总结CIN2/3和SCC具有相同的前四位HPV型别，
18、HPV16最常见，HPV16在SCC中较CIN2/3中更常见。ADC以HPV16和HPV18为主。同时发生的鳞状上皮和腺上皮病变，HR-HPV基因型的分布与腺上皮病变相似。HPVI6、HPV1.8和HPV45是迄今为止美国和欧洲国家最常见和最具致癌性的基因型，而HPV18和HPV45在中国和亚洲国家发病率较低，尤其是在鳞状上皮病变中。HR-HPV联合感染较为常见，但HR-HPV联合感染与官颈高级别鳞状上皮内病变发展的累积风险无明显相关。HPV拓展分型有助于风险分层和优化临床管理。当HPV检测结果为HPV16或HPV18之外的型别时，额外的信息有助于确定轻度异常细胞学结果的女性是否需要阴道镜检查。基于其他基因型（所谓的扩展基因型）的临床指南正在制定中。由于HPV基因分型数据在美国和欧洲国家非常方限，本综述中HPV基因分型的大多数据来自中国和其他亚洲国家的研究，对于未来HPV拓展分型的应用具有重要价值。
