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1、2024免疫细胞介导的炎症与骨质琉松症的机制与作用途径(全文)骨质疏松症(osteoporosis,OP)是一种全身性骨骼疾病，其特征是骨肝卜.降和骨显微结构的破坏及骨折风险增加。其中，由于雌激素水平下降导致的骨形成和骨吸收平衡发生改变的，属于绝经后骨质疏松症(postmenopausa1.osteoporosis,PMOP)0我国社会正步入老龄化阶段，至2050年，我国骨密度减少及OP患者将达到2.21亿，届时OP及OP性骨折将对医疗卫生事业带来巨大的挑战11骨代谢是指骨组织在生理条件下进行的动态平衡过程，涉及骨形成和骨吸收两个相互作用的过程。免疫细胞通过调步骨代谢过程中的炎症反应、骨吸收、
2、骨形成等关键环节，对OP的发生发展起着重要作用“本综述将重点阐释先天和适应性免疫细胞与骨代谢之间相互联系又有区别的作用关系(图1),并揭示免疫细胞介导炎症反应影响骨形成与骨吸收的机制，为相关研究提供一定参考。1骨质疏松症与免疫表型在生理条件卜*,骨吸收和骨形成总是以槌联的方式发生。OP期间，骨形成与骨吸收细胞之间是解房联状态，此时由于骨中破骨细胞(osteoc1.ast,OO数量增加,骨吸收鬲于骨形成2。因此,可以认为OP是一种骨形成和件吸收高转换疾病，其重塑平衡的改变更假向于骨吸收。一般采用去势法或使用化学方法抑制雌激素在模型动物中的分泌来达到雌激素绝对缺乏状态以模拟临床OP及PMoP患者3
3、。研究表明4,去卵巢(Ovariectomizcd,OVX)动物易出现脾脏肿大，血液和骨愉中的炎症介质，如白介素-1.(inter1.eukin-1,I1.-I)白介素-6(inter1.eukin-6,I1.-6)和肿痛坏死因子(tumornecrosisfactors-,TNF-),及丹惭中产生肿痴坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)的数量显著增加。因此，骨代谢过程中的炎症反应与骨吸收和骨形成密切相关。2免疫细胞对骨代谢的作用免疫细胞分为先天和适应性免疫细胞，先天免疫细胞包括树突状细胞(dendriticce1.1.,DC)%自然杀伤细胞(natura1.ki1.1.
4、erce1.1.,NKce1.1.s)、中性粒细胞(neutrophi1.s,NE)等；适应性免疫细胞包括T淋巴细胞(thymus-derived1.ymphocyte,Tce1.1.s)、B淋巴细胞(bonemarrow-derived1.ymphocyte,Bce1.1.s)等。2.1 先天免疫细胞21.1树突状细胞：树突状细胞主要存在于付懂、淋巴组织和皮肤等部位，能够诱导持久有力的免疫应答。DC通过多种途径在骨代谢中起着重要的调节作用。首先，它们在骨髓中产生和释放白介索-1(inter1.eukin-1,I1.-1)、I1.-6和TNFy等多种细胞因子，然后通过Wnt0-catcnin和
5、RANK1./OPG信号通路，影响骨吸收和骨形成的平衡5。其次，DC可以激活TCens,并促使其产生RANK1.,从而刺激成骨细胞(osteob1.ast,OB)的件吸收活性。DC通过抑制核因子NF-KB通路（nuc1.earfactor-kappaBpathway,NF-B)和MAPK通路的磷酸化，抑制RANK1.介导的OC生成，降低活化Tce1.1.s的核因子及DC特异性跨膜蛋白、抗酒石酸酸性磷酸隧、组织蛋白懒K等破骨细胞生成标志物的表达水平，从而诚轻骨质疏松小鼠的骨流失6o成熟的DC能够通过转移miR-335促进无胸腺大鼠骨髓来源间充质干细胞(bonemarrow-derivedmese
6、nchyma1.stemce1.1.s,BMSCS)的成骨分化，增强BMSCs介导的股骨缺损后付再生7。也有研究显示8,装有miR-7b过表达质粒的聚乙烯亚胺功能化氧化石溺烯电合物，能够抑制种重要的融合分子在DC特异性跨腴蛋白的表达，从而显著降低OC融合和骨吸收活性。总之,DC产生多种细胞因子,介导Wnt/%catenin、RANK1./OPG、NF-KB和MAPK等通路，从而刺激OB的骨吸收活性，抑制OC生成，降低OC融合和骨吸收活性，及增强BMSCS的成骨分化，从而调节骨代谢。2.1.2自然杀伤细胞：自然杀伤细胞来源于骨髓，可以分泌各种促炎细胞因子和趋化因子，通过调节局部环境来调节其他免废
7、细胞的功能，细胞毒性NK细胞能刺激TNFy的产生，使其在类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis,RA)患者的滑液和外周血中增加，并通过分泌I1.-22使成纤维细胞样滑膜细胞过度增殖，导致滑膜增生和骨破坏9。在胶原蛋白诱导的关节炎(Co1.IagCn-inducedarthritis,CIA)小鼠模型中，NKce1.1.s表达RANK1.,刺激OC形成，而NKce1.1.s的消耗抑制了CIA中的骨流失，I1.-15活化的NKCeUS可以抑制。C。I1.-15上调NKCeIIS上的白细胞功能相关抗原-1(1.eukocytefunctionassociatedantigen-1,1
8、.FA-D和DNAX辅助分子-I(DNAXauxi1.iarymo1.ecu1.e-1,DNAM-I),即OC和NK细胞之间细胞间的受体粘附分子】和CD155的配体10),能抑制OC的发育、功能和与基质细胞的相互作用，抑制件吸收。因此,I1.-15激活的NK细胞通过1.FA-I和DNAM-I抑制OC的功能。NK细胞可以表达TNF-和RANK1.,刺激OC生成;也分泌ICAM-I和CD155等间接抑制OC的功能，井根据组织微环境抑制或增强骨质疏松症状.因而需要更深入的研究来了解NK细胞介导的骨重塑和骨吸收。2.1.3肥大细胞：肥大细胞(mastce1.1.,MC)来源于全身结缔组织中的髓系干细胞
9、系，可在炎症或过敏反应刺激后迅速释放大量颗粒。对血消骨转换生化标志物变化的分析,可以推测MC在调节件转换中发挥重要作用。首先,MC可以通过释放组胺、血小板激活因子等多种因子和介质，来刺激OB的增殖和分化，促进骨基质的合成和沉积。其中，组胺对OC有重要的刺激作用，阻断小鼠组胺受体HI可以降低OC活性，从而抑制OVX诱导的骨质流失11。其他几种MC介质，包括TNF-I1.-6和RANK1.,也参与OC的刺激作用，而前列腺素D2、P物质、IFN-Y和I1.-IO具有骨保护作用口2。其次，MC还能通过释放转化生长因子邛(transforminggrowthfactor,TGF-)I1.-4、MC衍生的
10、生长因子,来抑制OC的活性和骨吸收过程13。此外，绝经后患者骨勒中的MC数量也是显著增加的。孕期女性的骨曲中显示出更多的MC,且其体内OC数依的增加与MC直接相关，而在雌激素存在的情况卜.刚好相反，表明雌激素对MC的破骨潜能有抑制作用14,但它们对PMOP的具体作用机制需要进一步详细阐明。总之，MC通过释放TNF-a、I1.-6和RANK1.等多种因子和介质,刺激OB的增殖和分化，抑制OC的活性和骨吸收，发挥抗骨质疏松的作用，但MC在付代谢调节中的具体作用和机制仍需进一步的研究和深入探索。2.1.4 巨噬细胞：巨噬细胞(macrophage,me)是先天免疫系统中一类重要的专职吞噬的细胞。近年
11、来的研究发现mo在廿代谢调节中发挥着关键作用。首先，m。可以分化为骨吸收mo来参与骨重塑。当m。接触到骨表面时，它们通过释放酸和怖等物质来破坏骨组织，并吸收钙和其他骨基质成分15。其次，m。可以有效吞噬和消除活跃的OC,抑制骨吸收的过程，调节骨代谢平衡16。mo有发挥促炎作用的M1.和促再生作用的M2两个活化的亚类17。首先M1.与旁分泌因子一起分泌高水平的活性氧、一氧化叙(nitricoxide,NO)和几种促炎细胞因子,包括I1.-I、I1.-2、I1.-6、TNF-和IFN-Y18oM2通过激活I1.-4、I1.-IO和I1.-13后，分泌C-C星序趋化因子配体18、C-C基序趋化因子配
12、体22、I1.-IO等抗炎分子，以及骨形态发生蛋白2、TGF-B和骨桥蛋白等促成骨分子促进或抑制成骨分化19。此外，雌激素相关受体Q(estrogen-re1.atedrecetors-,ERR-a)抑制mo的形成并促进OC的形成20。过氧化物防体增殖物活化受体Y(PCroXiSOmePrO1.iferatOr-activatedreccptor-,PPAR-Y)是m。和OC的关键分子调节剂，可以促进OC分化，抑制MI的激活。聚乙二醇-1.作为ERR-和PPAR-Y的共激动剂，通过调节M2的激活，促进OC分化抑制促炎m。的分化。也有研究认为M1.通过分泌促炎细胞因子I1.-6和TNF-,并和M
13、SC的共培养显著降低/骨髓源性骨保护素(OSteoprotegerin,OPG)的表达，直接或间接促进了OC的生成，抑制成骨分化21。m。可以与TCC1.1.s、BCeI1.S等免疫细胞相互作用，产生细胞因子和调节因子，从而有助于维持免疫系统的平衡，减少骨质疏松的发生。总之，m。在针代谢调节中发挥着重要的双向调节作用。由于M1.和M2的极化不同以及它们分泌的旁分泌因子不同，其对BMSCs向OB和OC的分化中均发挥着重要的调控作用。因此，深入了解m。在骨代谢中的作用机制，有助于揭示骨相关疾病的发生发展机制，为未来的治疗提供新思路。2.1.5 中性粒细胞：中性粒细胞由骨髓中的勒样前体细胞产生，受粒
14、细胞集落剌激因子(granu1.ocyteco1.ony-stimu1.atingfactor,G-CSF)等多种细胞因子控制。NE在抗骨质疏松中发挥着多重作用。首先，NE是炎症过程中的重要参与者，可以合成如C-X-C基序配体10等炎症介质和C-X-C必序受体3等趋化因子结合，从而使其能够与骨细胞进行交换。雌激素对NE有直接的影响，OVX小鼠在炎症过程中表现出NE浸涧增加。由于NE的数肽、活动和功能受到雌激素的影响，并且表达促进骨吸收的IFN-丫、I1.-6和RANK1.介质，说明其可能参与PMOP的发生发展22。在严重的牙周病患者中，高骨转换和促炎细胞因子I1.-10、TNFy表达增加炎症反
15、应，最终会导致OC活性增加和件质流失23。因此，高度活化的NE可能参与骨丢失。其次，NE可以产生TGF-B1、BMP等抗骨吸收因子，从而抑制OC的活性和功能，此外，NE还能产生OPG,抑制骨吸收24)。NE可以显著调控BMP2-5.TGF-2等成骨标志物的表达25。NE也会影响BMSCS,因为BMSCS受I1.-Ia和TGF-B细胞因子分泌水平改变的影响，与活化的NE共同培养后分化为OB26此外，G-CSF抑制OB的作用是由NE介导的，G-CSF对于骨细胞的抑制作用是由于促进NE分泌NO所引发27-28。总之，NE可以直接或间接的诱导BMSCs分化为OB,消除对OB的抑制，抑制OC的活性和功能
16、，发挥着抗骨质疏松的作用。然而，还需要进步的研究来阐明NE与骨细胞串联的分子机制，2.2适应性免疫细胞2.2.1 B淋巴细胞：早期BCeIIS也由骨髓产生，与早期的OC或OB共享同样的细胞因子、趋化因子、受体和下游信号通路。近年来的研究表明它们在骨代谢调节中也发挥着重要作用。BCeHS通过多种机制参与骨代谢的调控。首先，BCe1.IS可以产生OPG,从而抑制OC的分化29。在某些娱病状态下,BCeIIS过度分泌RANK1.,从而激活OC的形成，导致骨质琉松和关节破坏。BCCuS缺陷基因敲除小鼠在新诱导的骨发育过程中炎症因子及免疫调节细胞因子的表达明显升高，件小梁数量:也显著增加30,说明Bce
17、1.1.s的遗传块乏可能刺激骨密度的增加。而当BCenS中结节性硬化复合物1缺失时，会反应性引起宙帕霉素复合物1(Siro1.imuscomp1.ex1,mTORC1.)的激活，mTORC1.则通过Akt的负反馈卜调B-连环蛋白mRNA的不稳定现象和B-Catenin通路，调控RANK1./OPG系统表达，从而诱导骨质流失和OP的发生31。其次，Bce1.1.s还能够与Tce1.1.s和DC相互作用,促使I1.-17的移放,将间充质干细胞分化诱导至成骨谱系,也通过剌激OB产生RANK1.,间接增加OC分化和骨吸收活性32。在PMOP期间，由于雌激素缺乏和促炎因子的分泌,Bce1.1.s一方面可
18、能通过C-C基序超化因子配体3和TNF信号抑制OB的分化；另一方面，激活的BCe1.IS通过分泌更多的G-CSF和RANK1.促进骨吸收33。此外，Bce1.1.s和OC共定位并形成特定的骨微环境，Bce1.1.s中过表达的H1.F-Ia信号传导导致RANK1.产生和OC形成增强，而Bce1.1.s中HIF-Ia信号传导的缺失可明显抑制雌激素缺乏诱导的小鼠骨质流失34。最后，雌激素作为骨量重要调停剂，参与rBce1.1.s谱系的分化，抑制了Bce1.1.s与OB、基质细胞的密切接触，减少了其通过RANK1./RANK/OPG通路产生的功能性OC数量35)。总而言之，Bce1.1.s与Tce1.
19、1.s和DC相互作用，介导OPG/RANK/RANK1.xTNF、HIF-Ia.-catcnin通路等信号通路，抑制OB的分化，调节OC的生成、成熟、分化等，诱导BMSCs分化成OB,在骨代谢中发挥重要的调节作用。因此，深入了解BCe1.1.S在骨健康和疾病中的功能，有助于揭示骨疾病的发病机制，并为开发相关治疗策略提供理论基础C2.2.2 浆细胞：浆细胞(p1.asmace11s,PC)是特化的终末分化B细胞除免疫功能外，PC在骨代谢调节中也发挥着重要作用。PC通过分泌I1.-6、I1.-10、TNF-等特定的因子，在骨代谢中发挥若双重作用。首先，I1.-6、I1.-ITNF-C1.可以刺激O
20、C的活性，从而增加RANK1.和mo集落剌激因子(macrophageco1.ony-stimu1.atingfactor,M-CSF)的分泌，进而促进骨吸收过程36。其中M-CSF则促进OC的增殖和成熟。其次，这些因子还可以影响骨形成过程。研究表明37,I1.-6、I1.-邛和TNF-等因子可以抑制C)B的功能和活性，减少骨基质的形成和竹钙化的过程，导致骨量减少和骨质疏松。PC的异常恶性增殖并分泌相关细胞因子，易增强OC活性及抑制OB活性，进而引起骨吸收和骨形成失衡，最终导致骨质破坏及全身弥漫性骨质疏松的形成。目前PC作用于PMOP的直接实验研究相对缺乏，需要进一步通过动物实验研究其潜在的作
21、用机制C总而言之，PC可以增加RANK1.和M-CSF的分泌，增强OC活性以促进骨吸收过程，抑制OB活性以抑制骨形成过程，从而影响整体的骨代谢状态。进一步研究PC在骨健康和疾病中的功能，有助于为相关治疗方案的开发提供科学依据。2.2.3 记忆B细胞：记忆B细胞(memoryBce1.1.s,MBC)具有长期免疫记忆和快速应答的特性。除了其免疫功能外，最近的研究表明MBC还参与调节骨代谢的过程，首先，MBC可以通过分泌I1.-6、I1.-IO和TGF甲等炎症因子和细胞因子，作用于骨细胞，影响骨代谢的平衡38。其中，I1.-6和TGF-能够促进OB的增殖和分化，从而增加骨形成，而I1.-IO则具有
22、抑制OC的活性，减少骨吸收39。研究显示40,相对于正常动物，在牙周炎动物MBC培养物中的OC数盘更高,而MBC倾向于产生更多的RANK1.、TNF-a、I1.-1.和I1.-17A炎性因子，从而增强了OC的形成、分化，最终导致骨质流失。而在RA患者中41,常表现为白细胞浸润、滑膜炎症和OC生成引起的骨损伤。若给予抗炎药物治疗，则可明显降低患者MBC中抗IgM/抗CD40剌激的RANK1.表达，从而减少OC的增殖。最后，MBC通过产生调节性TCeI1.S和细胞因子来参与免疫反应和炎症反应，从而加重骨组织的破坏42。总之,MBC能够促进OB的增殖和分化，抑制OC的活性，增强OC的形成、分化。然而
23、，目前对MBC在骨代谢中的具体作用机制还存在许多未知之处，需要进一步的研究来揭示。2.2.4 T淋巴细胞：TCeIIS具有免疫调节和炎症调节的功能，可以通过分泌各种因子间接影响骨细胞的功能和代谢过程。首先，Tce1.1.s可以分泌I1.-1、I1.-8、TNFy等多种因子，以刺激OC的活性，促进骨吸收的发生43。其次，调节性T细胞(Treg)和Th1.7细胞等T细胞亚群，对骨形成也具有调节作用。其中，Treg细胞通过分泌TGF-B和I1.-Io等因子，抑制骨吸收并促进骨形成。而Th1.7细胞则可以分泌I1.-17和I1.-22等促进骨吸收的细胞因子。I1.-17可将BMSCs诱导分化为OB,也
24、诱导OB分泌RANK1.,从而刺激OC的生成44。阻断比-17信号通路，则能保护小鼠免受OVX诱导的骨质流失45。此外，TCe1.1.S可以通过调节TNF-a和I1.-I等炎症因子来抑制炎症反应，从而直接或间接地影响骨细胞的功能。在RA小鼠模型中，Th1.7细胞和6T17细胞介导自身免疫性关节炎，阻断I1.-17能减轻关节炎症和软骨破坏46)。OVX小鼠骨髓中的Th1.7细胞显著增大，这是由于在雌激素缺乏时，肠道中T细胞大量扩增，然后在C-X-C基序趋化因子受体3和C-C基序趋化因子配体20的刺激下迁移到骨能中47。总之，TCC1.1.S通过产生细胞因子以及调节其他免疫细胞的活动，在骨代谢中能
25、够戚少OB生成,刺激OC的生成,诱导BMSCS分化为0B,抑制骨吸收，对骨代谢发挥着重要的调节作用。TCe1.1.S在骨代谢调节中的具体作用和机制仍需要进一步的研究和探索e综上所述，免疫细胞在骨代谢调节和OP的发生发展中发挥着重要作用。其中，先天免疫细胞产生细胞因子和超化因子，直接调节骨代谢:DC产生细胞因子、与免疫细胞相互作用，NK细胞可以表达M-CSF和RANK1.,MC秣放组胺、血小板激活因子等因子和介质，mo可以存噬OC,NE产生TGF-01、BMP、OPG等因子，通过多种方式调节炎症反应、产生抗骨吸收因子,双向调节RANK1.的产生,抑制Wnt-cateninNF-KB、MAPK等通
26、路的磷酸化，直接或间接影响BMSCs、OB和OC的增殖，调节骨质疏松症状“适应性免疫细胞通过产生各种细胞因子和趋化因子和其他免疫细胞相互作用，对骨代谢产生直接或间接影响：Bce1.1.s通过分泌细胞因子与免疫细胞相互作用，PC、MBC和TCenS则倾向于分泌更多I1.-6、TNF-a、I1.-I仇I1.-17A.I1.-17、I1.-22等炎症性因子和细胞因子，以及与其他细胞的相互作用，介导OPGRANKRANK1.、TNF、H1.F-Ia等信号通路，调节C）B和OC的生成、成熟、分化，调节骨代谢平衡。因此，深入了解免疫细胞在骨代谢调节中的作用机制，有助于开发新的治疗策略和药物，为预防和治疗骨质疏松症提供新的思路和方法。（参考文献略）
