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1、2024晚期三阴性乳腺癌修床修疗指南（完禁版）*要乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2020年G1.obocan流行病学数据显示，乳腺癌忏次超过肺婉成为全球第高发的恶性肿顺，严重威胁女性健康。相较于欧美人群，中国女性患者的乳腺癌发病率相对较低，但是随着近年来生活方式、饮食习惯的改变等，中国人群乳腺癌发病逐年增加。中国2020年年龄标化的乳腺癌发病率达到39.1/10万，新发乳腺粕达41.6万例，占全球每年新发乳腺癌总人数的18.4%。乳腺癌防治工作也日益严峻，其中，三阴性乳腺癌作为一种恶性程度高、预后较差的乳腺癌亚型，由于以往缺乏明确的治疗靶点，近年来治疗进展缓慢。尤其是晚期三阴性乳腺癌的治疗
2、，由于治疗手段相对有限，有待进一步优化治疗建议。因此，在中国抗疥协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会国际医疗交流分会和中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组的倡导下，中国乳腺癌各学科诊疗专家组结合国内外最新研究证据、治疗理念和经验，制定中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南（2024版），旨在优化中国晚期三阴性乳腺癌精准治疗决策。【关健词】乳腺肿瘤；晚期三阴性乳腺疮；诊断；治疗；指南中国2020年年龄标化的乳腺癌发病率达到39.1/10万，新发乳腺癌病例达到41.6万人，占全球每年新发乳腺癌总人数的18.4%0三阴性乳腺癌是指雌激素受体（estrogenreceptor,ER）、孕激素受体(progest
3、eronereceptor,PR)和人表皮生长因子受体2(humanepiderma1.growthfactorreceptor2,HER-2)表达均为阴性的一类乳腺癌，即为ER和PR表达均V1%,且HER-2阴性免疫组织化学(immunohistochemistry,IHC)0、IHC1+、IHC2+且原位杂交(insituhybridization,ISH)-,约占所有乳腺癌亚型的15%20%与其他乳腺癌亚型相比，三阴性乳腺癌是一-类异质性很强的疾病，常见于年轻女性，具有分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发转移的特点，超过1/3的三阴性乳腺鹿患者会发生复发或远处转移。复发或转移性三阴性乳腺
4、癌通常预后较差，5年生存率不足15%,显著低于乳腺癌患者整体5年生存率(31%),其治疗的主要目标是延缓疾病进展，延长生存时间，改善患者生活质量。现彳临床实践中，晚期二阴性乳腺癌标准治疗手段仍以化疗为主，新的治疗药物如聚腺甘二磷酸核糖聚合醐(po1.yADPribosepo1.ymerase,PRP)抑制剂、免疫检杳点抑制剂以及抗体偶联药物(antibody-drugconjugate,ADC)已经获批用于三阴性乳腺癌的治疗，显著改善:三阴性乳腺癌患者的预后，但仍存在诸多未知问题需通过临床研究进一步验证，因此对临床实践仍需加以规范。在中国抗癌协会乳腺癌专业委员会、中国抗癌协会国际医疗交流分会、
5、中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组的倡导卜.，中国乳腺癌各学科诊疗专家组结合国内外最新研究证据、治疗理念和经验，经过共识会议制定了中国晚期三阴性乳腺癌临床诊疗指南(2024版)，本指南聚焦于不可手术的初诊IV期或复发转移三阴性乳腺癌患者的诊疗指导。指南制定方法：(1)成立指南制定专家组：本指南制定专家组由肿瘤内科、乳腺外科、甲乳外科等专家共同组成；(2)文献检索方法：文献检索主要来自外文数据库(PubMcdxEmbase和Cochrane1.ibrary)和中文数据库(中国生物医学文献数据库、中国知网和万方数据知识服务平台)，检索时间截至2023年11月30日；(3)证据质量和推荐强度：本指南
6、依据循证医学证据质量和推荐强度，按照推荐意见分级的评估、制订及评价(theGradingofRecommendationsAssessment,Deve1.opmentandEva1.uation,GRADE)方法对证据质量和推荐意见进行分级(表1);(4)指南制定：指南制定工作组多次召开线上共识会议，对本指南内容进行了充分讨论，对于指南意见推荐强度等级、证据质量级别征询全体专家意见，获得70%以上的专家认可作为通过。执笔作者整理出初稿后，由其他专家组成员进行审核修改，并完成最终定稿。表I证据庵收分级和推行强强:分级及定义注擀级别定义一证IKMiH分级AA)进-步研究也不可傕改变该疗效谓但结果
7、的可信度中(H1.进一步研究很可能比啊慢疗效if估tt果的可信度.IIX能改变该过估结果低(C)进J研究极有可能也响该疗效谭侪精果的可侪度.H族谱估结果很可徙改变极低(D)任何疗效W估结果M；很不确定推不保度分级像I级IWaVIFi婚殛利大警戒弊大1i12月，既往(新)辅助治疗有效的药物，晚期阶段可考虑再使用；(4)基于肿痛负荷及患者耐受性，推荐首选化疗方案，肿瘤发展相对较慢，肿痴负荷不大，耐受性较差的患者优选单药化疗；病情进展较快，肿瘤负荷较大或症状明显且耐受性好的患者优选联合化疗；(5)对于PD-1.1.阳性的患者，推荐化疗联合免疫检杳点抑制剂治疗；对于BRCAI/2突变患者，PARP抑制
8、剂是合理的治疗选择；对于PD-1.1.阳性且BRCA1./2突变患者，免疫检杳点抑制剂、PARP抑制剂治疗顺序尚无循证医学证据支持和推荐；(6) 线忏选以慈环/紫杉类/钠类为基础的单药或联合方案，治疗失败时换用其他类别的药物;(7) 一线治疗有效的患者可综合评估药物不良反应、耐受情况及生活质量，选用单药维持或换药维持治疗;(8)如果连续3种化疗方案无缓解，或患者美国东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOnco1.ogyGroup,ECOG)体力状态部分3分，则不再建议化疗，可考虑给予最佳支持治疗，或者参加新药临床研究；(9)对于常规治疗无法缓解的或难以处理的不良事件，应及时开展
9、多学科会诊，保障患者的生命安全和治疗获益。需要注意的是，目前尚无免疫检杳点抑制剂和PARP抑制剂在中国获批相关适应证，需与患者充分沟通后谟慎使用。三、晚期三阴性乳腺疡的治疗选界目前化疗仍然是主要治疗方案。但针对PD-1.1.表达的评估以及gBRCA突变状态的检测具有临床应用和治疗价值，并旦对进一步优化管理至关重要。建议首先进行生物标志物检测，根据表达状态选择一线最佳治疗方案。关于晚期三阴性乳腺癌的治疗路径见图K4MkUtf1.f*nrM*tN1N.F*-W.MeMar介&，”金：-tAVMiv*aftaMti0*wnta*rt.MtA.4*cfta*awrn3(2eifaaA*.做nsy3.a
10、asPIkafWea1.a1.J1.43Ifrait（一）一线治疗1. PD-1.1.阴性且gBRCA野生型或未知IB点状态：对于PD-1.1.阴性且gBRCA野生型晚期三阴性乳腺癌，目前暂无证据支持的特定治疗方案，故化疗成为其重要组成部分，针对HER-2阴性乳腺瘠的化疗方案均可适用。至于具体化疗方案的选择，福根据既往在早期乳腺癌的治疗暴露、DFI以及疾病状态等进行综合考虑。对于既往慈环类治疗失败的患者，通常首选以紫杉类（如紫杉醉、多西他赛及白蛋白结合型紫杉醇）为基础的单药或联合方案；而对于既往慈环类和紫杉类治疗均失败的患者，目前尚无标准化疗方案，可考虑其他单药或联合方案。2. PD-1.1.
11、阳性嚏期三阴性乳朦癌：随着对肿痛分子机制的深入探索，发现相较于其他的分子分型，三阴性乳腺旃具有更高的突变负荷、更高的PD-1.I表达和较多的肿痛浸涧淋巴细胞。因此，免疫检杳点抑制剂逐渐成为三阴性乳腺癌的新型治疗手段。多项免疫联合治疗方案在晚期三阴性乳腺癌的探索中已显示出令人鼓舞的疗效，可作为此类患者的可选方案。但中国尚未获批免疫检查点抑制剂获批用于晚期三阴性乳腺癌的治疗。IMPaSSiOn130研究首次探索阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醉在晚期转移性三阴性乳腺癌的疗效，结果显示PD-1.I阳性患者中，联合治疗组无进展生存时间（progression-freesurviva1.,PFS）显著优
12、于安慰剂组（分别为7.5和5.0个月，4Q062,95%。/：0.490.78,P10分亚组或是PD-1.1.CPS21分亚组，与化疗相比，DFIVI2个月的晚期三阴性乳腺癌患者加用帕博利珠单抗，ItPFSsOS均无获益。3. gBRCA突变晚期三阴性乳朦癌:包括PARP介导的gBRCA1.2突变在内的同源重组缺陷，构成了三阴性乳腺癌靶向治疗的基础“基于中国大样本乳腺癌易感基因胚系突变研究结果，大约11%的三阴性乳腺膈患者存在BRCAI/2胚系突变。OIymPiAD研究结果显示，对于存在gBRCA1./2突变的HER-2阴性晚期乳腺癌患者，奥拉帕利相较于医师选择的单剂化疗可延长PFS(分别为7
13、.0和4.2个月，“Q0.85;95%CI-.0.43-0.80,P0.001);在三阴性乳腺癌亚组中，则可显著降低57%的疾病复发或死亡风险。但需要注意的是，总人群及三阴性乳腺癌亚组人群的OS未达到显著获益。另外，奥拉帕利目前在国内尚未获批用于治疗晚期二阴性乳腺癌的相关适应证，限制了药物可及性。CBCSG006和GAP研究证明了喉钠联合吉西他滨或白蛋白结合里紫杉醇可以作为晚期二阴性乳腺癌的解救化疗，其中gBRCA1./2突变与疗效相关。因此，含钠单药或联合方案可作为gBRCA突变晚期三阴性乳腺癌患者的一线优选治疗方案。晚期三阴性乳腺癌一线治疗的推荐意见：(1)基于药物可及性考贷，帕博利珠单抗
14、(暂未在中国获批相关适应证)联合化疗是PD-1.I阳性的晚期二阴性乳腺癌患者合理的一线治疗选择，但临床实践需谨慎(2B);(2)基于药物可及性考量，奥拉帕利(暂未在中国获批相关适应证)可作为PD-1.1.阴性伴gBRCA突变的晚期三阴性乳腺癌患者可考虑的线治疗选择，但临床实践需谨慎(2C);(3)PD-1.1.阴性伴gBRCA突变的晚期三阴性乳腺癌患者，含钠化疗可作为其一线优选治疗方案(IB);(4)PD-1.1.阴性和gBRCA野生型的晚期三阴性乳腺癌患者，以葱环类、紫杉类、销类为必础的化疗单药或联合治疗是其重要蛆成部分(IB)o（二）二线治疗及后线治疗戈沙妥珠单抗作为新型ADC类药物也可作
15、为此类患者的推荐方案。戈沙妥珠单抗作为全球首个且唯获批的TroP-2ADC药物，改写了晚期三阴性乳腺癌患者主要转化疗改善生存的治疗困境。ASCENT研究结果表明，在既往二线及以上治疗进展的晚期三阴性乳腺癌患者中，戈沙妥珠单抗对比化疗单药，可显著延长PFS（分别为5.6和1.7个月，HR=O.39,95%CI-.0.31-0.49,P0.0001）和OS（分别为12.1和6.7个月,“Q048,95%C:0.390.59,P（一）肿痛相关症状的控制对于晚期乳腺癌常见的症状，如疲乏、呼吸困难、化疗药物导致的外周神经不良反应等，应密切观察，加强管理。1疲乏：晚期乳腺癌患者常经历恶性肿痛相关性疲乏，并
16、因此限制其身体机能、心理和社会功能，恶性肿瘤相关性疲乏的病因很复杂，建议采用适当的患者报告结局St表评估恶性肿瘤相关性疲劳，通过非药物治疗（例如运动）进行干预，必要时采用药物干预。2 .呼夏困难：当晚期乳腺癌患者出现呼吸困难时，首先需要明确患者呼吸困难的原因如胸腔积液、肺栓塞、心功能不全、贫血或药物不应反应，并给予相应的对症治疗。3 .化疗药物导致的外国神经不良反应：较常见，药物预防和治疗的循证医学证据有限，在药物输注期间穿戴袜子和手套可能有助于降低外周神经不良反应的发生率和严重程度。二)站息治疗对于晚期乳腺癌的姑息治疗，如果连续3种化疗方案无缓解，或患者ECOG体力状态评分3分，则不再建议化
17、疗，可以考虑给予最佳支持治疗，或者参加新药临床研究。化疗方案无缓解指未曾从以往化疗方案中获益，甚至从未获得过缓解，而不包括在化疗后获得缓解停药后再出现病情进展。(三)免疫或ADC药物治疗相关不良反应免疫治疗相关不良反应(immune-re1.atedadverseevents,irAEs)常见的不R事件包括皮肤黏膜不良反应、结肠炎和腹泻、肝不良反应、内分泌不良反应等。严重AEs发生率与药物类别、剂量、间隔和治疗持续时间相关，出现严重不良反应的患者一旦疾病进展，通常不允许恢复免疫检查点抑制剂，因再次使用免疫疗法有可能出现严重不良反应。提前预防、评估个体情况、irAE的诊断、根据指南合理进行治疗等
18、都是有效管理KAE的重要环节。临床中详细处理原则可参考各irAE相关指南，如中国临床肿痛学会(CSCO)免疫检杳点抑制剂相关的毒性管理指南2023。ADC类药物不应反应的预防和管理对于ADC药物治疗连续性及患者预后转归极为重要，因此要尽早识别及预防。由于抗体和细胞毒性药物不同，不同药物的不R反应也不同。需要特别关注的不R反应包括肺部不良反应、血小板减少、眼部不良反应，常见不良反应包括中性粒细胞减少、贫血、心脏不良反应、胃肠道不良反应、输注相关反应等。在用药期间应密切监测相应的不良反应，对可能产生严重后果的不应反应进行积极预防或给予支持治疗，具体可参考中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识等相关指南。七、展望晚期三阴性乳腺癌的治疗是一个复杂的过程，应综合考虑肿瘤本身、患者机体状态以及现有治疗手段等多种因素。在过去的几卜年间，化疗仍然是主要的治疗手段。近年来，随着对肿瘤机制以及药物靶点的不断开发，多种新型药物取得诸多突破性进展并逐渐从后线治疗不断向前线拓展。期待高质依的临床试验优化晚期三阴性乳腺癌患者的治疗，最终延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。
