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1、2024靶免时代远处转移甲状朦癌治疗策略(全文)摘要甲状腺癌是及常见内分泌系统肿瘤。晚期甲状腺痼病人无法做到手术根治,碘难治以及放化疗不敏盛,因而缺少有效的治疗手段。病人的预后较差，每年的死亡病例主嘤集中在此类病人中。对肿痴分子生物学的深入理解和驱动基因的发现引领r远处转移甲状腺癌精准治疗的飞速发展。变动基因是甲状腺癌发生发展的根本驱动因素，BRAF.TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期分化型甲状腺(DTC).低分化甲状腺癌(PTDC)、甲状腺髓样癌(MTC),未分化甲状腺癌(ATC)病人的高效精准治疗的指导提供了依据C同时，相关的靶向和免疫药物也在蓬勃发展，晚期甲状腺癌的治疗已经进入了
2、靶向治疗的时代“目前，有多个多靶点酪氨酸激防抑制剂和高选择性抑制剂被批准用于晚期及转移性甲状腺赧的治疗。程序性死亡受体1/配体1(PD-1/PD-1.1.)抑制剂的治疗也在特定病理学类型的甲状腺癌中探索应用。在临床实践中，需要根据病人的疾病发展、病理和分子特征，合理选择用药实际和用药策略，来提高晚期病人的生存率和生活质量。近年来，甲状腺癌的治疗发生了显著的变化，尤其是在晚期远处转移甲状腺痼的治疗策略方面。随着对肿瘤分子生物学的深入理解以及驱动基因的发现，精准医学在甲状腺癌治疗中的应用取得了突破性进展,本文旨在探讨靶向治疗和免疫治疗在远处转移甲状腺箱中的应用，并结合临床实践，分析不同分子亚型和病
3、理学类型甲状腺癌的个体化治疗策略1 甲状腺癌的流行病学、分子特征及精准治疗进展甲状腺癌是用常见的内分泌系统肿瘤，其发病率在过去的40年中增长了313%1.o根据最新发表的2022年中国恶性肿瘤流行情况分析，甲状腺癌发病率排在所有恶性肿痴的第3位，仅次于肺癌和结直肠癌，全年新发病例为46.6万例2。其中晚期肿瘤的比例有明显增加(每年增加3.15%),占所有病人的5%10%3o从肿瘤学角度，晚期甲状腺癌强调的是不可切除性，包括局部晚期及全身晚期，可存在于任何病理学类型中。局部晚期指甲状腺肿病在甲状腺区或颈转移淋巴结侵出被膜广泛累及肌肉、神经、气管、食管、咽、喉、颈部大血管及皮肤等组织器官；全身晚期
4、指在肺、骨、脑等部位形成广泛远处转移.晚期甲状腺癌的分子生物学特征各不相同。甲状腺乳头状柏(papi1.1.arythyroidcancer,PTC)的高危亚型(高细胞型、柱状细胞型、鞋钉型)较经典型PTC更具方侵袭性临床病理特征和更多的远处转移，BRAFV600E突变最为常见(约占90%),RAS、TERT启动子突变和RET-PTC重排在某些病例中也较为常见4。高级别甲状腺滤泡匕皮细胞起源的恶性肿瘤，包括传统甲状腺低分化箱(poor1.ydifferentiatedthyroidcancer,PDTC)和高级别分化型甲状腺癌(differentiatedhighgradethyroidcan
5、cer,DHGTC),两者的预后都较差，常发现远处转移。基于都灵方案标准诊断的PDTC10年总生存率为46%,疾病特异生存率为60%5。与PDTC相比，DHGTC的无病存活率可能更差6。从分子生物学特征来看，PDTe和DHGTC存在BRAF(BRAFV600E)、RAS突变或少数基因融合(常为RET或NTRK3)。此外，还携带继发侵袭性突变，最常见的是TERT启动子和少数PIK3CA和TP53基因突变。未分化癌(anap1.asticthyroidcancer,ATC)是恶性程度最高的甲状腺癌，25%的病人在病程匕常有分化型甲状腺癌迅速去分化的病史，75%的病人可发生肝、肺、骨、脑等处的远处转
6、移7oBRAF(2O%45%)TP53(高达70%)、RAS(20%40%)突变和RET融合突变是ATC中最常见的分子改变80此外，TERT启动子突变通常与侵袭性临床病程相关。其他的改变的还有E1.F1.AX、NFHKMT以及PI3KAKT通路中涉及的其他基因9。远处转移的甲状腺慨样癌(medu1.1.arythyroidcancer,MTC),RET的突变最为常见，也是最常见的治疗靶点口0.在免疫领域，程序性死亡受体1/配体1(programmedce1.1.death1/1.igand1,PD-I/PD-1.1.)的表达在各种病理学类型的晚期甲状腺癌中都有不同程度的表达。有研究发现在ATC
7、中PD-1.I岛表达的比例最高，PDTC其次，DTC最低；MTC中未见报相关的报道11,不同病理学类型和分子表型的甲状腺癌发生远处转移的部位也不相同。PTC(大部分伴有BRAFV600E突变)主要通过淋巴结发生肿痛的侵袭转移，因此，最常见发生淋巴结及肺的远处转移；滤泡性癌和其他嗜酸细胞性甲状腺癌(大部分伴有RAS突变)血行播散，因此，骨转移更为常见口2。MTC和ATe的转移部位范围则更广病人的死亡率因转移的器官部位不同而异：肺为唯一远处转移的病人，5年生存率为77%;而有骨转移和肝转移的病人,5年生存率分别为25%和21%13。尽管甲状腺癌总体预后较好，但庞大的患病群体和晚期病人的比例增加，造
8、成了严重的社会负担。每年的死亡病例主要集中在此类病人中。长期以来，分化型甲状腺的治疗是二套马车：手术、1311和促甲状腺激素抑制治疗。对于伴有远处转移的病人，往往此三类方法的疗效都有限C甲状腺癌对放化疗又不敏感，因此，对于已经发生远处转移的甲状腺瘠，既往缺少有效的治疗手段。然后，对肿痴分子生物学的深入理解和驱动基因的发现引领了远处转移甲状腺癌精准治疗的飞速发展。驱动基因是甲状腺癌发生发展的根本驱动因素，BRAF.TERT、RET融合等基因突变的发现为晚期DTC、PTDC.MTCxATC病人的高效精准治疗的指导提供了依据口410目前，美国食品药品监督管理局（foodanddrugadminist
9、ration,FDA）批准用于晚期及转移性甲状腺癌的靶向药物一共有10种，包括4种多靶点酪疑酸激醐抑制剂（mu1.ti-targettyrosinekinaseinhibitor,mTKI）和6种高选择性抑制剂15-260mTKI索拉非尼、仑伐普尼、卡博普尼和凡镌他尼。高选择性抑制剂包括普拉提尼和赛普替尼（RET抑制剂），拉罗替尼和恩曲替尼（NTRK抑制剂），达拉非尼和曲美替尼（BRAF和MEK抑制剂）1;后者是基于特异性基因突变的精准治疗，往往具有更高的客观反应率（objectiveresponserate,ORR）以及较少的不良反应。在我国，国家药品监督管理局（nationa1.medic
10、a1.productsadministration,NMP）批准用于甲状腺疥的把向药物共7种，包括4种mTKI和4种高选择性抑制剂。其中安罗特尼和多纳非尼为均为国内自主研发的靶向药物27-29。以上几种耙向药物的靶点、适应证、临床试验疗效、常见不良反应等详见表K在免疫治疗领域，目前还未有单药用于甲状腺癌的治疗。然而,靶向治疗的基础上加用免疫治疗，在ATC或PDTC中较常采用。在制定新辅助靶向治疗的方案时，需要综合考虑药物的有效性、可及性、安全性及成本效益，作出适合病人的最佳选择。2 全身治疗时机选择大部分对于伴有远处转移的强难治性分化型甲状腺癌（radioactiveiodinerefract
11、o11,differentiatedthyroidcancer,RAIRDTC）和MTC的病人不需要立刻进行全身治疗。开始全身治疗的原则包括：（1）在最近的14个月中疾病明显进展（转移灶增大）。（2）出现明显症状。（3）肿痛影响器官及肢体功能（如骨折）。（4）转移灶1.5cm。对于某些仅发生孤立的远处转移灶或者局限的骨转移灶，局部的手术或者放疗可能能更好得控制病情或者缓解症状30-31.3 药物选择策略3.1 mTKI鉴于甲状腺癌中广泛存在血管内皮生长因子及其受体的高表达,mTKI是最早研发并被批准用于晚期转移性甲状腺癌的药物。索拉非尼是第一个获批的用于RAIRDTC一线治疗的靶向药物（201
12、3年FD获批）。其3期随机对照的DECISION研究，共入组417例病人,其中接受索拉非尼治疗的痛人的中位无进展生存率（progressionfreesurviva1.,PFS）为10.8个月,而接受安慰剂治疗的病人则为5.8个月。因此相较于安慰剂，索拉非尼显著延长了病人的PFS（HR=0.59,95%CI0.46-0.76,P0.001）,与接受安慰剂治疗的病人相比，接受索拉非尼治疗的病人的疾病进展或死亡的风险显著降低。然而索拉非尼组的痛人的整体客观缓翻率（objectiveresponserate,ORR）并不高（仅为12.2%）,其常见的不良反应包括手足综合征、腹泻、脱发、皮疹等，和其他
13、抗血管的mTKI相似15。2年后，FDA批准日本卫材研发的仑伐替尼用于RAIRDTC一线治疗。该适应证的获批主要基于一项全球范用内针对RA1.RDTC病人开展的SE1.ECT研究的成果。在SE1.ECT研究中,主要终点是PFS。结果显示与安慰剂相比，仑伐普尼显著延长PFS,旦差异有统计学意义（仑伐替尼组中位PFS为18.3个月，安慰剂组中位PFS为36个月；危险比为021（99%CI0.140.31;P0.001o仑伐替尼组的ORR为64.8%,相较于索拉非尼，ORR有显著提高。其常见不良反应包括舟血压、腹泻、乏力和食欲减退16。遗憾的是，这两种药物直到2017年和2020年才被NMPA批准作
14、为RA1.RDTC的适应证。K博替尼和凡德他尼是FDA批准仅彳的用于晚期转移性愉样癌的mTKI药物。临床研究结果显示，两种药物均可延长病人的中位PFS和整体肿瘤控制率。在各自的3期临床研究中，卡博替尼组的ORR为28%（vs安慰剂组0）,凡德他尼组为45%（对应安慰剂组为13%）。不过,两种药物各有不同不良反应。凡德他尼包括腹泻、皮疹、恶心、高血压、食欲降低、肝功能异常等。而卡博特尼常见不良反应包括腹泻、体重减轻、手足综合征、高血压，另外较少见但严重不良反应为腰管形成及下颗骨坏死17-19o在2021年，因为CoSMIC-311的研究结果，卡博普尼乂获批了RA1.RDTC二线治疗的适应证18o
15、但这两种药物均未在我国上市。因此，严格来说在2017年之前，国内尚无任何一项能用干晚期转移性甲状腺癌治疗的靶向药物。即使索拉非尼和仑伐替尼前后在国内上市后，其较为昂贵的价格也使得临床应用有所限制。在此背景下，国内开展自主研发用于晚期甲状腺癌领域的靶向药物。安罗替尼和多纳非尼是国内自主研发并得到NMPA批准适应证的用于晚期及转移性甲状腺瘤的靶向治疗。前者获批的适应证包括晚期转移性MTC和RAIRDTC,后者仅用于RAI-DTCI1.在一项安罗替尼治疗晚期或者转移性MTC的随机对照UI期临床研究结果显示，安罗替尼组的中位PFS为20.7个月，与安慰剂组（11.1个月）相比，将病人的中位PFS延长了
16、9.6个月；在ORR方面，安洛替尼组病人为48.4%,而安慰剂组这一数值仅为3.5%;安罗替尼蛆的疾病控制率（DCR）达8871%27o此外，安罗替尼还显示出应好的安全性和耐受性。2020年获批MTC适应证后，2022年安罗替厄乂获批了进展性、局部晚期或者转移性RA1.RDTC的适应证。在其公布的针对RAIRDTC的A1.terOI032的II期临床试验结果中，安罗替尼组病人的中位PFS为40.5个月，安慰剂组的中位PFS为8.4个月，总生存期（OS）尚未达到，但可以观察到安罗替尼治疗组的OS获益趋势-安罗替尼组的ORR为592%,安想剂组未观察到肿瘤客观缓解。两蛆的DCR分别为97.37%和
17、78.38%28。另外一个国内自主研发的药物多纳非尼,用于进展性、局部晚期或者转移性RAIRDTC,在去年年底刚刚获批并进入医保名录。在DIREeT1.ON研究中多纳非尼展现出了良好的疗效及可控的安全性。该研究共纳入191例局部晚期/转移性RAIRDTC病人，以2:1的比例随机分至多纳非尼组（n=128）与安慰剂的（n=63）,结果显示，多纳非尼能够显著延长病人无进展生存期（mPFS:12.9个月vs.64个月），且其各亚组的中位PFS均优于安慰剂组。此外，多纳非尼组的生化反应率及客观缓解率（ORR）也显著优于安慰剂组（生化反应率：61.72%vs.12.70%;ORR:23.3%vs.1.7
18、%）o生化反应可灵敏地反应病人对治疗的疗效反应，这也提示多纳非尼可快速缓解疾病。多纳非尼耐受性良好，最常见的治疗相关不良反应事件大部分为12级，因TRAES暂停多纳非尼治疗的病人比例低于索拉非尼29o3.2 特异性受体抑制剂3.2.1 RET抑制剂RET基因变异也是甲状腺癌中常见变异位点,有10%20%的乳头状癌存在RET基因融合、重排，#50%70%的MTC存在RET基因突变10o塞普普尼及普拉普尼均为RET特异性抑制剂，FDA和NMPA通过快速和优先审批，批准用于治疗进展期RET基因突变的MTe及RET融合突变的RA1.RDTC,其背后主要基于1/11期全球UBRETTo-Oo1.和ARR
19、OW临床试验结果20-22。相对于广谱的mTKI,RET特异性的抑制剂，其线ORR可达71.6%92.0%,且对一线mTKI治疗失败后的病人同样有效。此外，降钙素和癌胚抗原是MTC诊断和预后的生物标记物，其探索性终点也显示，接受赛普普尼和普拉提尼治疗的MTC病人降钙素和癌胚抗原的生化ORR较高，在MTC中常见的腹污症状也会随之减少，在定程度上表明病人的预后良好，改善了病人的生活质地。在2023年最新发表的1.IBRETTO-531In期临床试验中，更新的结果进步证实了赛普替尼继续显示其优异的疗效，一线ORR为69.4%,一线的PFS为86.6%。值得注意的是，研究还纳入2例RET融合的ATC病
20、人和3例PDTC病人。目前关于ATC病人中RET海合的病例研究较少。在此研究中的1例73岁ATC病人用药8周后达到临床的部分缓解，并维持至18个月（治疗仍在继续）。因此，对于进展期RET基因突变的MTC及RET融合突变的其他类型甲状腺癌，目前两种RET特异性抑制剂已经成为一线治疗手段。同时，岛选择性的RET抑制剂的安全性及耐受性良好，主要的不良反应包括肝前升高、恶心、呕吐、乏力、高血压等。值得注意是，普拉提尼有报道一定比例的白细胞降低和贫血.3.2.2 BRAF.MEK抑制剂尽管BRAFV600E是PTC中最常见的基因突变类型，BRAFMEK抑制剂在RAIRDTC中并未获得显著的治疗效果。然后
21、在BRAF突变的ATC中，BRAFMEK抑制剂意外获得了很好的抗肿瘤效果。在一项开放性11期临床试验中，确诊为BRFV600E突变的36例ATC病人口服达拉非尼和曲美替尼治疗,ORR为56%,包括3例完全缓解(COmPIetereSPOnse,CR)。中位PFS和OS为6.7个月和14.5个月。Kap1.an-Meier法分析12个月的PFS和OS分别为43.2%和51.7%,24个月的OS为31.5%,且病人整体耐受性良好，发热是最常见的不良反应23。研究结果表明，达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAFV600E突变ATC病人具有良好的效果，某些病人还可后续接受手术，使得局部区域症状得到控制,病人
22、生存期延长。因此FDA批准了BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗BRAFV600E突变阳性、局部进展期或转移性ATC,并作为治疗BRAFV600E突变ATC病人的首选方式,这对ATC治疗研究进展具有重要意义。在RA1.RDTC领域，双靶治疗也有进一步的进展。在近期发表的一项小样本针对BRAF突变的RAIRDTC的11期临床试验，该研究分为单药达拉非尼组和双药达拉非尼+曲美替尼组，结果发现单药组的ORR为35%,双药组为30%,两组的中位mPFS均10个月，双药蛆的中位OS为47.5个月。2023年美国FDA批准了双靶治疗用于所方BRAFV600E突变的晚期实体痛24o因此，对于一
23、线mTKI后进展的RAIRDTC,BRAFMEK抑制剂可能作为二线用药。目前，相关3期临床试验也在进行中。在另外一项进行的11期研究中，通过使用达拉非尼和曲美替尼联合1311治疗BRAFV600E突变型的RAIRDTC,通过相关影像学及血清学检查来评估其疗效及安全性。研究表明对于BRAFV600E基因突变的RA1.RDTC病人，达拉非尼和曲美替尼联合作用对恢复1311摄取能力有效，并在之后给予1311治疗，可出现K期、显著的肿瘤缓解时间323.2.3 NTRK抑制剂NTRK基因融合突变在实体解中较为罕见，然后这是甲状腺癌中另个精准治疗的靶点，其高选择性抑制剂拉罗普尼和恩曲替尼已被美国FDA批准
24、治疗NTRK融合突变晚期实体痫。拉罗替尼是种选择性泛TRK抑制剂，在3项不同的临床试脸中对TRK融合阳性甲状腺癌病人进行了评估（NCT02122913,NCT02637687,以及NCTO2576431）o3项试验的汇总分析包括29例局部晚期或转移性甲状腺癌病人，其中PTC20例，ATC7例，甲状腺滤泡癌2例。总ORR高达71%,其中CR病人2例，PR病人18例25。恩曲替尼是TRK/ROS1/A1.K融合的选择性抑制剂。3项正在进行的早.期试验纳入（接受恩曲替尼治疗的转移性或局部晚期实体制（WNTRKKNTRK2和NTRK3基因融合）病人，其中1项综合分析仅纳入了13例甲状腺癌病人，报告中未
25、获得组织学特征和缓解情况26。两种药物均具有良好的安全性，不R事件主要为1级和2级。针对NTRK这类少见的融合突变的甲状腺癌，NTRK为首选的治疗药物。遗憾的是，其尚未在国内批准上市。3.3 免疫治疗PD-1/PD-1.1抑制剂是免疫哨点单抗药物，是近年来肿瘤免疫治疗研究的热点之一。PD-I/PD-1.1.抑制剂通过抑制PD-I/PD-1.1.通路活化，激活细胞毒性T细胞及其他免疫细胞，从而起到杀伤肿痛细胞的作用C美国NCCN甲状腺癌临床实践指南提出可应用PD-I/PD-1.1.抑制剂帕博利珠单抗治疗高肿痢突变负荷甲状腺癌研究表明，ATC组织中PD-1.1.的表达量显著高于正常甲状腺组织和低分
26、化型甲状腺癌组织，肿痛突变负荷增加，PD-I/PD-1.1.抑制剂可作为治疗ATC的一种新选择33。Dierks等34采用乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗6例转移性ATC病人，病人中位无进展生存期为16.5个月，4例完全缓解，1例病情稳定，1例病情进展。在项法米替尼联合卡瑞利珠单抗治疗晚期转移性甲状腺癌的II期临床试验中，在24例可评估的ATC亚组病人中，C）RR和DCR分别为75%和95.8%,预估的中位PFS为8.4个月，OS为13.6个月35n在另外一项达拉非尼联合曲美替尼新治疗局部进展期BRAF突变ATC的6例病人中，有2例同时行辅助PD-I抑制剂的治疗，其中1例在达拉非尼联合曲美替尼治疗
27、后原发灶部分缓解，但锁骨上转移淋巴结增大，故在原方案基础上加用PD-I抑制剂治疗，3个疗程后手术完整切除肿瘤36。因此，对于BRAF突变的ATC,BRAF+MEK+PD-1/PD-1.1的治疗，是可尝试的治疗模式。以上各项研究表明，PD-I/PD-1.I抑制剂和靶向药物连用，在治疗高肿瘤突变负荷的ATC中显示出良好的效果，但病例数较少，仍需更多临床试验来验证。在DTC领域,靶向联合免疫的研究多为小样本的病例报道和11期探索件.研究。Chen等37在2023年发表了索凡普尼（mTKI）联合特推普利单抗（PD-I抑制剂）治疗局部晚期DTC病人的I1.期新辅助临床试验。研究通过对10例病人的研究发现
28、靶免联合新辅助治疗局晚期PTC获得了60%的客观缓解率，总体的R0/1切除率达到90%。对比既往索凡替尼单药治疗23%的客观缓解率38,加入免疫治疗后大大提高了肿痛的应答率。目前笔者所在中心针对靶向联合免疫的用药模式，有多项11期临床试脸正在进行中，以待进步探索这种治疗模式在晚期甲状腺癌中的运用。4 结语总之，伴有远处转移的甲状腺癌是甲状腺癌中的治疗难点。随着杷问及免疫药物的不断发展，同时对肿顺分子生物学的深入理解和驱动基因的发现,目前多种阳向药物符合循证医学依据，对于晚期甲状腺癌病人有着较好的疗效和良好的耐受性。在临床实践中，需要根据病人的疾病发展、病理和分子特征，合理选择用药实际和用药策略，来提高晚期病人的生存率和生活质量。
