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1、2023药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（全文）药物性肝损伤（drug-induced1.iverinjury,DI1.I）是指由化学药品、生物制品、中成药等药品，以及中药材、天然药物、保健品、膳食补充剂等产品，或其代谢产物乃至其辅料、污染物、杂质等所导致的肝损伤。基层医疗机构所管理的患者中，普遍存在老年患者较多、多种疾病并存、多药联合治疗的现状，都可能增加DI1.I的发生风险。而且，对肝损伤机制、风险因素和临床表型等认识的局限，以及缺乏特异性诊断生物标志物和有效干预措施，使DI1.I的及时识别、建立诊断、预后预测、临床管理和风险防范面临巨大挑战。2018年，中华医学会受国家丑生健康委员会基层丑
2、生健康司委托组织制定系列基层常见疾病诊疗指南，其中药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）刊载于中华全科医师杂志1,2,是第一部由全科医学专家参与制定的面向基层的药物性肝损伤诊疗指南。5年来，关于DI1.I诊治的内容有了更多的循证医学证据。为进一步加强基层医疗机构医务人员对DI1.1.的认识,帮助其及时识别、规范诊治和管理DI1.I并更新其对DI1.I的认识，我们开展了指南的更新修订工作。制定组专家根据最新研究进展提供的循证医学证据，并以中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）3和药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）1,2为指导编写了本部中国药物性肝损伤基层诊疗与管理指南（2024年）（以卜简
3、称“本指南鉴于DI1.I诊断和鉴别诊断的复杂性和困难性，DI1.I的特殊表型、慢性肝病基础上的DI1.I和药物导致的病毒性肝炎再激活等问题，不在本指南中阐述，可参考中国药物性肝损伤诊治指南（2023年版）3的管理建议。本指南无法涵盖或解决临床实践中DI1.1.诊疗的所有问题，也非哪制性标准。因此，基层医疗机构的医务人员应充分了解相关研究证据，做出合理诊疗决策。本指南适用于基层医疗机构全科、消化内科、感染科、肝病科等医务人员使用，且将根据研究进展适时更新、本指南的制定遵循国内外权威学术组织制定指南的基本流程和程序，所有执笔专家均签署了利益冲突声明。采用英国牛津大学循证医学中心证据分级和推荐标准（
4、2011年版）4进行证据评估（表1）（点击文末“阅读原文”）。在指南各部分前列出了相应推荐意见。此外，为帮助基层医师阅读学习，在附址部分列出了相关名词解秣（附隶1）。第一部分可导致肝损伤的药物和信息推荐意见：处方时可通过1.iverTox（www.1.ivertox.org）和Hepatox（WWW.hcpatox.org）网络平台了解可导致肝损伤的药物信息。（4,B）加强中药、保健品和廨食补充剂所致肝损伤的科学宣教，避免不合理使用和民众自行采集、购买和服用中药，尤其是非药食同源的中药。（4,C）1 .可导致肝损伤的药物有哪些？可导致肝损伤的药物方1000种以上，1.iverTox（WWW.I
5、ivertox.org）和HePatOX（WWW.hepatox.org）网站有详细记载5,6。基层医疗机构中广泛应用的一些药物，如抗感染药物（含抗结核药）、非用体类抗炎药、中枢神经系统药物和心血管系统药物（如降脂药等），是导致肝损伤的主要病因7,8,9,10,H,12;近年广泛应用的靶向和免疫治疗等新型抗肿瘤药也可导致肝损伤口口。因此，基层医务人员在面对使用上述药物的患者时，应提醒其注意监测其肝损伤情况。2 .中药、保健拈和膳食补充剂会引起肝损伤吗？中药、保健品和膳食补充剂可导致肝损伤，其导致肝毒性的原因复杂。I1.前报道引起肝损伤的常见中药有何首乌、齿公藤、淫羊彼、补件版、千里光、黄药子、
6、菊三七等及其汤药或成药，见附录23,10,12,13o需要特别注意的是，些特定的中药可以导致特殊表型的急性DI1.I,如十三七可导致肝脏血管损伤引起肝窦阻塞综合征；另外，有含绿茶提取物、藤黄果等成分或酵索成分的保健品和膈食补充剂造成肝损伤的报道14,15,16。基层医务人员应避免不合理用药，并加强科学宣教，避免民众自行采集、购买、服用中草药。第二部分DI1.I的风险因素3 .DI1.I的风险因素行哪些？已知的风险因素可归纳为药物和患者个体相关两大类，见图1（点击文末“阅读原文”）。目前尚无充分的证据表明已报道的风险因素可增加所方药物导致肝损伤的风险。然而，一些风险因索可能会增加某些特定药物的肝
7、损伤风险，遗传易感性可能是重要的决定因素17,180基层医疗机构中，老年和多病共存患者较多，多药联合治疗的现象普遍，应特别注意药物相互作用、多风险因素叠加导致的肝损伤风险19,20,21,22,23第二部分DI1.I的临床分型和临床表型推荐意见：临床医生应计克R值明确疑似急性DI1.I患者的临床分型。以疑似DI1.I事件的首次异常肝脏生物化学检查结果计算，R值=丙氨酸转数解(a1.anineaminotransferase,A1.T)实测值/A1.T的正常值上限(upper1.imitofnorma1.,U1.N)/碱性璘酸酶(a1.ka1.inephosphatase,A1.P)实测值/A1
8、.P的U1.NJ(2,C)4 .DI1.I如何进行分型？实践中借用的急性DI1.I分型是基于肝脏生物化学异常模式，通过计算R值，急性D1.1.1.可分为：(1)肝细胞损伤型：R5;(2)胆汁淤积型：R2;(3)混合型：2R2xU1.N25,3Oo上述肝脏生物化学阚值标准仅适用于急性DI1.I的诊断，不适用于慢性和特殊表型DI1.I的临床诊断。对于未达上述阈值标准而因果关系评估为药物引起者，可界定为药物引起的肝脏生物化学指标异常，尽管多数情况下是一种适应性反应，通常不会导致严重的肝损伤，异常的指标甚至可自行恢复正常，但对这些患者应加强监测和随访，以了解其演变和预后。14 .慢性DI1.I的诊断依
9、据是什么？药物导致的慢性肝脏炎症、肝纤维化、肝硬化或门静脉高压等的实睑室、影像学和组织学证据，是慢性DI1.I的诊断依据。长期、反复肝前水平轻度升高的患者，在排除其他病因后，应警惕药物导致慢性DI1.I的可能性，医务人员应详细询问药物或化学毒物暴露史C慢性DI1.I的部分患者，即使已停用了可疑药物或脱离了化学毒物的暴露环境，仍可能进展为不同程度的肝纤维化甚至肝硬化，成为隐源性肝硬化的重要病因。临床上的部分病例可能以不明原因慢性肝损伤/慢性肝炎甚至肝硬化首诊。15 .何时应考虑肝活组织检杳？下述情况时建议进行肝活组织检查35:(1)其他竞争性病因无法完全排除，尤其是自身免疫性肝炎仍无法排除而旦考
10、虑采用免疫抑制治疗。(2)停用可疑药物后，如果肝脏生化指标持续升高或方肝功能恶化的征象；停用可疑药物后，肝细胞损伤型患者的A1.T峰值水平在3060d未下降50%,或胆汁淤积型患者的A1.P峰值水平在180d内未下降50%。(3)如果肝脏生物化学指标异常持续超过180d,临床怀疑存在慢性肝病和慢性DI1.I者。(4)疑似慢性肝病基础上的DI1.I,病因无法甄别者。(5)肝移植、骨储移植等器官移植后出现的肝损伤。16 .需要用什么方法进行因果关系评估？在排除了肝损伤的其他常见病因后，应对疑似DI1.1.患者进行因果关系评估。因果关系评估是界定肝损伤是否由药物引起，建立DI1.I诊断的关健和必要步
11、骤。RUCAM因果关系评估量表(附录4)可对疑似患者提供系统性、框架性评估指导意见，可作为临床实践中的主要方法25,30,35,36017 .什么情况卜.应结合专家意见进行因果关系评估？在中药、保健品、膨食补充剂、多种可疑药物和伴随基础肝病的DI1.I等临床场景中，Rousse1.Uc1.af因果关系评估法(theRousse1.Uc1.afCausa1.ityAssessmentMethord,RUCAM)量:表的可靠性可能降低，机械应用可能会造成设诊或漏诊，应结合其他工具如专家意见进行综合评估37。专家意见通常是由专业的、对肝损伤诊治经脸丰富的消化科、肝病科专家承担，基层医疗机构可通过转诊
12、或会诊对疑难病例进行协助评估、诊断.专家意见因果关系评估标准可参照下述标准：明确:可能性95%;极可能：可能性75%95%;很可能：可能性50%74%;可能：可能性25%49%;不太可能：可能性25%370第九部分避免再次应用可疑药物推荐意见：严格避免通过再激发验证DI1.I的诊断，并强烈建议临床医生提醒患者避免再次应用致肝损伤的可疑药物，尤其初次应用后导致较为严重的肝损伤。(4,A)18 .肝损伤恢宴后，是否能再次使用导致肝损伤的可疑药物以验证诊断的准确性？当患者在使用某一特定药物后出现了肝损伤，再次使用后再次引起肝损伤,且再次肝损伤时的A1.T3XU1.N30,称之为再激发阳性。再激发阳性
13、几乎可以明确DI1.I的诊断，但是，其具有潜在的严重后果，可能会导致快速、更严重的再次肝损伤甚至急性肝衰竭，尤其是对于首次的药物暴露已导致严重肝损伤，如符合海氏法则的患者，或者由兔痕反应或免疫介导为基础的肝损伤患者。因此，临床医生应严格避免通过再激发来验证D1.1.1.的诊断。第十部分严重程度评估19 .DI1.I的严重程度应如何评估？可按以下国际DI1.I专家工作组标准25,对肝损伤的严重程度进行评估:1 级（轻度）：A1.T95XU1.N或A1.P2XU1.N且TBiIV2XU1.N;2 级（中度）：A1.T*5XU1.N或A1.P2XU1.N且TBi1.*2xU1.N,或有症状性肝炎；3
14、 级（重度）：A1.T35XU1.N或A1.P32xU1.N且TBi1.2xU1.N,或有症状性肝炎并达到下述任何1项：（1）INR1.5;（2）腹水和/或肝性脑病，病程8XU1.N;(2) A1.T或AST5XU1.N,持续2周；(3) A1.T或AST3XU1.N,且TBi1.2xU1.N或INR1.5;(4) A1.T或AST3XU1.N,伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹疼痛或压痛、发热、皮疹和/或嗜酸粒细胞增多(5%)026 .药物性急性肝衰竭如何治疗？如患者的肝损伤达到3级（重度）的标准，提示可能发生药物性急性肝衰竭，急性肝衰竭的患者建议尽快转诊。肝移植是目前最有效的治疗手段C门
15、冬刎酸鸟氨酸可能有助于重症或肝衰竭患者的高血皴治疗44,45,46,47,48。人工肝可提高无移植生存率49,在有条件的基层医疗机构可作为一种选择NAC是被美国食品药品监督管理同批准用来治疗对乙酰猴基酚引起的固有型D1.1.1.的唯一解毒药物。目前，NAC静脉注射被普遍接受用于药物导致急性肝衰竭的成人患者的治疗，且应尽早使用，建议推荐用法:50-150mg-kg-1d-U儿童患者不推荐NAC治疗50。27 .糖皮质激素是否能用于DI1.I的治疗？俄皮质激素在D1.1.1.治疗中的常规应用，尚缺乏高级别循证医学证据支持。因此，糖皮质激素不应成为DI1.I的常规治疗方案.确需应用时应严格掌握适应证
16、，充分权衡可能的获益和风险。伴随超敏或自身免疫征象的免疫介导的DI1.I是糖皮质激素应用的指征，如伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应、药物诱导的自身免疫样肝炎、免疫检查点抑制剂相关肝毒性,但其最佳剂量和疗程尚不清楚，需进一步研究。28 .急性肝细胞损伤型或混合型DI1.I患者，治疗药物应如何选择？异甘草酸镁是目的唯一具有急性DI1.I适应证的药物。双环醇是首个开展治疗急性DI1.I适应证注册研究的口服药物,在随机对照试验研究中，异甘草酸镁和双环醉被证明可促进肝损伤恢复，有效降低急性患者的A1.T和AST水平，促进A1.T和AST水平恢更正常51。因此，对于A1.T显著升高的急性肝细胞损伤型或
17、混合型D1.1.I患者，推荐异甘草酸镁或双环醉治疗。29 .降低A1.T水平的其他肝损伤治疗药物，是否可治疗肝细胞损伤型或混合型DI1.I患者？其他肝损伤治疗药物对DI1.I的有效性证据多来自小样本随机对照试胶或基于真实世界的回顾性研究52,53,54,55,56,其确切疗效有待进一步研究提供的高级别循证医学证据证实57。鉴于这些药物多具有良好的安全性，对于不伴黄疸的轻、中度肝细胞损伤型和混合型DI1.1.患者，可合理使用甘草酸二筱、复方甘草酸甘等其他甘草酸类、水飞的素类、谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱等口服或静脉注射药物，以及国内广茂应用的中成药，如护肝片、五灵胶囊（丸）等,以降低A1.T水平3,
18、54,55。30 .胆汁淤积型DI1.I患者，应选择哪些药物治疗？尽管确切疗效有待高级别循证医学证据证实，胆汁淤积型DI1.I患者，尤其是严重或恢复线慢的胆汁淤积型或混合型DI1.I患者可使用熊去氧胆酸或S-腺件能朝酸治疗，用以降低A1.P水平。31 .2种及以上肝损伤治疗药物联合应用，是否疗效更好？目前无证据显示2种及以上肝损伤治疗药物的联合应用彳更好疗效，因此,不推荐2种及以上降低A1.T为主的肝损伤治疗药物联合应用。尽管缺乏证据，但对于混合型DI1.1.患者，选择一种以降低A1.T为主的药物，同时选择另一种改善胆汁淤积表现的药物，是可接受的。32 .预防性应用肝损伤治疗药物是否会减少DI
19、1.I发生风险？在抗肿瘤药和抗结核药等向风险药物治疗中，预防性应用肝损伤治疗药物减少DI1.I发生的证据尚不充分，因此，不建议常规对每例患者预防性用药。但对于有药物和患者个体高风险因素的人群，如首次暴露后曾导致了肝损伤、伴有基础肝病或使用有明确证据会导致DI1.I的药物等，应在综合评估DI1.I发生风险的基础上，有选择地考虑预防性用药，应尽可能选择曾开展过较大样本属预防性研究和具有较好药物经济学证据的药物58,59,60,61,62,63,64,65,66。第卜四部分DI1.I的预防推荐意见：处方时应评估或识别DI1.I的潜在风险因素或高风险患者，尽可能避免处方肝毒性药物，临床药师应加入治疗决
20、策团队，加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药品说明书用药，纠正错误的用药习惯。(4,B)33 .基层医务人员应如何减少DI1.I的发生风险？基层医务人员在处方药物时应评估或识别D1.1.1.的潜在风险因素或DI1.I高风险患者，充分权衡获益/风险，尽可能避免处方肝毒性药物。治疗中应定期监测，及时识别疑似D1.1.1.患者。临床药师应加入治疗决策团队，对临床常见的DI1.I高风险处方定期反馈，以期有效指导临床，以确保符合药物配伍原则并避免配伍禁忌，避免药物-药物相互作用导致DI1.I风险增加。34 .哪些常见的错误用药习惯可能会增加D1.1.1.的风险？错误的用药习惯可能会增加DI1.
21、I风险。如茶类及咖啡饮料中含有的儿茶酚、咖啡因等可导致阿昔洛韦、哮诺阴类抗菌药等经细胞色素P450懒(cytochromeP450,CYP)CYP2E1代谢的药物浓度升高；西柚汁可导致免疫抑制剂、他汀类药物等经CYP3A4代谢的药物浓度升高。此外，多种不同品牌感冒药短时间内重复服用，导致对乙酰甄基酚摄入过依；饮酒后应用头胞类抗菌药物或用含酒精的饮料服药等错误用药方式，是导致肝损伤的常见原因，严重者可威胁生命。35 .基层医务人员如何指导患者减少DI1.I风险？临床医生和药师应加强针对公众的健康和合理用药教育，指导患者按药拈说明书合理用药，提醒患者避免自行服用有潜在肝毒性的药物，避免自行滥用保健
22、品，避免民众自行采集、购买、服用中草药。确需使用有潜在肝毒性的药物，医务人员应充分告知可能的风险，提醒患者配合，定期监测肝脏生化，并及时向医生报告用药后出现的不适症状C第十五部分转诊/协助会诊推荐意见：严格执行双向转诊制度，符合转诊或会诊协助诊治情况的，建议及时转诊或会诊协助诊治。(5,B)36 .何时应转诊或者会诊协助诊治？鉴于不同基层医疗机构的定位、学科设置、医疗条件和人员配备等软硬件条件差异较大，应执行双向转诊制度C包括但不限于卜.列情况者，建议转诊或者会诊协助诊治：(1)无病房条件的基层医疗机构，而肝损伤诊治又需住院的患者;(2)无消化、肝病或感染科等学科设置，或缺乏肝病专业的医务人员
23、，无法承担疑似D1.1.I患者的诊治；(3)基层医疗机构无条件开展疑似DI1.I患者诊断或鉴别诊断的相关检杳,如用于鉴别自身免疫性肝炎的自身免疫性肝病相关的自身抗体检测、肝活检和ERCP/MRCP等；(4)存在肝损伤的多种潜在病因如伴随基础肝病，或鉴别诊断有困难；(5)多药联合治疗中出现的DI1.I,可疑药物无法确定；(6)疑似慢性或特殊表型的DnJ患者；(7)无法承担乙型肝炎病毒再激活的诊治和管理，或抗病毒药物不可及；(8)3级以上严重肝损伤患者；(9)原发疾病治疗和肝损伤获益/风险评估有困旌，尤其是重启针对原发疾病治疗时；(10)无条件对疑似DI1.I患者采取指南推荐药物治疗或其他治疗手段；（三）D1.1.1.伴肝外并发症，如伴皮疹、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药物反应和肾脏损伤等，临床诊治方困难；(12)无法承担疑似DI1.1.患者诊治的其他情况。
