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1、2024少见突变转移性结直肠癌病人的靶向治疗要点(全文)摘要随着精准医学的发展，越来越多的少见基因变异(包括基因突变、扩增、重排或融合)被发现与结直肠癌的进展相关。在转移性结直肠癌(mCRC)领域，近年来针对如BRAF、ERBB2(HER2)、KRAS、NTRK等基因的少见突变，相应靶向药物的研发为这些特定基因类型的病人提供新的治疗选择，显著改善了病人的生存状况。了解这些少见基因变异的状态和临床研究结果对于选择最佳的治疗方案至关重要。但该领域仍面临诸多挑战和问题，随着精准医学的进步发展和药物研发的不断进步，未来将有更多针对特定分子类型的靶向药物应用于结直肠癌的治疗，同时将有更多合并少见基因突变
2、的mCRC病人有机会接受针对性更高、疗效更好的分子杷向治疗。结直肠癌病人中约20%在诊断时已出现转移性疾病，另有25%在病程中发展为转移性疾病1转移性结直肠癌(metastaticco1.orecta1.cancer,mCRC)病人的主要治疗方法为全身系统治疗结合局部治疗，其预后通常与原发肿痛的分子特征直接相关2-4,了解结直肠癌的基因突变状态和耐药机制对于为mCRC病人选择最佳的前线、后线治疗方案至关重要5。近二十年，基于病人RAS/RAF状态及原发肿瘤的左右位置，选择以贝伐珠单抗为代表的抗血管内皮生长因子(VaSCUIarendothe1.ia1.growthfactor,VEGF)抗体，
3、或以西妥昔单抗或帕尼单抗为代表的抗表皮生长因子受体（epiderma1.growthfactorreceptor,EGFR）抗体，与双药或三药化疗联合，已广泛用于mCRC前线治疗，显著改善了病人预后6-7。而近年来，随着二代测序技术在肿痛诊治中更广泛地应用以及精准医学在结直肠癌领域的发展，更多在结直肠肿瘤发生发展中扮演重要角色的少见基因变异（包括基因突变、扩增、重排或融合）得以被发现并进一步成药，为合并少见突变的结直肠癌病人带来更多治疗机会和临床获益。针对这些少见突变的靶向治疗亦成为近年来肠癌治疗领域的热点。本文将阐述少见突变mCRC的靶向治疗新进展，以期为该领域的研究和实践提供参考。1 BR
4、AF突变及靶向BRAF治疗BRAF是人原料基因，在丝裂原活化蛋白激酣（mitogen-activatedproteinkinase,MAPK）信号级联通路中编码丝刎酸-苏兹酸特异性激施，驱动肿粉细胞的增殖、分化、迁移及肿病血管生成8o约10%的mCRC制人存在BRAF必因突变，这些病人多数为女性、右半结肠癌，病理类型多为黏液腺瘤，分化差，更易发生淋巴结和腹膜转移。BRAF突变的mCRC病人多数预后较差，对标准治疗的疗效欠佳，病人总生存期仅约11个月101约90%的BRAF突变均为外显子15的600位密码子上微奴酸被谷纨基酸替换，即V600E突变，这种突变使激施活性较野生型提高了10倍，而非V6
5、00E突变约占2%1.1.o突变的BRAF基因能够不依赖RaS以单体（I类：V600突变）或二聚体（II类：激幅激活性同源二聚体，In类：激能失活性异源二聚体）的形式激活MAPK信号通路促进肿瘤的发生与发展12o在微丑星高度不稳定(MSI-H)或错配修复缺陷(dMMR)结直肠癌中，BRAFV600E突变通常伴随mut1.同源基因1(mut1.homo1.ogousgene1,M1.H1.)表达缺失或M1.H1.基因启动子区域的高度甲基化，国外文献报道同时发生比例高达30%75%13。BRAF突变型肠癌有2种亚型：BM1.型和BM2型。BM1.型为KRAS/Akt即蛋白激酶B(PKB)途径的激活
6、，而BM2型则是由于细胞周期和细胞周期检杳点通路失调导致10o一代BRAF靶向抑制剂维莫非尼尽管在晚期恶性黑色素瘤中取得了较好的效果，但在mCRC病人中却疗效欠佳，单药治疗在临床试验中客观缓解率(objectiveresponserate,ORR)5%14-15。临床前动物模型实验及早期临床研究发现，维莫非尼联合EGFR单抗能增加BRAF突变结直肠癌的肿物退缩，提高疗效16-17o2020年，KoPetZ等18报道了II期随机对照试胶(RCT)SWoG1.406研究的及终结果。该研究在BRAFV600E突变mCRC病人的一线后治疗中予以VIC(维莫非尼+伊汇替+西妥昔单抗)联合治疗模式，与IC
7、(伊汇普康+西妥昔单抗)方案比较，无进展生存期(progression-freesurviva1.,PFS)显著改善(4.2个月vs.2.0个月),且提高了ORR(17%vs.4%)0另一项早期临床研究探索了二代BRAF抑制剂(BRAFi)达拉非尼+MAPK激的抑制剂(MEKi)曲美替尼+EGFR抑制剂(EGFRi)帕尼惟抗的联合治疗模式在BRAFV600E突变mCRC经治病人中的疗效，结果显示,91例接受三耙联合治疗的病人ORR为21%,疾病控制率(diseasecontro1.rate,DCR)为86%,PFS为4.2个月，中位总生存期(OVeraIISUrViVa1.oS)为9.1个月，
8、同样显示了较好的疗效19。BEACoNCRC研究(In期RCT)在665例BRAFV600E突变mCRC病人中进步证实了联合靶向疗法的效果。在一线及以上治疗失败病人中，相比对照组西妥件单抗+伊立替康的治疗，接受康奈非尼(encorafenib)+比美普尼(binimetinib)+西妥昔单抗的工耙联合组成康奈非尼+西妥昔单抗的双靶联合蛆的病人OS(93个月vs.9.3个月vs.5.4个月)及ORR(26.8%vs.19.5%vs.1.8%)均显著改善20o双靶治疗组较三靶治疗组不良事件发生率更低(57.4%vs67.8%)基于BEACON研究的阳性结果，2020年康奈非尼联合西妥昔单抗先后被欧
9、盟委员会及美国食品药品监督管理局(FDA)获批用干经治的BRAFV600E突变型mCRC。目前，国内康奈非尼和比美替尼尚未上市，临床可及的BRAFi为维莫非尼(Vemurafenib)和达拉非尼(dabrafenib),可及的EGFRi为西妥昔单抗。因此，2024年中国临床肿瘤学会(CSCe)结直肠癌诊疗指南在BRAFV600E突变mCRC病人二线治疗中11I级推荐VIC方案或BRAFi+西妥昔单抗MEKi的靶向组合模式。动物试脸结果表明，BRAFi联合EGFR单抗可促使微卫星稳定(MSS)型肠癌出现MS1.-H表型，提示双靶治疗基础上联合免疫检查点抑制剂(ICIs)有可能为这部分病人带来协同
10、效应。2022年，美国临床肿痛学会(ASCO)胃肠肿痛研讨会公布的一项小样本研究结果表明，共26例经治的MSS型、BRAFV600E突变的mCRC病人接受康奈非尼+西妥音单抗+纳武利尤单抗的治疗，ORR和DCR分别达到50%、96%,中位PFS为7.4个月，中位OS为15.1个月2口。这是迄今为止在后线治疗中BRAFV600E突变病人获得的最佳疗效，而U期RCT（SWOG2107研究）也正在进行中，将为BRAF突变的结直肠癌病人能否从免疫治疗中获益带来进一步的回答。正在开展的全球多中心11I期BREAKWATER研究探索了康奈非尼联合西妥昔单抗的双靶组合（EC方案）联合FO1.FOX化疗用于B
11、RAFV600E突变的mCRC一线治疗。2023年，ASCO公布了BREAKWATER研究安全导入队列数据，结果表明，EC+FO1.FOX方案及EC+FO1.FIRI-线治疗的ORR分别达到75.0%、68.4%,中位PFS分别为11.1个月及未达到，展示rEc靶向联合化疗在一线治疗中的优势22。未来BRAFV60OE突变的mCRC病人的一线标准治疗方案将有望被改写。2 ERBB2扩增和突变及抗HER2治疗HER2是一种酪氨酸激静受体蛋白，属于EGFR家族，由ERBB2基因编码。HER2主要通过与其他配体结合的受体（而非与自身配体结合）发生异二聚化而被激活。在结直肠癌中，HER2变异率为2%6
12、%,其中80%为HER2扩增和过表达，少部分为HER2突变和融合23-240HER2扩增的结直肠癌约85%原发在左半结肠，多为RAS野生型。目前认为，HER2过表达状态可能是抗EGFR单抗治疗的负向疗效预测指标25。同时，HER2状态也是指导晚期结直肠癌抗HER2治疗靶向用药的生物标记物。目前,相关指南已建议对所有mCRC病人进行HER2状态检测。由于在结直肠婉病人中HER2阳性率较低，故目前仍缺乏明确的HER2检测和判定标准。结果判读主要参考HERAe1.ES研究，要求免疫组化法(IHC)检测中50%的细胞HER2评分为3+,或50%的细胞HER2评分为2+且荧光原位杂交(FISH)检测为阳
13、性260MyPathway研究是一项多队列I1.a期篮子试验(baskettrai1.),其中针对HER2变异基因扩增和(或)蛋白过表达的队列纳入57例难治性mCRC病人，予以曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的双靶联合治疗，尽管ORR达到32%,但中位PFS仅为2.9个月，并不令人满意27.多中心开放n期Herac1.es-A研究探索了曲妥珠单粒联合小分子抗HER2靶向药物拉帕替尼治疗难治性KRAS野生型、依据HERAC1.ES标准判定为HER2阳性mCRC病人的疗效，35例病人的ORR达到28%,中位PFS为4.7个月，中位OS为10个月28。HER2基因拷贝数更高者接受抗HER2治疗的生存获益更好。
14、这也首次展示了HER2阳性mCRC制人后线治疗中双靶模式的疗效。2020年，Herac1.es-B研究进一步探索了帕妥珠单抗+一代抗HER2抗体药物偶联物(antibody-drugconjugate,ADC)恩美曲妥珠单抗(TDM-I)在31例RAS/RAF野生型、HER2阳性mCRC病人的疗效，ORR仅为9.7%,中位PFS为4.1个月，且HER2表达越高疗效越好(3+vs2+,P=0.03)29。另一个抗HER2小分子靶向药物图卡替尼(tucatnib)联合曲妥珠单抗的双靶模式在难治性HER2阳性mCRC结直肠癌病人显示了良好的疗效，Mountatineer研究结果显示，84例图卡普尼+
15、曲妥珠单抗治疗病人ORR为38.1%,中位PFS为8.2个月，中位OS为24.1个月30o该方案也是目前结直肠播抗HER2治疗方案中最有效者之一，成为FDA批准的首个针对mCRC的抗HER2方案，为难治性HER2阳性转移性结直肠癌病人带来了新的治疗选择。对于HER2阳性的mCRC病人，现有指前均推荐在二线及二线以后使用抗HER2靶向治疗，尚无一线使用的推格目前，MoUNTAINEER-03研究正在开展，旨在探索抗HER2双靶治疗在HER2阳性mCRC病人一线治疗中的作用C近年来，新型抗HER2ADC药物德曲妥昔单抗(trastuzumabderuxitecan,DS8201)也在HER2阳性m
16、CRC治疗中展示了强大的疗效。在DEST1.NYCRCO1.试验中，镌曲妥昔单抗(64mgkg,3周1次)用于RAS/RAF野生型、既往二线及以上治疗失败的HER2阳性mCRC病人,ORR高达45.3%(24/53),中位PFS为6.9个月，中位OS为15.5个月，为HER2阳性难治性结直肠癌病人带来了显著的生存改善31。亚组分析结果显示，IHC3+相较于IHC2+/原位杂交(ISH)+病人PFS相对更长(8.3个月vs4.1个月)，ERBB2基因扩增拷贝数更高者PFS更长(10.9个月vs.4.1个月)。不同于乳腺癌，德曲妥珠单抗在HER2低表达(IHC1+及IHC2+ISH-)mCRC中疗
17、效欠佳，ORR为0,中位PFS致死不良反应(4.8%vs.7.7%)发生率均较低目前，德曲妥昔单抗用于HER2阳性结直肠癌病人的一线治疗的临床研究也正在进行中.3 KRAS突变及靶向KRAS治疗RAS作为结直肠癌最常见的肿病驱动基因之一，位于EGFR卜游信号通路中，能够激活MAPK通路，导致肿痛细胞生存、增殖、迁移、侵袭能力的增加CRAS家族由编码HRAS、NRAS、KRAS3种蛋白的变异基因组成330当RAS基因发生突变时，下游通路被持续激活并导致肿痛细胞失控生长,不再受到上游EGFR与配体结合的调控,使RAS突变的mCRC病人对EGFR单抗治疗无效34-35。50%52%的结直肠癌病人存在
18、RAS基因突变，其中KRAS突变发生率为44%45%(突变位点包括第2外显子12、13密码子，第3外显子59、61密外子,第4外显子117、146密码子)，NRAS突变发生率为6%7%,主要位于第3外显子61密码子及第2外显子12、13密码子36。存在RAS突变的结直肠癌病人肿瘤侵袭性更强，更易发生转移且总体预后更差37oKRAS基因既往被认为是“不可成药”的初点之一。但近年来,针对KRASG12C突变的靶向药物取得了突破性进展。KRASG12C突变见于约3%的mCRC病人,在KRAS突变类型中占7%,存在KRASG12C突变病人一线化疗缓解持续时间更短38。靶向KRASG12C的特定小分子抑
19、制剂可与变构11袋中的半胱叁酸残基序列共价结合，捕获活化的KRAS蛋白并将其切换到无活性的二磷酸鸟首(GDP)结合状态，从而抑制下游信号传导，并在动物模型中展示良好的肿瘤退缩效应39。KRASGI2C抑制剂索托拉西布(sotorasib,AMG-510)及达格拉西布(adagrasib,MRTX-849)均被FDA批准用于G12C突变的晚期非小细胞肺癌，并进一步在难治性G12C突变的mCRC中探索疗效40。11期CodeBreaK100研究结果表明，索托拉西布单药治疗KRASG12C突变的mCRC病人ORR为9.4%,不良反应可控41；WCodeBreaK101研究中的结直肠癌队列则进一步表明
20、索托拉西布治疗基础上联合帕尼单抗后线治疗G12C突变的mCRC可使ORR提升至30%,中位PFS达到5.7个月,中位OS达到15.2个月,带来了显著临床获益42。多队列KRYSTA1.-1研究则评价了另一新型KRASGI2C抑制剂达格拉西布在G12C位点突变实体瘤中的疗效。其中的结直肠癌队列数据通示，单药达格拉西布治疗组ORR为19%,DCR为86%,中位PFS为5.6个月，中位OS19.8个月；而达格拉西布与西妥昔单抗联合组的ORR达到46%,DCR为100%,中位PFS为6.9个月，中位OS为13.4个月43。以上研究结果均显示，对于KRASG12C突变的mCRC病人，EGFRi与G12C
21、抑制剂双靶联合的疗效较单药更好，为结直肠癌病人提供了新的治疗选择。2023年，欧洲肿病内科学会（ESMo）公布了索托拉西布联合帕尼单抗用于难治性KRASG12C突变mCRC的m期CodeBreak300研究结果，索托拉西布960mg/d联合帕尼单抗显著提高了临床疗效，中位PFS达5.6个月（对照蛆为2.2个月），ORR为26%（对照组为0）,进一步证实了G12C抑制剂联合EGFR单抗在这一少见突变群体中的疗效44。另项m期Krysta1.-IO研究则探索在krasGi2c突变BiCRC病人二线治疗中应用Adagrasib联合西妥昔单抗，并与标准治疗对比临床疗效，其将在不久后公布数据。此外，国内
22、自主研发的G】2C小分子抑制剂D-1553及IBI351也已经在G1.2C突变mCRC病人的后线治疗中表现出较好的疗效,后线治疗的ORR分别为21%、31%45-46。2023年,ESMO年会上报告D-1553联合西妥昔单抗治疗KRASG12C突变mCRC的11期研究，结果显示，联合治疗的ORR高达51.7%,DCR为93.1%,中位PFS达到7.56个月，常见不良事件包括皮疹、弧基转移麟升高及甲沟炎，多为轻度47o这也再次验证,相较于D-1553单药，联合治疗显著提高了疗效，为病人带来了较好的生存获益。尽管KRASG12C突变mCRC结直肠癌的治疗取得较多进展，但G12C位点突变仅占KRAS
23、突变的少部分，大破携带KRAS非G12C位点突变的mCRC病人的靶向治疗需求仍未满足。其中，约占40%的G12D位点突变亚型也有相关靶向药物（如MRTX-1133HRS-4642）正在展开临床研发；广谱针对G12X的泛KRASG12抑制剂（如RMC-6236）也在初期临床研究中，有待成熟数据的公布。NTRK基因融合及靶向治疗神经营养性肌球蛋白受体激酶(NTRK)家族由NTRK1.、NTRK2和NTRK3组成，分别编码TRKA、TRKB和TRKC米白，在神经组织中表达量较高48。NTRK通过同源二聚化及磷酸化形式向卜游通路传递信号，包括RASRafMEK/ERK通路、磷脂酰肌醉3激施(PI3K)
24、/Akt通路和磷酸酬酶C-(P1.C-Y)/磷脂醐C(PKC)通路等，参与基因转求、细胞活化和增殖49。NTRK基因融合最常见的类型为ETV6-NTRK3和TPM3-NTRK1,其他的融合形式还有1.MNA-NTRk1、IRF2BP2-NTRK、EM1.4-NTRK3等,产生的TRK融合蛋白是强致癌驱动因索，可持续过度激活下游信号传导通路50。NTRK融合在结直肠癌中的发生率非常低，属于mCRC罕见基因突变，发生率为035%2.0%.在MSI-H型结直肠癌中合并NTRK融合突变的发生率约为5%o因此，对于MSI-H/dMMR病人更推荐进行NTRK融合检测51。检测NTRK基因融合的方法有多种，
25、IHC检测pan-TRK蛋白是快速、经济的初筛方法,但对初筛阳性的病人仍需进一步采用FISH或高通量测序技术(NGS)进行验证。目前认为，RNA水平的NGS是检测NTRK基因融合的最佳方法。近年来,两种针对NTRK融合变异的靶向药物恩曲替尼(entrcctinib)及拉罗普尼(Iarotrectinib)先后获批用于存在TRK融合突变的晚期实体病病人。2022年，一项临床研究纳入了34例TRK融合阳性的转移性消化道肿瘤病人，其中结直肠痼19例，其余消化道原发肿就15例，分析结果显.示，消化道肿痛病人采用拉罗替尼治疗的ORR为33%,DCR为78%,其中19例结直肠癌病人ORR达到47%,CR为
26、5%,DCR为89%52n34例病人中位PFS为5.4个月，中位OS为12.5个月，未出现导致停药的不良反应。同样，另项采用恩曲特尼治疗16例不同种类消化道肿瘤病人的研究中，肿瘤退缩率达到40%,其中10例结直肠癌病人的肿瘤退缩率为20%,缓解持续时间为20个月，PFS接近7个月53。两种目前已获批的NTRK抑制剂为包括结直肠癌在内的消化道肿瘤病人带来快速和持久的缓解，延长了病人生存并具有良好的长期安全性。5其他罕见基因改变及相应靶向治疗除NTRK融合变异外，间变性淋巴帮激艇(A1.K)和c-ros原癌基因1(ROS1.)基因融合变异也发生在结直肠癌中CA1.K和RoS1.编码的酪氮酸激懒，通
27、过融合而被激活，导致下游信号通路活化，促进肿瘤细胞的生长和增殖54-55。尽管这些融合变异在结直肠癌中的发生率2%,但其被认为是强力致癌骤:动因子,并有望成为mCRC治疗的潜在靶点51。RET(rearrangedduringtransfection)是一种抑癌基因，用于编码酪刎酸激修结构域的跨膜受体。RET的失活涉及RET的突变或融合，可激活卜游信号通路。有研究表明，在实体瘤中RET基因变异发生率仅为1.8%,其中RET基因融合约占1/3560在mCRC痛人中，RET融合是罕见的基因类型，发生率1%57c有研究表明，在MS1.-H的RAS/RAF野生型右半结肠癌病人中，合并出现RET融合阳性
28、的比例60%,且RET融合阳性结直肠瘤病人的预后更差(中位OS:14个月vs.38个月，P0.001)o对于mCRC病人，RET融合是潜在的治疗靶点58。塞尔帕替尼(Sc1.percatinib,1.OXO-292)是一种高选择性RET酪氨酸激能抑制剂，一项全球多中心早期临床研究(1.1.BRETTO-OoI)结果表明，在采用塞尔帕替尼治疗的45例RET融合阳性的晚期实体痫(不包括肺癌或甲状腺癌)病人中，ORR为43.9%,其中10例mCRC病人的ORR为20.0%59。最常见的是ID级的不良事件为高血压、内氨酸氨基转移醐和天冬瑟酸氨基转移隘升高。尽管仍需要更大样本量的临床研究结果进一步支持，但FDA依然根据1.IBRETTO-001研究结果，批准了塞尔帕林尼在RET基因融合的转移性实体痴后线治疗中的适应证。综上所述，结直肠疮少见突变靶向治疗是其治疗领域的重要发展方向之一。通过对KRAS、BRAF.HER2、NTRK等结直肠癌少见突变的深入研究，目前越来越多的针对性靶向药物陆续被研发，为肠癌病人提供了新的治疗选择，改善了病人的生存状况。然而，该领域仍面临诸多挑战和问题，随着精准医学的进一步发展和药物研发的不断进步，未来将有更多针对特定分子类型的靶向药物应用于结直肠癌的治疗，同时将才更多合并少见基因突变的mCRC病人有机会接受针对性更高、疗效更好的分子杷向治疗。
