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1、乳腺癌内分泌治疗的策略,内分泌治疗 vs.化疗,无病存活,复发转移,完全缓解,病变未控,病变未控,新辅助治疗,乳癌根治性手术,辅助治疗,一线解救治疗,巩固治疗,二线解救治疗,三线解救治疗,解救内分泌治疗药物的进步,1970,1980,一线,他莫昔芬,二线,甲地孕酮,三线,雌激素,1990,一线,他莫昔芬,二线,甲地孕酮,三线,第三代AI,一线,他莫昔芬,二线,甲地孕酮,三线,第三代AI,2000,氟维司群,阿诺新晚期转移性乳腺癌中的疗效,晚期乳腺癌三/四线解救治疗,TAM后，105名非甾体类芳香化酶抑制剂 阿那曲唑和来曲唑治疗失败后，序贯用阿诺新25mg/天，作为三线或四线解救治疗 有效率达
2、4.8%，获益率达 15.2%；中位 TTP为 12.9个月,依西美坦（366）甲地孕酮（403）有效率 15.0%12.4%中位 TTP 20.3 周 16.6 周中位 TTF 16.3 周 15.7 周中位获益时间 60.1 周 49.1 周中位生存期 NR 123.4 周 有显著统计学差异,晚期乳腺癌二线解救治疗疗效,（期研究：N=769）,二线治疗内脏转移患者的客观有效率,40,30,20,10,0,50,II期,肝,%,肺,%,百分比,依西美坦,14,42,25,11,17,19,甲地孕酮,期,一线晚期乳腺癌疗效,阿诺新 三苯氧胺 有效率 46%31%无进展生存期 9.9月 5.8月
3、 临床获益率 67%49%P值有显著性差异,（期研究：n=382）,Fulvestrant（氟维司群）作为二线治疗的试验,EFECT:Evaluation of Treatment Options Following AI Failure,氟维司群 肌注 500mg d0 250mg d14，28 250mg 1/月(n=351),依西美坦 25mg/天(n=342),绝经后HR+，晚期乳腺癌，非甾体类AI治疗失败(N=693),Gradishar W,et al.SABCS 2006.Abstract 12.,TTP：两组相似,Gradishar W,et al.SABCS 2006.Abs
4、tract 12.,0,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,342,190,98,41,21,12,8,6,1,Proportion of PatientsProgression Free,Months,No.at RiskFulvestrantExemestane,3,6,9,12,15,18,21,24,27,351,195,96,50,25,12,4,2,0,0,0,依西美坦,氟维司群,EFECT:结论,针对非甾体类芳香化酶抑制剂治疗失败的绝经后受体阳性的晚期乳腺癌，依西美坦与氟维司群两个药物的疗效和安全性相似,Gradishar W,et al.SABCS 2006.Abs
5、tract 12.,依西美坦前,依西美坦1年2月,依西美坦1月,依西美坦9月,01.5.17依西美坦前,01.6.15依西美坦一月,01.7.29依西美坦二月,钙化明显,关节面清晰,01.7.10,01.9.3,01.10.9,02.4.2,依西美坦前,依西美坦2月,依西美坦3月,依西美坦9月,疗前,去势后一月用药前,依西美坦一月,依西美坦三月,治疗前,去势后一月,依西美坦一月,依西美坦三月,阿诺新前,阿诺新2个月,阿诺新8个月,原则 1：应该单独应用内分泌治疗,内分泌治疗是确有疗效的独立治疗手段，不需要化疗伍用保驾；也并不是只在化疗有效后做巩固治疗。解救治疗中，12月起效，并不缓慢；每个周期
6、都要认真评价疗效，效不更方，无效必改，不会延误病人治疗。,依西美坦治疗早晚对疗效影响,治疗早晚 例数 有效率 获益率 获益时间 三线 241 7%24.0%8.5月 二线 366 15%37.4%13.8月 一线 182 46%66.0%10.0月,原则 2：应尽早应用内分泌治疗,依西美坦治疗早晚与疗效关系,治疗早晚 例数 有效（CR+PR）P值 例数%一线治疗 74 25 33.8 0.0197 二线治疗 36 5 3.9 三线治疗 35 4 11.4 四线治疗 10 4 40.0 五线治疗 6 3 50.0 六线治疗 5 1 20.0 七线治疗 2 0 0 资料不全 3 2 66.7 合计
7、 171 44 25.7,94,17,18.1,2007 NCCN 治疗指南（晚期乳腺癌）,晚期乳腺癌（IV期、转移复发）,受体阳性仅有软组织、骨转移，或没有症状的内脏转移,一年内曾用TAM,二线内分泌治疗,未用或停用TAM一年以上,绝经后,绝经前,AI 或TAM,（去势+AI）或TAM,恶化,连续使用 3 种内分泌治疗均失败、或出现有症状的内脏转移,化疗,受体阴性或有症状的内脏转移或激素治疗无反应,用过辅助TAM,未用辅助TAM,8%,23%,TAM 解救,来曲唑解救,29%,31%,Mourdsen H,et al.J Clin Oncol,2001,19:2596-06,原则 3：排除“
8、既往”，选择解救用药,1.不用既往辅助治疗用过药物2.不用既往解救治疗未控的药物3.不用既往解救一度有效，继用无效药物4.既往有效，因 TTF 停药，可考虑再用5.解救治疗时，首选既往从未用过的药物6.珍惜每种药物,用足剂量,争取最好疗效,CR,PR,6月SD,PD,100 80 60 40 20 0,0 12 24 36 48 60,月,生存率(%),P0.0001,0 12 24 36,100 80 60 40 20 0,月,P0.0003,TAM一线内分泌治疗,AG二线内分泌治疗,J.R.Robertson et al:Eur.J.of Can.V33.No11.1997,生存率(%),
9、原则 4：尽量延长治疗用药时间,即使 SD 病人，如果反应不大，生活质量可以，没有超过最大耐受剂量，也以最长的用药时间，去争取最长的临床获益时间。,1986.10.22 疗前,1987.1.24 AG 3月,宋三泰.乳癌内分泌治疗应该注意的几个问题，中国实用外科杂志，1997，17（2）：70-2,原则 5：对ER（-）者，可严格遵循GCP规范试用内分泌治疗,无病存活,复发转移,完全缓解,病变未控,病变未控,新辅助治疗,乳癌根治性手术,辅助治疗,一线解救治疗,巩固治疗,二线解救治疗,三线解救治疗,无病存活,复发转移,完全缓解,病变未控,病变未控,新辅助治疗,乳癌根治性手术,辅助治疗,一线解救治
10、疗,巩固治疗,二线解救治疗,三线解救治疗,已有大型AI临床试验汇总,来曲唑阿那曲唑依西美坦,0,4,8,12,16,0,2,3,5,8,10,初始,转换或序贯,后续强化,（年）,ATAC,ABCSG 6a,IES031,B 33,ABCSG-8ARNO95,TEAM,年复发率(%),BIG1-98 BIG1-98 MA17,B 14,他莫昔芬,依西美坦,他莫昔芬,随机分组,治疗后随访,2-3 年,2-3 年治疗研究,诊断,研究开始,共5年的内分泌治疗,IES 031：研究设计,Coombes,ASCO 2006.,56 个月中位随访期 超过 99%的患者完成了治疗,超过2年的治疗后随访,End
11、 oftreatment,ITT人群：意向治疗人群,HR=0.7695%CI(0.66 0.88)P-value0.0001,354 events2352 at risk,454 events2372 at risk,Coombes,ASCO 2006.,阿诺新,三苯氧胺,2.5 年3.2(1.6 4.9),5 年3.4(0.1 6.8),%绝对差异(95%CI),IES 031结果：无病生存期DFS,随访5年，阿诺新比他莫西芬降低24%的疾病风险！,End oftreatment,Coombes,ASCO 2006.,HR=0.8595%CI(0.71 1.02)P-value0.08,22
12、2 events2352 at risk,依西美坦,261 events2372 at risk,他莫昔芬,2.5 年0.8(-0.4 1.9),5 年1.2(-1.5 3.9),%绝对差异(95%CI),IES 031结果：总生存期OS,ITT人群：意向治疗人群,End oftreatment,HR=0.8395%CI(0.69 1.00)P-value0.05,Coombes,ASCO 2006.,ER+/未明患者,2.5 years0.7(-0.4 1.9),5 years1.6(-1.2 4.3),%绝对差异(95%CI),210 events2296 at risk,阿诺新,251
13、events2306 at risk,他莫昔芬,随访5年，阿诺新比他莫西芬降低17%的死亡风险！,IES 031结果：总生存期OS,-122例ER(-),可以降低 对侧乳腺癌风险 43%（P=0.04）可以降低 远处转移风险 17%（P=0.03）,IES 031结果：疗效总结,Coombes.Lancet 2007;369:55970,IES 031结果：总体不良反应,*治疗期间发生的有统计学差异的不良反应,Coombes.Lancet 2007;369:55970,依西美坦与他莫昔芬相比骨折发生率,中位随访30.6个月无显著差异；55.7个月时有显著差异,Coombes et al.J C
14、lin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527;The Intergroup Exemestane Study(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561):559-70;Baum et al.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;,IES 031结果：关于骨的不良反应,阿那曲唑ATAC,依西美坦IES-031,TAMIES-031,TAMATAC,来曲唑MA-17,安慰剂MA-17,已有大型AI临床试验汇总,来曲唑阿那曲唑依西美坦,0,
15、4,8,12,16,0,2,3,5,8,10,初始,转换或序贯,后续强化,（年）,ATAC,ABCSG 6a,IES031,B 33,ABCSG-8ARNO95,TEAM,年复发率(%),BIG1-98 BIG1-98 MA17,B 14,最初的研究设计(2001),对已完成主要治疗的、绝经后、ER和/或PR阳性、早期浸润性乳腺癌患者，进行多个国家参与的、开放性、随机研究。,N=5,800+,RADOMIZATION,三苯氧胺，20 mg，每天,依西美坦，25 mg，每天,主要研究终点:5年 DFS,总共5年治疗,诊断早期乳腺癌、并已进行足够的治疗,主要疗效终点&分析,无病生存期(DFS)(I
16、TT人群)，由723例事件获得。乳腺癌的局部或远处复发对侧第二原发乳腺癌任何原因的死亡,2.75年时比较 DFS(ITT),疗效终点&分析,次要研究终点总生存(OS)至发生新的原发性乳腺癌时间长期的耐受性和安全性无复发生存(RFS)(ITT),无复发生存(ITT),疗效终点&分析,另外的分析发生新的非乳腺的原发性肿瘤（未报道）至远处转移时间用药病例的DFS转换为依西美坦的依从性,至远处转移时间(ITT),换药前真正用药患者的 DFS-排除96例未治疗的患者,随访2.75年，在接受治疗人群中，阿诺新比他莫西芬降低17%的疾病风险！,已有大型AI临床试验汇总,来曲唑阿那曲唑依西美坦,0,4,8,1
17、2,16,0,2,3,5,8,10,初始,转换或序贯,后续强化,（年）,ATAC,ABCSG 6a,IES031,B 33,ABCSG-8ARNO95,TEAM,年复发率(%),BIG1-98 BIG1-98 MA17,B 14,NSABP B-33,安慰剂,X 2年,随机分组,B-33：入组情况,开始入组：计划入组患者：03年10月共入组患者在MA.17 试验结果公布后该研究于2003年10月截止入组,2001年5月1日3000例1598例（53.3%）,从随机分组开始的时间（年）,无事件生存百分比（%）,0,1,2,3,4,5,0,20,40,60,80,100,组 N 事件,安慰剂 77
18、9 52,依西美坦783 37,B-33：无疾病生存(DFS)*,HR=0.68 P=0.07,91%,89%,*随访入组患者,无事件百分比（%）,0,1,2,3,4,5,0,20,40,60,80,100,组 N 事件,安慰剂 779 37,依西美坦783 17,B-33：无复发生存(RFS)*,RR=0.44 P=0.004,96%,94%,*随访入组患者,从随机分组开始的时间（年）,存活百分比（%）,0,1,2,3,4,5,0,20,40,60,80,100,组 N 死亡,安慰剂 779 13,依西美坦783 16,B-33：总生存*,RR=1.20 P=0.63,95%,98%,*随访
19、入组患者,从随机分组开始的时间（年）,B-33：结论,依西美坦 后续强化治疗 2年的临床试验，虽然在入组过半就终止的情况下，也能看到无复发生存率(RFS)的明显改善,已有大型AI临床试验汇总,来曲唑阿那曲唑依西美坦,0,4,8,12,16,0,2,3,5,8,10,初始,转换或序贯,后续强化,（年）,ATAC,ABCSG 6a,IES031,B 33,ABCSG-8ARNO95,TEAM,年复发率(%),BIG1-98 BIG1-98 MA17,B 14,根据患者情况决定治疗策略,高危病人：有条件的，上AIs;没条件，创造条件，上AIs中危病人：有条件的，上AIs;没条件，等条件成熟后，上AIs低危病人：不管有无条件，都安心用好TAM。,三个AIs疗效、毒性相同。绝对不要随意交叉乱用；应当珍惜资源，尽量从一而终。,
