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1、靶向治疗在乳腺癌中的应用,分子靶向治疗,分子靶向治疗-在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个蛋白分子，也可以是一个基因片段），来设计相应的治疗药物，药物进入体内以后只会特异性地选择与这些致癌位点相结合并发生作用，导致肿瘤细胞特异性死亡，而不会殃及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生物导弹”。,乳腺癌与靶向治疗,通常乳腺癌的治疗是以手术、化疗、内分泌治疗和放射治疗相结合的综合治疗，经过长期的医学实践，以上四种治疗方法取得了稳定、可靠的疗效，但随着时间的推移，作为传统治疗手段其在发展中遇到了瓶颈，很难再进一步提高疗效，且毒副作用明显，已经不能满足乳
2、腺癌患者越来越高的要求。,HER2的致癌基因与乳腺癌,在乳腺癌的发病因素中，HER2的致癌基因起了主要的作用，近三分之一的乳腺癌患者存在着HER2基因的过度表达，该基因的扩增目前已成为临床医学上评估乳腺癌恶性程度、乳腺癌患者术后复发及预后风险的重要指标。Her2 已被公认为是乳腺癌肿瘤标记物检测中的一个金标准。,Her2 基因的结构和功能,Her2 基因 Her2 基因位于人17 号染色体长臂的2 区1 带(17q21)的跨膜糖蛋白,是人表皮生长因子受体家族第2号成员。该家族还包括Her1 Her3 和Her4三个受体成员,它们由胞外区,跨膜区和胞内区构成。Her2 受体胞内区有酪氨酸蛋白激酶
3、活性,主要调控细胞增生、转化和凋亡。,Her2 诱发肿瘤的机制,Her2蛋白介导细胞的生长和分裂。在Her2阳性的乳腺癌细胞内，Her2基因大量扩增，导致Her2蛋白10倍到100倍的过表达，从而引起细胞分裂失控，侵润性生长。,Her2 原癌基因介导的主要信号通路,Her2 原癌基因介导的主要信号通路包括:丝裂原活化蛋白激酶通路,磷脂酰肌醇-3-激酶通路等。Her2 通过这些信号转导通路使细胞增殖周期变短,恶性表现增强以及抗凋亡。,Her2 基因的检测,实验室测定Her2 状态的最常用的检测手段 免疫组化(IHC)荧光原位杂交(FISH)。,针对Her2的靶向治疗,Her2 基因位于细胞表面，
4、易被抗体接近 Her2 基因 一个靶点。曲妥珠单抗 第一个针对HER2基因的靶向治疗药物，临床应用14年，被证明是一个有效的药物。,曲妥珠单抗的抗肿瘤机制,抑制Her2 与Her1、Her3 或Her4 形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递;介导Her2 受体的内吞降解以减少其细胞表面密度,抑制肿瘤的进一步生长;通过诱导p27和p130蛋白,大量减少S 期细胞数目;下调细胞表面的Her2 蛋白、减少血管内皮生长因子的产生;通过介导对过度表达Her2 肿瘤细胞的ADCC(抗体介导的细胞毒作用)和CDC(补体介导的细胞毒作用)抑制肿瘤生长。,曲妥珠单抗治疗的适应症,IHC 检查结果为Her2(+
5、)或FISH 检查结果为(+),HER-2 阳性乳腺癌诊疗专家共识HER-2阳性复发转移乳腺癌治疗原则,HER-2阳性晚期复发转移乳腺癌，首选治疗应该是含曲妥珠单抗为基础的治疗，根据患者激素受体状况、既往（新）辅助治疗用药情况，选择治疗方案，使患者最大受益,蒽环类化疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合紫杉醇或多西紫杉醇，可以作为首选的一线方案,紫杉类治疗失败的HER-2 阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物,HER-2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可以采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。,未来乳腺癌靶向治疗的可能新靶点,1.针对肿
6、瘤血管新生2.针对细胞凋亡3.针对细胞内信号传导4.针对生长因子或生长因子受体5.端粒酶:端粒酶抑制剂 6.肿瘤细胞耐药性:耐药逆转剂7.促进恶性细胞向成熟分化:分化诱导剂8.特异性杀伤癌细胞:抗体或毒素导向治疗9.增强放疗和化疗疗效:肿瘤治疗增敏剂10.提高或调节宿主免疫功能:生物反应调节剂这些新措施大多还处于临床前期研究阶段,相信它们中至少部分会象曲妥珠单抗一样用于临床,给乳腺癌的治疗带来生机。,小 结,乳腺癌的分子靶向治疗是继手术、化疗、放疗和内分泌治疗后的又一种有效治疗手段。乳腺癌的分子靶向治疗取得了令人瞩目的进展,是近年来乳腺癌治疗研究最为活跃的领域,可能成为今后乳腺癌药物治疗的又一主要方向,谢 谢,
