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1、冠心病抗栓治疗,背 景,1980年De Wood等在新英格兰医学杂志发表了具有划时代意义的文章 STEMI 4h 87%12-24h 65%证实急性血栓形成是AMI的主因血管内超声、血管镜等发现不稳定斑块的破裂,薄的纤维帽,炎症细胞,少量平滑肌细胞,受侵蚀的内皮,激活的巨噬细胞,厚的纤维帽,泡沫细胞,完整的内皮,平滑肌细胞增多,Adapted from Libby.Circulation.1995;91:2844-2850,无炎症细胞,不稳定斑块,稳定斑块,急性冠脉综合征（ACS）与动脉斑块的稳定性,血小板聚集、粘附,不稳定心绞痛非ST段抬高型心梗,ST段抬高型心肌梗死,斑块破裂后血栓的进展与
2、ACS不同临床表现,Adapted from Fuster V.N Engl J Med.1992;326:242-250,with permission.,Author Aspirin No aspirin n Death Death n Death Death Follow-up or MI or MIThroux 243 0 6 236 2 15 6dRISC 399 6 26 397 10 68 3mLewis 625 10 31 641 21 65 12wCairns 276 6 17 279 22 36 18m,冠心病抗血小板治疗,11 trials4126 patientsred
3、uction of vascular death37%0.05reduction of MI/Stroke/vasc.death35%0.001,Antiplatelet Trialists Collaboration,BMJ,1994,冠心病抗血小板治疗,COX,环氧化酶;ADP,二磷酸腺苷;TxA2,血栓烷A2,Schafer AI Am J Med 1996;101:199209,抗血小板治疗机制,抗血栓治疗试验协作组推荐：75-150mg 阿司匹林为最佳剂量,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ 2002;324:7186.,ASA do
4、se%比值下降5001500 mg/天160325 mg/天75150 mg/天 75 mg/天任何阿司匹林剂量23%2(p 0.0001),1.0,0.5,0.0,1.5,2.0,对照更好,阿司匹林更好,阿司匹林抵抗问题,临床中一小部分患者应用标准剂量的阿司匹林无明显效果,故提出此问题目前尚无准确的定义报道的发生率为5-25%出现阿司匹林抵抗问题的确切机理不十分清楚,阿司匹林抵抗的发生率,Gum等，通过测定血小板聚集率发现ASA抵抗发生率为5%，半应答者发生率为24%；Topol报道为5.2%Gum等，通过PFA-100(platelet function analyzer)发现ASA抵抗发
5、生率为9.5%，其它文献报道ASA抵抗发生率为10%-20%或8%-45%,CURE 主要疗效结果 主要终点(2),20%RRRp=0.00009n=12,562,获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,随访月数,复发缺血事件的病例%*,标准治疗氯吡格雷+标准治疗,The CURE Investigators.N Eng J Med August 2001Data on file,包括阿斯匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中风,PCI-CURE:氯吡格雷的长期疗效,a=median time from randomization
6、to PCI(10 days)b=30 days after median time of PCIup to 12 months on top of standard therapy including ASA,0.15,0.10,0.05,0.0,10,0,40,100,200,300,400,累积事件发生率,随访天数,a,b,安慰剂 氯吡格雷,The CURE Investigators.Lancet August 2001,12.6%,8.8%,从随机到随访结束的心血管死亡或心梗总和,PCI病人长期氯吡格雷治疗的益处,波立维*,安慰剂*#,心梗，中风或死亡(%),随机化后的月数,0,3,
7、6,9,12,8.5%,11.5%,*On top of standard therapy including ASA#All patients received 波立维 post PCI up to day 28,0,5,10,15,Steinhubl S,et al.JAMA,November 20,2002 Vol 288,No 19:2411 2420,见效早,受益随着时间增加,良好治疗的病人,氯吡格雷的长期统一效果,Steinhubl S,et al.JAMA,November 20,2002 Vol 288,No 19:2411 2420,*On top of standard t
8、herapy including ASA,新型抗血小板药物,最近的临床证据表明：替卡格雷（PLATO）可能优于氯吡格雷普拉格雷（TIMI-38）、坎格雷洛等新型抗血小板药物的证据正在积累中,凝血系统的激活,最初的止血,内源性凝血途径,外源性凝血途径,受损组织释放组织因子TF+VII Ca2+,4.分泌纤维蛋白+血细胞,1.黏附 2.活化 3.聚集,Xa V,Ca2+PF3凝血酶原 凝血酶纤维蛋白原 纤维蛋白,共同通路,Ca2+,LMWH,UFH,表面损伤XIIXIIXVIII Ca2+PF3X,X,肝素在ACS治疗的作用,P.Throux et al.N Engl J Med 1992;327
9、:141-5,普通肝素+阿司匹林 优于 阿司匹林单用,肝素联用阿司匹林更有效,Oler A,et al.JAMA 1996;276(10):811-815.,Theroux 1988,0.01,0.1,1,10,Risc Group 1980,Cohen 1990,Cohen 1994,Holdright 1994,Gurfinkel 1995,相对危险度汇总(95%CI:0.44-1.02),肝素联用阿司匹林更有利,单用阿司匹林更有利,相 对 危 险 度,N=243N=399N=69N=214N=285N=143,1996年 FRISC,评价低分子肝素(法安明)是否可用于UCAD的抗凝治疗第
10、一项低分子肝素治疗UCAD的设计严谨的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照临床试验(n=1506)对比：法安明+ASA vs 安慰剂+ASA,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC：试验设计,N=1506,7,500 IU qd,(n=746),(n=760),天 数,6 35-45 150,住院患者胸痛72小时,法安明 法安明,120IU/kg sc bid,安慰剂,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：急性期,法安明较安慰剂显著减少急性期的死亡或MI事件,P=0.001,法安明,安慰剂,
11、死亡或心肌梗死(%),相对危险性63%,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：急性期(联合终点),法安明,安慰剂,死亡或心肌梗死(%),相对危险性48%,法安明较安慰剂显著减少急性期的联合终点（死亡、MI和血运重建）,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,FRISC结果：高风险高受益,Lindahl.JACC 1997;29:43-8,FRISC结果：法安明良好的安全性,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,低分子肝素与普通肝素的比较,ESSENCE、T
12、I MI-11B、FRIC、FRAXIS 试验,比较,低分子肝素,普通肝素,三重终点：死亡、心梗或再发心绞痛,B,B,B,B,B,B,肝素(%),13.4,15.6,18.7,天,TIMI 11BESSENCE合计,TIMI 11BESSENCE合计,TIMI 11BESSENCE合计,391031717081,391031717081,391031717081,8,14,43,克赛(%),10.6,12.7,15.6,相对危险,0.79(0.69-0.91),0.79(0.69-0.90),0.80(0.71-0.91),克赛 占优,相对危险,普通肝素占优,病人数,%,21,0.001,p,
13、21,20,0.0005,0.0005,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,2,TESSMA,(Antman et al;Circulation 1999;100:1602-1608),B,B,B,B,B,B,B,B,5.3,6.5,8.6,TIMI 11BESSENCE合计,TIMI 11BESSENCE合计,TIMI 11BESSENCE合计,391031717081,391031717081,391031717081,8,14,43,4.1,5.2,7.1,克赛 占优,普通肝素占优,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,2,0.77(0.62-0.95),0.79(0.65
14、-0.96),0.82(0.69-0.97,%,23,0.02,p,21,18,0.02,0.02,肝素(%),天,克赛(%),病人数,TESSMA,二重终点：死亡、心梗,相对危险,相对危险,(Antman et al;Circulation 1999;100:1602-1608),ASSENT-3,出血按年龄分层,Granger CB,et al.J Am Coll Cardiol.2002;39:306A.,Intravenous enoxaparin vs.UFH in PCI,57%Major Bleeding(p=0.004),23%Death or re-MI(p0.001),Mo
15、ntalescot G et al.N Engl J Med 2006;355:1006 17Gibson MC et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:223846,?,Enoxaparin in Primary PCI:Insights from ATOLL,ATOLL Trial design,STEMI Primary PCI,Randomization as early as possible(MICU+)Real life population(shock,cardiac arrest included)No anticoagulation and no l
16、ytic before RxSimilar antiplatelet therapy in both groups,Primary PCI,ENOXAPARIN SC,UFH IV or SC,ATOLL Main objectives,1 EP:All-cause mortality at D30,Complications of MI at D30 resuscitated cardiac arrest,recurrent MI/ACS,urgent revascularization,stroke,peripheral or pulmonary embolism,Procedure fa
17、ilure definite stent thrombosis;B.O.use of GpIIB/IIIa;Non-TIMI 3 flow after PCI;ST resolution 50%after PCI,Non-CABG major bleeding during hospitalization,Main 2 EP:All-cause mortality,Recurrent MI/ACS or Urgent revascularization at D30,Main safety EP:Non-CABG major bleeding(STEEPLE definition)during
18、 hospitalization,Selected Baseline Characteristics,ATOLL Trial Results,Primary Endpoint,Death,Complication of MI,Procedure Failure or Major Bleeding,33.7,28,0,5,10,15,20,25,30,35,40,UFH,ENOX,RRR=,17%,P,=,0.07,Main Secondary Endpoint(ischemic),Death,Recurrent MI/ACS or Urgent Revascularization,Death
19、or Complication of MI,Death,resuscitated cardiac arrest,recurrent MI/ACS,Urg Revasc,stroke,peripheral or pulmonary embolism,Triple Ischemic Endpoint,Death,re-MI or Urgent Revascularization,Death or resuscitated cardiac arrest,Death(any),a,t,h,r,a,t,e,UFH,ENOX,Log,-,Rank Test,p=0.08,30d rate(%),40%,4
20、2%,6.3%,3.8%,7.0%,4.0%,ATOLL Trial Results,Intravenous Enoxaparin vs.UFH in PCI,57%Major Bleeding(p=0.004),23%Death or re-MI(p0.001),Montalescot G et al.N Engl J Med 2006;355:1006 17Gibson MC et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:223846,41%Death,MI/ACS or Urg Revasc(p=0.02),Enoxaparin in Primary PCI:Insig
21、hts from ATOLL,New Anticoagulants in Primary PCI,MACE is death,MI,UR or stroke except in OASIS-6 where it is death or MIMajor bleeding at 30d in HORIZONS,9d in OASIS-6,in-hospital in ATOLL,ATOLL Trial Conclusions,In this 1st pure head-to-head comparison between two anticoagulants in primary PCI,i.v.
22、enoxaparin:Reduced serious ischemic events,on top of intense antiplatelet therapy Had a good safety profile,with a superior net clinical benefit,急性冠脉综合症抗栓治疗,抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）,所有不稳定心绞痛患者都应及早接受阿司匹林治疗（活动性出血和过敏除外），起始负荷剂量300-325mg。长期服用剂量为75-162 mg。所有不稳定心绞痛患者都应接受氯吡格雷治疗，尤其是不能耐受阿司匹林的患者。起始剂量为300-600mg，以后为7
23、5mg/天。高危患者，应考虑联合使用氯吡格雷和 GP IIb/IIIa受体拮抗剂,最初选择采用保守方式治疗的UA，入院后尽快在阿司匹林及抗凝治疗的基础上加用氯吡格雷（负荷剂量后给予日常维持剂量）至少一个月，如能延长到1年将更好。原采用保守方式治疗的UA患者，如再次出现症状/缺血，心力衰竭，或后来发生严重的心律失常，应当行冠脉造影检查。行诊断性冠脉造影之前，应当阿司匹林及抗凝治疗的基础上加用GP IIb/IIIa 受体拮抗剂静注或氯吡格雷（负荷剂量随后给予日常维持量）。初始选择侵入性治疗的UA患者，除阿司匹林外，抗血小板治疗应该在诊断性血管造影前开始，合用氯吡格雷（负荷剂量后给予日常维持剂量）或
24、静脉GP IIb/IIIa 受体拮抗剂。,急性冠脉综合症抗栓治疗,抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）,GP IIb/IIIa抑制剂对接受PCI治疗的UA患者益处最大；对未常规计划进行但可能接受PCI的患者有中等益处；对不进行PCI的患者益处最小。对于中高危UA及准备早期介入治疗的UA，应当在介入干预早期给予GP IIb/IIIa抑制剂。,关于GP IIb/IIIa抑制剂,急性冠脉综合症抗栓治疗,抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）,选择介入治疗的患者，可选择依诺肝素和普通肝素和比伐卢定和磺达肝睽钠。对于选择保守治疗的患者，可选择依诺肝素或普通肝素或磺达肝睽钠。依诺肝素或磺达肝素在抗凝治疗
25、方面优于普通肝素，但24小时内计划CABG者例外。选择保守治疗但出血风险增加的患者，应选用磺达肝睽钠。,UA/NSTEMI患者在接诊后尽早联合抗凝和抗血小板治疗,急性冠脉综合症抗栓治疗,抗血小板药物治疗（AHA/ACC指南）,PPI和氯吡格雷通过肝细胞色素P450同工酶CYP2C19代谢，可能会降低氯吡格雷的抗血小板作用。不同PPI对CYP2C19活性竞争性抑制作用：泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑奥美拉唑兰索拉唑ACC/AHA指南指出避免常规联合使用PPI和氯吡格雷，应用H2受体阻断剂可能是安全的选择。必须使用PPI时，应选择对CYP2C19抑制力较小的PPI。,关于氯吡格雷同质子泵抑制剂的相互作
26、用,急性冠脉综合症抗栓治疗,ACS诊断性冠脉造影后不同治疗策略用药（AHA/ACC指南）,CABG,PCI,药物治疗,医生自行判断是否继续抗凝和抗血小板治疗,CAG有显著冠脉狭窄,无狭窄,急性冠脉综合症抗栓治疗,ACS患者出院后长期用药（AHA/ACC指南）,药物治疗（未置入支架）,BMS,DES,ASA 75-162mg/d，终身服用+氯吡格雷 75mg/d，至少1月，最多1年,ASA 75-325mg/d，至少1月，然后75-162mg终身服用+氯吡格雷 75mg/d，至少1月，最多1年,ASA 75-325mg/d，3-6月，然后75-162mg终身服用+氯吡格雷 75mg/d，至少1年
27、,有无抗凝指证,加用华法林（INR 2.0-3.0）,继续双重抗血小板治疗,急性冠脉综合症抗栓治疗,THANK YOU,ACS抗血小板治疗,80年代早期完成的两个大型临床试验令人信服地证明，应用阿斯匹林可降低UA患者发生心脏性死亡及非致命心肌梗塞80年代中期进行的ISIS-2试验确立了阿司匹林在AMI治疗中的地位,ASA的常用剂量,国际推荐剂量,单纯的抗血小板治疗,Wallentin et al.Lancet 1996;347:561-568,低分子肝素与普通肝素比较,对于UA/NSTEMI患者，急性期皮下LMWH与静脉肝素比较，其疗效至少等同或好于普通肝素，安全性方面是相当的,使用更方便。,荟萃试验结果显示,目前的溶栓方法治疗 STEMI 的不足,大冠状动脉的灌注不理想90分钟 TIMI 3级血流 60%微灌注不充分仅 50%的病人受累组织血流达 TIMI 3级再闭塞发生率高住院期间再梗塞 4%3个月时血管造影证实再闭塞率 25%颅内出血发生率高0.5 1.0%,
