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1、氢气在糖尿病中的保护作用摘要氢气是一种体积小、分子量小的惰性气体。近年来，越来越多的试验证明其在多种疾病中都具有保护作用，可能的机制是抗氧化应激反应、抗炎、抗凋亡等。该文主要概述了氢气在糖尿病模型和病人中的保护作用，希望未来有质量更高的临床试验进一步验证其效果，亦希望氢气能进一步进入临床并造福患者。一、氨气概述氨气是一种无色、无味的惰性气体，由2个质子和2个电子组成。氢气的燃点为574C,在4旷75%（vo1./vo1.）的浓度范围内遇明火可发生爆炸，因此，低于4%的低浓度氢气在研究和应用中是安全的:1.1975年，DoIe等首次在Science上报道/在小鼠鳞状细胞癌模型中，应用高压氢气（绝
2、对压力：8atm,2.5%氧气和97.5%氨气）治疗2周可诱导肿瘤消退。2001年，Gharib等发现，应用高压氢气2周可显著缓解寄生虫诱导的小鼠肝脏炎症。然而，由于高压氢气治疗和氢气的潜在爆炸危险性，这些研究并没有引起太多关注。直到2007年，OhSaWa团队F发现，在正常大气压卜.，吸入低浓度的氢气（2%）会选择性清除OH-和ONoO-,但不影响正常的氧化还原反应，这种选择性反应并不造成任何副作用。而且，因为氢气的极低相对分质量，其可以不需要转运分子协助就可以轻易透过各种膜结构，此为其他抗氧化剂无法达到的优势：在大鼠缺血-再灌注损伤动物模型中F,氢气可以经浓度梯度通过血管进入到全身各组织，
3、并且能深入扩散到细胞的胞质、线粒体、DNA和其他细胞器层面，此结果发表在岫IUremCdiCin。上。此后，越来越多科学家在许多疾病中探索了氮气的潜在生物功能，如神经性疼痛、阿尔茨海默病、脑卒中、动物脑缺血和新生儿缺氧缺血性脑损伤，代谢性疾病、癌症等。目前，在口本，2%的吸入氢气已被批准用于心脏骤停引起的脑缺血的临床治疗。2020年，中国国家卫生健康委员会建议，除氧气治疗外，氢气可以进行抗病毒治疗0大部分文献对氢气保护作用的研究主要集中在清除自由基、减缓炎症反应。目前已有大量文献发现，氢气在代谢性疾病中具有明显的保护作用，本文主要对氨气在糖尿病中的基础研究及临床应用进行综述。二、糖尿病概述糖尿
4、病是由遗传和环境因素共同作用所致的、以糖代谢紊乱为主要特征的临床综合征。临床上，糖尿病可分为1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊类型糖尿病。其中1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的，以免疫性胰岛炎和选择性胰岛B细胞损伤为特征的自身免疫性疾病，表现为胰岛素绝对缺乏。目前认为，2型糖尿病是一种由遗传和环境因素共同作用所致，其特征为胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足和肝精输出增多，其中胰岛素抵抗在2型糖尿病发生中处于核心地位。长期高血糖不仅可引起一系列急性并发症，同时也可并发多种慢性大血管并发症（冠心病、脑梗死、周围血管病变）和微血管并发症（糖尿病肾脏病、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变），导致器官
5、功能障碍和衰竭，甚至致残或致死。越来越多的证据表明，高血糖可引起过量活性氧（reactiveoxygenspecies.ROS）的产生,进而促进糖尿病及其并发症的进展，胰腺B细胞由于其内源性产生高水平RoS及抗氧化酶表达水平较低，极易受到氧化应激的影响。在糖尿病药物研发中，尽管已经进行了大量研究，但它们的疗效往往受到各种副作用的阻碍，因此需要寻找用于糠尿病的新型修饰药物。三、氢气在糖尿病中的研究在临床上,氢气分子可以通过3种途径进入体内发挥作用:（1）通过面革吸入不同浓度氢气，通过肺泡进入血液循环：（2）静脉注射富含氢气的生理盐水；（3）饮用富氨水。SobUe等在小鼠实验中发现，吸入富氢空气后
6、，动脉及静脉血中氢气浓度类似，可在5min达到峰值15UmoI/1.,撤离后5min氢气即可恢更基线水平，氢气在血液中的浓度遵循气体溶于液体的Henry定律。小鼠灌胃富氨水（4m1.）后，动脉血中氢气浓度亦可在5min达到峰浓度4.0UmOI/1.,大约30min恢复基线水平。但是动脉血中氢气的浓度是心房浓度的1/10,大部分氢气通过肺组织呼出体外，而且在5min达到峰值的时候，肝脏中氢气的浓度是肾脏中氢气浓度的10倍，与心房和动脉中的比例类似。虽然吸入氢气可以维持在高水平浓度，口服富氢水浓度较低，但是两者对小鼠体内基因表达的影响类似。而且，氢气在低浓度情况下容易饱和，即便如此，低浓度氢气在肾
7、脏和大脑中亦可以发挥作用f1.O除了上述外源性氢气，许多肠道菌群在大肠中也可以产生内源性氢气。我们的大肠中有来自1OOO个不同物种的超过100万亿种肠道细菌。其中，70%是产氢细菌，它们具有一种催化氢代谢的氨化酶以及代谢碳水化合物产生乙酸和丁酸的能力。根据宏基因组学研究发现，厚壁菌门和拟杆菌门是最常见的产氢细菌，占人类大肠细菌种类的92%,其中51%为厚壁菌门,其余4K为拟杆门口打。目前已有大量的研究发现1型、2型糖尿病患者及糖尿病视网膜病变患者均存在厚壁菌门比例下降，拟杆菌门丰度增加，2型糖尿病较1型糖尿病变化更明显肠道菌群可能通过调节炎症反应、分泌胆汁酸、产生短链脂肪酸、影响机体内分泌等促
8、进穗尿病的进展但是这些产氢菌产生的氢气在糖尿病中发挥的作用尚无报道。研窕显示，拟杆菌门可与二聚体IgA抗体结合形成集落，固定在肠上皮细胞附近的黏液中，不断产生氢气。人类肠道每天产生约IO1.氢气,氢气可以消除肠上皮细胞中的羟基自由基,保护肠壁免受氧化应激，多余的氢分子通过扩散穿透细胞膜通过血液在全身循环，大约】鸭的氢气在结肠中被吸收并从肺部释放拟杆菌门在糖尿病中丰度增加却发挥了促炎作用，推测氢气可能与其他肠道菌群产生的气体产生了复杂的相互作用，但此矛盾之处尚需进一步研究。外源性氢气对糖尿病及其并发症的潜在治疗作用在临床前和临床研究中进行了广泛的研究。氢气对糖尿病的保护作用主要体现在氧化应激的臧
9、弱和抗氧化反应的增强E1.如丙二醛水平降低，谷胱甘肽、超氧化物歧化醯和过氧化氢酶活性升高。四、氢气在糖尿病细胞模型中的研究YU等在2011年研究发现，在人皮肤纤维细胞中，给予甘露醇或者高糖刺激可以导致氧化应激损伤，应用富氢培养基可以减轻细胞间氧离了水平、稳定线粒体膜电位、减少丙：醛、8-羟基脱氧鸟背和3-硝基酪氨酸的产生，有效增强抗氧化防御系统并保护热转录因子免受损伤。五、氢气在糖尿病小鼠模型中的研究研究氢分子对2型糖尿病的影响，主要有2种类型的动物模型”吗(1)胰岛素抵抗和肥胖糖尿病模型，包括1.ePr小鼠和高脂肪饮食(high-fatdiet,HFD)诱导的肥胖小鼠或大鼠。这些动物表现出体
10、重、空腹血轴、胰岛素、总甘油三酯和总胆固醇水平的显著增加(2)HFD+链服佐菌素(StreP1.oZOCin,STZ)诱导的小鼠或大鼠模型。HFD诱导胰岛素抵抗和STZ导致部分B细胞破坏，这一模型与自然疾病进展非常相似(从胰岛素抵抗到B细胞功能障碍)。这些动物模型使用氢气有4种途径，包括饮用富氢水、口服富氢生理盐水、注射富氢生理盐水和皮下注射氢气，这些处理可持续不同时间(从2周到3个月)但到目前为止，还没有任何研究对氢气输送方法、处理持续时间和氢剂量对空腹血糖降低效果的详细影响作出过对比。不同的氢气干预方法可能对空腹血糖产生不同的变化模式，如皮下注射氢气后，开始2周可以导致空腹血糖迅速下降，接
11、下来2周下降速度较缓慢。而饮用富氢水3周，空腹血糖才出现明显的下降。高浓度的富氢水降血糖效果优于低浓度富氢水。然而，氢气的剂量效应还需要进一步研究。值得一提的是，在HFD+STZ诱导的DM模型中，初始空腹血糖水平越高，降糖效果越明显。最早在2006年，Kim(MJ)和Kim(HK)就发现，电解水对1型和2型糖尿病都具有保护作用，nJ以使空腹血糖卜降并改善糖耐量。电解水又称为“碱性离子水”，主要特点是碱性水、含有低溶解度氧气、高溶解度氢气、负性氧化还原电位。Amitani等发现在STZ诱导的1型糖尿病中，慢性腹膜注射以及口服氢气都可以使血糖得到改善。在四氧唯鸵诱导的胰岛素依赖性小鼠模型中也观察到
12、了碱性离夕水的抗1型糖尿病作用组织形态学发现，氢气可以使得STZ诱导的胰岛形态学变化减弱，也可以改善动物模型中胰岛素水平的F降，间接证明了氢气对B细胞功能障碍中的保护作用.而且，在一些肥胖和HFD+STZ诱导的动物中，氢气也可以改善继发于高血糖和胰岛素抵抗的高胰岛素血症闻。目前的研究发现，氢气抗1型糖尿病的作用主要是通过抑制氧化应激和细胞凋亡，促进骨骼肌葡萄糖摄取和外周组织胰岛素敏感性实现的。在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和B细胞功能障碍是主要的发病机制。氢气对疾病的保护作用主要是通过提高胰岛素的敏感性实现的，主要体现在：提高了胰岛素敏感性指数，降低了胰岛素抵抗指数和稳态模型评估胰岛素抵抗指数(h
13、omeostasismode1.assessmentofinsu1.inresistance,HOMA-IR),以及改善了葡荀糖和胰岛素耐受性,对，氨气对胰岛素的增敏效果甚至优于吐格列阳。氧气对胰岛素敏感性的提高可能部分是通过诱导的脂肪和骨骼肌组织中胰岛素和胰岛素受体上调实现的【汨。2011年，Kamimura等发现，在1.cpr2型糖尿病模型小鼠中，饮用的富氢水主要和肝糖原结合,伙用富氨水3个月可以减轻肝脏氧化应激，降低血脂、血触、血胰岛素水平，基因表达谱研究结果发现，氢气是通过增强肝脏激素成纤维细胞生长因子21的表达，进而增强脂肪酸以及简萄精消耗实现的。在STZ诱导糖尿病动物模型的研究中，
14、氢气对糖尿病并发症的保护作用已被广泛报道，包括外周神经病变、视网膜病变、心肌病、伤口愈合、骨质流失和勃起功能障码除了传统的氢气输送途径外，文献还使用了一些新的给药方法，如光驱动纳米反应器、微针贴片和藻类细菌凝胶贴片，这使得慢性糖尿病伤口可以原位、持续产氢。氢气对糖尿病并发症的保护作用可能与抑制氧化应激、炎症、内质网应激、细胞凋亡和细胞焦亡、Parthanatos(一种不同于常见细胞凋亡、坏死和自噬的特殊类型的程序性细胞死亡)和线粒体ATP敏感性钾途径的激活有关5】.总之，氢气治疗的作用机制目前仍然认为主要是抗氧化应激反应,而且其在抗炎、抗凋亡、抑制内质网应激反应、改善线粒体功能、调节肠道菌群方
15、面都有作用。目前研究表明氢气具有多个分子靶点，其治疗作用可能是多方面的。但是氨气是否具有特异性的分子配点仍需要进一步研究。六、氨气在糖尿病患者中的研究至目前为止，有3篇关于氨气在糖尿病患者中的研究报道。2008年，Kajiyama等1加发现，饮用富氢水900mg/1.8周可以改善糖耐量异常及糖尿病患者血脂水平，其中，6例糖耐量受损的患者中有4例糖耐量恢复正常，并降低了低密度脂蛋白胆固醇、小密度低密度脂蛋白胆固醇、尿液8-异丙肾上腺素水平，这篇研究笫一次揭示了富氢水在糖尿病和胰岛素抵抗中的保护作用。2022年，Ogawa等而在50例2型糖尿病患者中进行了一项多中心、前I瞻性、双盲、随机对照试验，
16、一组饮用富氢水，组饮用去离子水，结果发现两组HoMATR无明显变化，但是饮用富氢水3个月可以明显降低血乳酸水平，这种下降与HOMA-IR,空腹血糖和空腹胰岛素水平具有相关性。2023年，ZhaO等）在1088例患者中进行了6个月的氨气吸入试验，各项指标包括糖化血红蛋白、快速血穗、总胆固醇、HOMATR均得到明显改善。至目前为止，临床前及临床研究均发现氢气在糖尿病治疗中可能具有保护作用，而且无并发症。但是不同的研究结果疗效并不一致。可能的原因是氢气浓度不同、氢气治疗时长不同、氢气干预时患者疾病病程不一致。因此，目前仍需要高质量的临床试验来明确氮气的保护作用，最好是多中心、随机、对照、双盲试验，并
17、进行长时间的干预。七、氧气治疗糖尿病的现状及展望目前，国内已有数家实验室进行氢分子医学研究，国外尤其是日本有更多的相关实验室，氢分子健康领域正处于蓬勃发展中。但是根据目前研究结果以及市场上充斥的各种氢气产品来看，仍是鱼龙混杂。首先，很多疾病包括糖尿病其具体发病机制不明，氧化应激和炎症反应只是疾病发病机制之一，因此氢气治疗可能只有部分保护作用，而且疾病程度、应用氢气的时机、剂量、方式等目前没有大规模的相关研究，因此尚需要进一步研究；其次,氢气根据浓度梯度进入细胞内，并无靶向性，因此组织内氢气浓度不能自由控制，此技术方面问题目前尚不能解决；再次，目前市场上已经有成规模的氢气产品，但是氢气的浓度控制、富氢水中氨气溶解于液体中所能维持的时间、化学制剂制氢可能导致的并发症等都没有得到监控；最后，产氢肠道菌群在脑肠轴中的研究较多，在糖尿病中与氧气的相关性仍无研究三综上，目前氢气在疾病中研究尚未成熟，仍需要在技术领域进行革新、在治疗方案方面进行深层次的研究，期待未来有更多的证据进一步来证明氢气的治疗效果及其机制，希望氢气能进一步进入临床并造福患者。
