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1、高危多发性骨髓瘤诊断与治疗中国专家共识(2024年版)过去的：十余年，由于新治疗策略的引入，多发性骨髓痛(MM)患者的生存期得到显著延长。但州是一组生物学和临床高度异质性的肿瘤，仍有部分患者(15%20%)从目前的治疗模式中获益较小。这部分患者临床特征往往为侵袭性，表现为早期复发或原发难治，称之为高危多发性骨髓瘤(Highriskmu1.tip1.emye1.oma,HRMM)。临床医师应该及早识别出HRMM,给予个体化治疗:为提高中国医师对HRMM的诊断及治疗水平，中国抗癌协会(CACA)血液肿瘤专业委员会和中国临床肿瘤学会(CSCO)多发性骨骚瘤专家委员会组织相关专家经过多次讨论，制定了本
2、版HRMM诊断与治疗中国专家共识。一、HRMM的定义目前缺乏对HRMM的准确定义,参考国际骨髓瘤工作组(IMWG)对HRMv定义，专家委员会认为在规范治疗的情况下，接受auto-HSCT的MM患者总生存(OS)期3年或未接受auto-HSCT的MM患者OS期2年定义为HRMM患者,接受auto-HSCT的MM患者OS期2年则定义为超高危MM(1.i1.tra-highriskMM,UHRMM)患者。二、根据预后因素识别HRMM由于高危患者从目前标准治疗模式中获益较少，因此根据预后因素识别此类患者IF常重要，其中MM肿痛细胞的生物学特征和治疗反应是识别HRMM的决定性因素。(一)MM的管态预后因
3、素1.遗传学高危因素：细胞遗传学异常是MM危险分层体系中的核心指标，但目前对高危细胞遗传学异常(Highriskcytogeneticsabnorma1.ities,HRCs)的定义仍然存在一定的争议2016年IMWG指南将t(4;14)、t(14;16)、t(14:20).de1.(1717p),1.q21获得/扩增、非超二倍体核型、核型de1.(13)、高危基因表达谱归为HRCAs,在此基础上，核型指南2024V1.版将MYC易位、de1.(Ip32)也归为HRCAs如同时存在多个HRCAs,患者预后更差。Vayo诊所的mSMART3.0指南将t(4;14)、t(14;16),t(14:2
4、0),de1.17p.p53突变、1号染色体异常Iq21获得/扩增和de1.(Ip)归为HRCAs,并引入双打击和三打击MM的概念，即出现HRCAs中的任何2种或3种及以上遗传学异常。目前最常用的遗传学异常检测技术为FISH,二代测序检测到的最常见的突变(如KRAS,NRAS,D1.S3、BRAF、FAv46C)对预后的影响尚不明确，只有TP53突变对预后影响较大。因此，专家组认为，FISH是目前MM的主要遗传学检测技术，如条件允许可以进行二代测序检测，上述遗传学检测均需要进行浆细胞的富集分选。2,非遗传学高危因素：目前比较肯定的非遗传学预后因素，包括国际分期系统(ISS)川期、非骨旁髓外病变
5、、循环浆细胞、高浆细胞增殖指数、1.DH升高、衰弱、肾功能不全以及血小板减少等。(二)MM的动态预后因索1 .初始治疗的缓解持续时间是MM关健的动态预后因素I对于接受auIo-HSCT并序贯维持治疗的患者，从开始治疗到复发/进展不足2年,属于HRMM；而未接受aut。-HSCT的患者,从开始治疗到复发不足18个月，属于HRMV。功能性高危是指诊断时无已知的遗传学异常等高危因素,但开始治疗后18个月内早期进展的MM患者。2 .初始治疗的缓解深度也是MM重要的动态预后因素：随着治疗的进展，越来越多的州患者能够取得深度缓解，而是否获得微小残留病(MRD)阴性逐渐成为重要的动态预后因素。同时实现骨髓和
6、影像学MRD阴性的患者具有最佳的生存结局。达到MRD阴性可以部分克服高危细胞遗传学带来的不良预后，因此获得VRD阴性对于高危患者尤为重要。持续动态MRD监测相较于单次MRD检测结果更具临床价值，持续12个月以上的MRD阴性能够转化为长期生存。(=)MM的疾病分期和危险度分层体系目前已有多个经过验证的MM预后评估体系在临床实践中应用，其中，修订版国际分期系统(R-ISS)为临床应用最为广泛的分期系统,其他常见的分期系统包括ISS、二次修订版国际分期系统(R2-ISS)、IMWG危险分层、mSMRT3.0(将具有1个HRCAs、R-ISSn1.期、高S期浆细胞、基因表达谱高危特征、双打击及三打击定
7、义为高危)、MASS(Mayoadditivestagingsystem)分期等。中国医学科学院血液病医院团队提出了新的加权骨髓瘤预后评分系统MPSS(Mye1.omaprognosticscoresystem),该系统纳入多种遗传学异常、ISS分期及血小板减少因素，相较于R-ISS.R2-ISS等模型，可对中国MM患者实现更好的预后分层(表1)。专家委员会建议在治疗过程中,应动态评估患者危险度。京州的多发件件依片仄，分财改危口I更分乂体第分明ISSMPSS-m3.5met；清门JKrPoSEj1.KSIm*的付)林冠冏UMIiCtISSI或I1.同：年55t；t4.1.4.Iqft1.1.I
8、明:。分ft191:0#umIR1.”期之同muvuMIIRttIVUMI队分依他中赦：3-1分mjOWrQsSMIISS期,皿。件“也充件年X，(1.MHMI14.16).IpISS/RH俘M*I4)ftft4d1)HObM分中冠食龟IIS*XS1H孙”3分-*R3T分4-7注ISS：ttt：iDnn；e.icii2.i*h51iss-Ia(1.1.SS-m.e1.17p1.)1.1.NA).t4.14)(1.5t),421.Rf1.ra.*.”“2个及以上|*龟*&*竹学0*(2*)-sX专家共识：目前的临床分期和危险度分层体系，可有效辅助临床医师识别HRMM,但仍存在不完善之处。新的预后
9、因素(如髓外病变、循环浆细胞等)的加入，使得HRVM的定义不断演化。当前各种危险度分层系统存在差别，高危遗传学异常的界定也存在混乱。此外，目前已确定的高危预后因素可能会被新的治疗方式所克服。专家委员会认为，具备如下任何一项的初诊MM可认为是HRMM：RTSS川期、非骨旁微外病变、存在循环浆细胞(外周血浆细胞比例25%,定义为浆细胞白血病)、具有1种及以上HRCst(4;14).t(14：16).t(14:20)、de1.(1717p).Iq21获得/扩增、de1.(Ip32)、TP53突变,但单独的耳21获得不能定义为HRMM：接受auto-HSCT并序贯维持治疗MM患者，从开始治疗到曳发不足
10、2年；未接受auto-HSCT患者，从开始治疗到复发不足18个月：功能性高危：髓外复发/继发浆细胞白血病:复发时新出现1.q21获得/扩增和(或)de1.(1717p)/TP53突变。三、HRMM的治疗（一）初治HRMM的治疗原则由于缺乏IIRMM的针对性临床试验，并且不同临床试验中IIRMM的定义存在差别，因此HRMM标准治疗尚未确定。专家委员会认为，HRMM的总体治疗策略包括：接受不同作用机制的药物联合治疗.；HRMv治疗的目标是根除所有肿瘤克隆，尽可能获得并维持骨髓内外MRD阴性；HRVM应该采取根据疗效调整的治疗策略；HRVM目前治疗效果尚不满意，鼓励探索试验性疗法。（二）适合移植的初
11、治HRW的治疗1 .移植前的语导治疗：诱导治疗对于HRMV的价值不仅仅在于降低肿瘤负荷，同时应该考虑其获得MRD阴性的潜力。蛋白醯体抑制剂联合免疫调节剂及地塞米松的三药联合方案已经成为WM一线治疗方案。目前常用诱导治疗方案为RVd（硼普佐米+来那度胺+地塞米松）方案。研究证明HRMM接受RVd方案诱导桥接auto-HSCT,缓解深度及长期预后获益均不及预期。HRMM相较于标危患者较难获得MRD阴性，有必要采用新药改良方案加深患者缓解深度，改善HRMM患者预后。FORTE研究提示,具有1个HRCAS的患者接受KRd（卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案序贯auto-HSCT治疗的MRD阴性率及PF
12、S与标危患者差异无统计学意义。另一方面，荟萃分析显示在早线治疗中加入CD38单克隆抗体作为骨架治疗的一部分，可实现HRCAS患者的临床获益。对于UHRMv患者可以考虑更强的治疗方案，包括Dara-VRdC方案（OPTIMUV/MUKnine研究）和Dara+KTD-PACE方案（TT7研究）。2 .auto-HSCTr作为MM整体治疗的一部分，auto-HSCT有助于加深治疗深度并获得MRD阴性。串联移植（Tandemtransp1.antation）是指在第1次auto-HSCT后的36个月内进行计划中的第2次auto-HSCrHRMM可能从串联移植中获益可MNO2研究和STaM1.N研究）
13、。建议HRMM,患者在第1次动员后尽量采集满足2次aut。-HSCT所需的造血干细胞数量，第1次移植后无论获得何种疗效均建议在半年内进行串联移植。2次移植采用的预处理方案通常为大剂量美法仑（表2）。2玷介林他的新泊痣危屹立性力*片的关健胎比研无储果5究名体tex1*比朗(/MRD用性率Ko.s中口Ff1SZfTS*OS率()DI：n：RMINA1.1.OXVKdMkIISC*1(4.14).I(KU)66J5?1.194巩囱治G“S个月41171个J1.SU盟MVRdHMM5I95M0t400(00S)(005oRn：KRdMkx1.ISC1.WKCJOTIAMtSCr.k1.“921.W67
14、0M巩用治疗6IHRC=690r1930;2IIRC440f)904不PFS*:IHKC6KMS9H21.iRC55MH4*=IIIRC:noU710：2HRC740CS50Urtf0i),KIUI-D-Mkxiiscr(fe1.U1.1.4.1.4).1(14.16).佚鼻rmToIiM570体&巩附治力日1.i1.RCr8602*HRCMRO3年FFS奉IIHRCA*2HRCS3年|1.1.RC1.920;2HRC7SOGMMGcCACmKRd*ba*I卬rMAOIXC*k(k1.K4.6).qrmKSSD明WW100Im的GXHHCMHIixeX：mS1%71MOIUFF1.N1.DW1
15、.*VR4DW1.iH1.tSCT纣R4i1.tSCT1.IJ.I4).K14.16)6t(60)tHV7m11wGfwWHHRBasOOS)衣愕佑rensEi1VRdDMto1.tscrHvRJ-OTtoUISCTk1.1.t4.14.I(I4,I676JSS1.214f7AMi220)值用frrTG信fIHat64M474CtW47StH.HRft三tAHt44ItHPOOS)GMMGI11)?MViU-Mto-ItSCIk1.)4(4,I4).(312QMm)W3291422411irrcme*:JO4H37J生评估itItK:离tHR1.T=tttmn1.1.HRCA=tt11fft三
16、K1.ftTW*JmC:UfiRtUH1.ftmB1.TW3 .巩固治疗:如患者未进行串联移植，可采用原诱导方案继续巩固治疗24个疗程。4 .维持治疔：对于HRMM患者,应考虑加入蛋白筋体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗联合的两药或三药维持治疗。建议持续维持治疗直到疾病进展或不耐受。5 .a1.Io-HSCTra1.Io-HSCT长期疗效仍有待商榷，鉴于不一致的临床研究结果、尚不明确的移植物抗骨髓瘤免疫作用及VM治疗出现更多新的选择（单抗、双特异性抗体和CART细胞治疗等），应仅在临床试验的背景下，在特定的高危患者中选择进行a1.Io-HSCK专家共识：诱导治疗：HRMM移植前诱导治疗方案推荐
17、使用CD38单克隆抗体联合蛋臼酶体抑制剂和免疫调节剂为基础的方案，推荐方案包括：Dara+KRd（达雷妥尤单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案；Isa+KRd（艾沙妥昔单抗+卡非佐米+来那度胺+地塞米松）方案；Dara+VRd（达雷妥尤单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案:Isa+VRd（艾沙妥昔单抗+硼替佐米+来那度胺+地塞米松）方案；不能接受四药患者，可选用KRd方案；对于有明显赣外侵犯（软组织或者外周血）患者，可在此基础上加用细胞毒性药物，必要时联合放疗。aut。-HSCT:早期aut。-HSCT是HRMM的标准治疗：接受autO-HSCT且无明显不良反应的患者，推荐移植后半年内
18、进行串联移植。巩固治疗：对未行串联移植的患者，建议使用原诱导治疗方案继续巩固治疗24个疗程。维持治疗：推荐蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及CD38单抗联合的两药或三药方案进行维持治疗，建议治疗宜到疾病进展或不耐受。鼓励开展针对HRMM的临床研究，建议HRMM患者首选入组临床试验。（=）不适合移植的初治HRMM的治疗对于不适合移植患者较难仅根据危险度分层和疾病分期来选择初始治疗方案，需根据患者的体能状况评分（推荐IMWGGA评分）为患者选择个体化治疗方案。对于体能状态良好和中等健康患者，推荐采用与适合移植患者相同的方案持续治疗。对于虚弱患者，VRd-Iite（改良的硼普佐米+来那度胺+地塞米松）方
19、案和DRd（达雷妥尤单抗+来那度胺+地塞米松）方案是目前最为常用的一线治疗方案,目前已有临床试验探讨CAR-T细胞治疗（CART1.TUTE-5研究）和双特异性抗体（MajeSTEC-7研究）在不适合移植初治MM中的应用。专家共识：推荐不适合移植患者先行老年体能状态评估：对于体能状况良好和中等健康的高危患者，推荐与适合移植患者相同的方案持续治疗；对于虚弱的高危患者，应根据耐受情况选择个体化治疗，推荐虚弱患者参加免疫疗法的临床研究。（四）复发HRMM的治疗对于功能性高危以及根据动态危险因素定义的HRMM患者，再诱导方案推荐选择新一代药物或不同作用机制药物的联合方案。多项临床研究表明，BCMACA
20、R-T细胞治疗在多线夏发难治MM患者中展现出显著的疗效，整体有效率达85%,完全缓解率近50%o虽然各个临床试验样本量均较小，但大多包括了高比例的具有高风险特征的复发难治MM患者，CAR-T细胞治疗的疗效可以在复发HRMM中维持。专家共识：复发HRMM患者推荐选择新一代药物或不同作用机制药物的联合方案。鼓励复发HRMM患者参加CAR-T细胞治疗或双特异性抗体等免疫治疗临床研究。四、总结HRMM作为目前临床诊疗的难点，其定义不断演化，探索新的预后标志物将有助于更好地识别HRMM。对于HR删的治疗，建议应用不同作用机制药物的多药联合治疗并桥接auto-HSCT,以获得深度而持久的MRD阴性为治疗目标,从而延长患者OS期。目前针对初诊为治的CAR-T细胞临床试验正在陆续开展，auto-HSCT联合CAR-T细胞治疗，能同时发挥两者的治疗优势。除了BCMA靶点外,GPRC5D、FCRH5等靶点的CAR-T细胞治疗和双特异性抗体都在熨发难治MM中取得良好疗效。新型药物及包含免疫治疗在内的新诊治策略有望突破HRMM治疗的瓶颈。
