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1、利奈唑胺的临床应用策略,2,一、噁唑烷酮类抗菌药（oxazolidinone）全新的化学结构,噁唑烷酮类抗菌药物是继磺胺类和喹诺酮类之后，新上市的一种结构全新的化学合成抗菌药物，有独特的作用机理和良好的抗菌活性，其抗菌谱覆盖了革兰阳性球菌，被认为是解决革兰阳性菌多药耐药的新方向和新希望。,3,二、利奈唑胺的化学结构,噁唑烷酮,5-次甲基乙酰胺,3-氟苯-4-吗啉,4,全面覆盖革兰阳性菌-金葡菌/肠球菌/链球菌1,多重耐药肺炎链球菌（MDRSP）：对下列2种或更多种抗生素耐药的菌株，包括青霉素、第二代头孢菌素、大环内酯类、四环素和SMZ/TMP。,1.斯沃说明书。,叶酸代谢甲氧苄氨嘧啶磺胺药物,
2、细胞壁,50s核糖体抑制剂大环内酯类林可霉素链阳性菌素类,THFA,DHFA,细胞壁合成糖肽类-内酰胺类磷霉素类,喹诺酮类DNA拓扑异构酶/促旋酶,对氨基苯甲酸,30s核糖体抑制剂四环族类(包括替加环素)氨基糖苷类,DNA,Ribosomes 核糖体,细胞膜,Neu.Science 1992;257:1064.,三、利奈唑胺的作用机制,与敏感细菌50S核糖体亚单位结合，阻碍细菌的蛋白质合成,利奈唑胺,6,利奈唑胺的作用机理,肽类产物,起始因子,mRNA,30S&mRNA,fMet-tRNA,70S起始复合物,延长因子,50S,30S,夫西地酸,林可酰胺类大环内酯类四环素氯霉素氨基糖苷类普那霉素
3、,噁唑烷酮类,终止,延伸循环,利奈唑胺,7,利奈唑胺抑制蛋白质合成，与50S亚基的23S亚基结合而阻止70S核糖体复合物的形成，从而妨碍蛋白质合成的起始阶段。因为它的早期作用，是其独特的结合位置为蛋白质合成的核糖体装配阶段，因此与其他类别的抗菌药物就没有交叉耐药性。,利奈唑胺的作用机理,8,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,P=NS,临床治愈率(%),P=NS,P 0.01,(221/417),(202/387),(47/92),(39/90),(22/62),所有患者,金葡菌肺炎,MRSA肺炎,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,(3
4、6/61),利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素,9,利奈唑胺治疗院内MRSA肺炎的疗效显著优于万古霉素,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,两项随机双盲革兰阳性球菌院内肺炎研究的回顾性分析结果显示1,临床治愈率(%),P 0.01,(36/61),(22/62),MRSA肺炎,10,P=0.025,利奈唑胺（斯沃）治疗院内MRSA肺炎患者的生存率显著高于万古霉素,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,17%,7%,80.0%,63.5%,
5、11,1.Kollef MH,et al.Intensive Care Med.2004;30:388-94.,治疗MRSA所致VAP的临床治愈率,两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1,万古霉素,P=0.07,P=0.02,P=0.06,(n=434),(n=214),(n=179),(n=70),P=0.01,斯沃,12,与替考拉宁比较，治疗ICU中革兰阳性菌肺炎,Cepeda JA,et al.J Antimicrob Chemother.2004;53:345-55.,13,临床疗效差异的原因之一 PK/PD的差异,万古霉素：肺组织浓度低于血清浓度（n=30）1小时 9.6mg/ug
6、VS 40.6mg/L 穿透率(%)24%12小时 2.8mg/ug VS 6.7mg/L 穿透率(%)42%利奈唑胺：肺泡上皮衬液（ELF）高于血浆浓度（n=25）4小时 64.3ug/ml VS 7.3ug/ml 穿透率(%)880%12小时 24.3ug/ml VS 7.6ug/ml 穿透率(%)320%,1.Wunderink R,et al.Chest.2003;124:1789-97.,14,VAP患者上皮细胞表面衬液(ELF)浓度,1.Boselli E,et al.Crit Care Med.2005;33:15291533.2.Lamer C,et al.Antimicrob
7、 Agents Chemother.1993;37:2816.,ELF:上皮细胞衬液;ND:没有资料*在每个患者进行剂量调整以达到血清谷浓度在1520 mg/L,临床疗效差异的原因之一 PK/PD的差异,15,Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.Gee T,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-6.Lovering AC,et al.J Antimicrob Chemother.2002;50:73-7.Pfiz
8、er Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2001,Abstract 2205.Gendjar SR,et al.abstract.Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology.October 13-17,2001;San Francisco,CA.Abstract 2205.,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,利奈唑胺强大的体液和组织穿透性,临床疗效差异的原因之一 PK/PD的差异,16,1.M cruciani et al.Journ
9、al of Antimicrobial Chemotherapy.1996;38:865-869.,万古霉素在肺组织的药物浓度远低于血清浓度,17,利奈唑胺在ELF中的浓度,Conte JE Jr,Golden JA,Kipps J,Zurlinden E.Antimicrob Agents Chemother.2002;46:1475-1480.,利奈唑胺（斯沃）在血浆及肺上皮衬液（ELF）中的半衰期接近7小时，在12小时的给药间期内药物浓度始终高于MIC90,18,CrucianiM,Gatti GazzariniL,et a l.Penetration of vancomycininto
10、 human lung tissue.J Antimicrob Chemother,1996,35(5):865,1.关于万古霉素治疗的药效、剂量、监测、给药方式以及药物的毒性，以往一直存在争议。Cruciani等人1996年报道：对于敏感葡萄球菌引起的肺炎，1小时静脉滴注万古霉素1g，肺内药物浓度持续超过MIC的时间12小时。,临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑,19,Goldstein FW,Kitzis M D.Vancomycin resistant Staphylococcus sureus:no apocalypse now.Clin Microbiol Infect,200
11、3,9(8)761,2.Goldstain和Kitzis等最近提到，以标准剂量的万古霉素（1g每日2次）治疗，仍有40%的病人血药浓度达不到有效浓度。由于万古霉素在上皮细胞液内的浓度未超过血浆浓度的20%，因此可以肯定万古霉素在肺组织中的浓度非常低。,临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑,20,Ariza J,Pujol M,Cabo J,et al.Vancomycin in surgical infections due to methicilin resistant Staphylococcus sureus with heterogenous resistance to vanco
12、mycin.Lancet,1999,353(9164):1587.,3.在多种状况下尤其是治疗肺部感染时万古霉素的临床效果不佳的可能原因为：万古霉素和一些广泛使用的抗生素，如氨基糖苷类、内酰胺类等合用时呈拮抗作用。由于万古霉素特异组织渗透性有限，故在治疗局部菌量高的病变如脓肿等时，其疗效降低。而异体植入如导管也可以降低万古霉素的活性，尤其在治疗GISA感染时，而去除植入物则可提高其疗效。,Goldstein FW,Kitzis MD.Vancomycin resistant Staphylococcus sureus:no apocalypse now.Clin Microbiol Infec
13、t,2003,9(8)761,临床疗效差异的原因之二万古霉素的临床困惑,21,利奈唑胺地位：ATS/IDSA 2005 年治疗指南：经验性治疗医院获得性肺炎1,HAP:医院获得性肺炎;VAP:呼吸机相关性肺炎;HCAP:医护相关性肺炎*如果有MRSA危险因素或者当地发生率很高1.ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005;171:388-416.,22,Weigelt J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:2260-6.,P=NS,P=0.033,P=0.023,P=0.022,(439/476),(402/
14、454),(314/338),(436/462),(394/436),(287/326),(312/330),(278/310),与万古霉素比较，治疗复杂性皮肤/皮肤软组织感染*（cSSTI）,*治愈随访时结果,23,Weigelt J,et al.Antimicrob Agents Chemother.2005;49:2260-6.,治疗MRSA所致复杂性皮肤/皮肤软组织感染（cSSTI）的细菌清除率,24,Weigelt J,et al.Am J Surg.2004;188:760-6.,*数据为大型试验的一个亚组.ME:微生物学可评估疗效,利奈唑胺治疗手术部位感染的微生物清除率显著优于万
15、古霉素*,25,原因之一PK中分布容积的差异,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关,斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.,26,万古霉素与替考拉宁药代动力学特点,27,Honeybourne D,et al.J Antimicrob Chemother.2003;51:1431-4 and erratum 2003;52;536.Gee T,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-6.Lovering AC,et al.J Antimicrob Chem
16、other.2002;50:73-7.Pfizer Inc.,data on file.5.Gendjar SR,et al.ASN/ISN WCN 2001,Abstract 2205.Gendjar SR,et al.abstract.Proceedings of the ASN/ISN World Congress of Nephrology.October 13-17,2001;San Francisco,CA.Abstract 2205.,*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,原因之一PK中组织穿透性的差异,利奈唑胺强大的体液和组织穿透性,28,利奈唑胺的水
17、泡液浓度,MIC90抑制90细菌生长的最低药物浓度,Gee T,Ellis R,Marshall G,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:1843-46,利奈唑胺（斯沃）对革兰阳性菌的血浆浓度和MIC90,29,对照药包括头孢泊肟酯200mg po q12h、头孢曲松 iv 1g q12h、克拉霉素250mg po q12h、双氯西林 500mg po q6h、苯唑西林2g iv q6h和万古霉素1g iv q12h,良好的耐受性,II期和III期临床试验中发生率 2%的不良事件，并与对照药*比较,斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York,
18、NY:Pfizer Inc;August 2005.,30,最常见的治疗相关性不良反应包括：腹泻（2.8%-11.0%）恶心（3.4%-9.6%）头痛（0.5%-11.3%）85%的不良事件为轻至中度单胺氧化酶抑制剂：可逆性非选择性单胺氧化酶抑制剂当患者给予利奈唑胺和100mg的酪胺时，未见明显加压反应建议使用利奈唑胺的患者应避免食用酪胺含量高的食物或饮料,良好的安全性,斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.,31,下列情况无需调整剂量1,2:老年患者（65岁）性别不同的患者肾功能不全患者*肝功能不全患者ICU患者、口服给药、肥胖患
19、者（超过理想体重30%）儿童患者1:按mg/kg计算给药剂量，除新生儿清除率较快外，其药代动力学特点相似12岁患儿给药剂量应为10mg/kg，q8h,*血液透析将清除给药剂量的30药物，血透结束后给药 轻中度肝功能受损；严重肝功能受损尚未研究,特殊人群药代动力学特点,1.斯沃(利奈唑胺)产品特性概述。New York,NY:Pfizer Inc;August 2005.2.Meagher AK,et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:548-53.,32,万古霉素和替考拉宁的安全性,33,万古霉素与替考拉宁肾毒性,34,良好的安全性,肝代谢50%-7
20、0%，吗啉环开环氧化；不通过P450酶代谢，且对P450酶无诱导性，也不抑制其活性，因此潜在药物相互作用发生率低双通道清除，包括非肾清除与肾清除，肾清除占所给剂量80%-85%（其中30%为原型药物，其余为各种代谢物，而代谢物为非活性物），粪便排出所给剂量7%-12%（主要为代谢物），提高了临床应用的安全性老年患者药代力无明显变化，故老年患者应用无需调整剂量,35,治疗MRSA患者住院时间,Li Z,et al.Pharmacotherapy.2001;21:263-74.,ITT:意向性分析;CE:临床可评估疗效,36,Itani KM,et al.Int J Antimicrob Agen
21、ts.2005;26:442-8.,P 0.001,ITT:意向性分析;MITT:经校正的意向性分析;CE:临床可评估疗效;ME:微生物学可评估疗效,治疗复杂性皮肤/软组织感染（cSSTI）患者的平均住院时间,37,ITT:意向性分析;MITT:经校正的意向性分析;CE:临床可评估疗效;ME:微生物可评估疗效Itani KM,et al.Int J Antimicrob Agents.2005;26:442-8.,P 0.0001,治疗cSSTI 患者平均静脉给药时间,38,Norrby R.Exp Opin Pharmacother.2001;2:293-302.,更经济的原因100口服生物
22、利用度,用药后时间（小时）,口服375mg（空腹）静脉滴注375mg,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,利奈唑胺血浆浓度(mg/L),*健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,39,1.浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：C max/MIC810，或AUC/MIC（AUIC）100125 时可获得良好的临床疗效，亦可防止在治疗过程中产生耐药突变株。2.时间依赖型抗菌药主要参数指标是：TMIC 40%50，即血药浓度达到或超过 MIC的时间达到两次给药间期的40%50，细菌清除率可达85以上。,抗
23、菌药物PK/PD的分类与给药方案,40,抗菌药的药效动力学分类,41,抗菌药的药效动力学分类,42,抗菌药浓度,大于MIC的时间,MIC,时间,T MIC是血药浓度维持在MIC以上的时间,利奈唑胺属于时间依赖性,43,体外抗菌谱*,*体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系,MIC：最低抑菌浓度,44,口服利奈唑胺的 TMIC,给药后时间（小时）,利奈唑胺口服600mg q12h,金黄色葡萄球菌MIC90,肺炎链球菌MIC90,平均浓度(ug/mL),口服利奈唑胺600mg的药物浓度曲线,45,抗菌药物不同临床疗效的原因,抗菌药物最终是通过有效的和持续的感染组织药物浓度而达到临床疗效。,46,杀菌
24、剂和抑菌剂抗生素抗菌活性的分类,如果MBC接近MIC，则认为该种抗生素为杀菌剂 如果MBC大于MIC，则认为该种抗生素为抑菌剂,47,菌种类型与抗生素活性,利奈唑胺（斯沃），通常认为它是抑菌剂，但对大多数链球菌却是杀菌剂氯霉素和红霉素，通常也被认为是抑菌剂，对于肺炎链球菌来说则起杀菌作用作为杀菌剂的青霉素、万古霉素以及氟喹诺酮类，对于肠球菌也只是抑菌剂,48,体外抗菌谱*,*体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系,MIC：最低抑菌浓度,49,目前已发现万古霉素和替考拉宁与其它药物存在交叉耐药,万古霉素与替考拉宁抗菌谱特点,50,PD 在临床疗效的体现,利奈唑胺用肉汤或琼脂稀释法和纸片扩散法的敏感性标准已经确定，其稀释法的临界浓度标准：肠球菌、肺炎链球菌和其它链球菌为2ug/ml，葡萄球菌为4ug/ml静脉内输入600mg/12h利奈唑胺后血浆浓度平均峰值（标准差）和谷值分别是15.1（12.5）mg/ml 和3.68（12.36）mg/ml，而肺组织中浓度是血浆浓度的2-4倍,51,利奈唑胺药效学优越性,具杀菌和抑菌双重特性，取决于感染病原体与应用条件对链球菌具杀菌效应独特作用机制，与其它类别抗菌药物不具有交叉耐药性与糖肽类药物不同，本品不具有肾毒性本品可应用于序贯治疗,52,用法和用量1,1.斯沃说明书。,禁忌症：本品禁用于已知对利奈唑胺或本品其他成分过敏者,
