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1、第二讲 临床研究质量评价,研究类型,1、原始研究2、第二手研究,原始研究,实验 以动物或志愿者为对象，在模拟或控制环境中进行调查 对一组人群(病人、医务人员或其他)样中作检测临床试验 对一组病人进行干预、随访、观察结果,第二手研究,综述 非系统性综述：总结原始研究 系统性评价：依预定之严格方法对原始研究进行总结 荟萃分析：对一个以上研究之数据作综合 指南：从原始研究中，提炼出医师应如何做之建议经济分析：应用原始研究，评估特定治疗方法，在经 济上是否合理决策分析：应用原始研究结果，建立概率的树状结构,针对研究类型选择适当的研究设计,随机对照临床试验(RCT),适用RCT解决的临床问题对某一疾病，
2、研究药物在效果上是否优于安慰剂或另一种药物(对照药)？新的手术方法是否优于传统方法？改变生活习惯是否会影响病人血压水平？在告知病人时，宣传册是否优于口头建议,RCT的优点,在选定的病人组群中，可严格评价单一变量的效果前瞻性设计应用假设推导进行推理消除偏倚：比较基线指标相同的两个组可作荟萃分析和系统性评价 RCT被认为是临床科研的“金标准”,RCT的缺点,耗费又耗时：无法完成、样本量不足、研究时间太短多数由研究机构或药厂(公司)资助，难免不会影响公正常使用“替代终点”可出现“潜在的偏倚”随机化不完善 未对所有合格病人进行随机化分配 未避免资料评价人员知道病人随机情况其他 排除标准的偏倚 发表偏倚
3、 入选标准的偏倚,不需要进行RCT：伦理因素,研究对象为已有明确治疗方法的致命性疾病以往的RCT或荟萃分析已有结论,不适合进行RCT：,预后研究 适于纵向队列研究筛查研究 适于横断面研究“保健质量”研究：尚未确定“成功”标准，适于定性研究方法,队列研究,选择2组，暴露于某种特定物质(药物、疫苗、环境致病物等)不同的人群，随访，观察每组发生特定疾病结局或人数。研究对象为可能发病或不发病者。关注的是病因，而非疾病治疗,吸烟有害的研究,作者：Hill AB,Doll R 以及Peto R方法：对象40000英国医生 分成4个队列：非吸烟者，轻度吸烟者 中度吸烟者，重度吸烟者观察指标：总死亡率(任何死
4、亡)特殊病因死亡率结果：10年初步结果(1964年)吸烟者肺癌死亡率、总死亡率大幅上升 存在剂量反应相关关系 证实吸烟和健康损害的联系有因果关系 20年和40年结果：随访率94%证实吸烟危害性,适合采用队列研究的临床问题,吸烟导致肺癌吗？高血压随着时间推移会变好吗？避孕药导致“乳腺癌”吗？早产儿在以后的生长发育和学习成绩上情况如何？,病例-对照研究,确定有某种特定疾病的病人并与对照组进行匹配，收集其暴露于某种可疑致病因子的资料。关注的是病因而非疾病治疗。对于罕见病的研究可能是唯一选择。,适合应用病例-对照研究的临床问题,百日咳疫苗导致脑损害吗？俯卧睡姿增加“儿童突然死亡综合征”的危险性吗？高架
5、电缆能引起白血病吗？,横断面调查,对某一研究对象中的代表性样本(或病人)进行访问、检查或研究以获得对某一特定临床问题的答案。资料在单一时间点收集，但可回顾性追溯过去有关健康方面的经历。,适合作横断面调查的临床问题,南京地区高血压的患病率是多少？3岁儿童的“正常”身高是多少？精神科护士对严重抑郁症患者使用电惊厥疗法有多大信心？,病例报告,以故事方式描述单一患者病史。可综合形成病例系列，以描述一个以上患有某一特殊情况患者的病史，阐述此种情况的某个方面、治疗情况或对治疗之不良反应。,病例报告之优点,可以传递大量在临床试验中或调查中可能丢失的信息易被普通医师或大众理解易于完成(数天内),适于应用病例报
6、告的临床问题,一个医生观察到两个新生儿缺少肢体(海豹肢畸形)。两位母亲在妊娠早期均用过“反应停”。这位医生希望提醒同行注意反应停引起损害的可能性。一个病人服用了吉非贝齐和普伐他汀两种类型降脂药物，出现了横纹肌溶解症。负责治疗的医师以前曾将两药合用于其他病人，未见此种不良反应。他怀疑这两种药物之间存在相互作用。,各种研究类型的证据等级,1、系统性评价和荟萃分析2、随机对照试验且具明确结果3、不具明确结果的随机对照试验4、队列研究5、病例-对照研究6、横断面调查7、病例报告,评估研究论文的方法与质量,1、首创性因素2、研究对象因素3、设计因素4、系统误差因素5、育法因素6、统计学因素,首创性或创新
7、因素,为判断一个假说对或错提供证据绝大多数研究。如何看待一项新研究：是否有人做到类似研究？是否为荟萃分析文献库某方面增添 新内容？,并非首创但仍很有益的研究,此项研究较以前的研究是否样本量更大，持续时间更长？此项研究的方法是否更为严格？此项研究之结果是否增强了对以往研究所作荟萃分析之意义？此项研究所涉及人群是否不同于以往的研究(如种族、性别或年龄),研究对象因素,别人研究论文的对象可能与本人的临床实践不同，须问以下问题：研究对象如何征募的？研究对象包括哪些人？研究中排除了哪些人？研究对象的环境是否具有普遍性？,研究设计的因素,评价一项临床研究设计是否合理应考虑以下两个问题：1、采用何种特殊干预
8、手段或措施，且与什么作比较 2、对哪些研究结果进行了测量，如何测量的？,系统性误差因素,系统性偏倚是否避免或减少定义：任何错误地影响了组成或歪曲了对 比条件的因素都称为系统性偏倚。要求：除需要检测的特定差异外，各组之 间其他条件应尽可能相似。,RCT如何避免系统性偏倚,通过在特定人群中选择受试者，随机分至各组，可避免(至少理论上)系统性偏倚。,其他潜在的偏倚,非RCT的偏倚,举例：高血压门诊患者 一种治疗药物 社区诊所病人 另一种治疗药物问题：两组存在固有的、由自我选择所致 的差异，还可存在RCT的各种潜在 偏倚评估：两组基线差异是否达到失真程度,队列研究的偏倚,最困难的事是选择可供比较的对照
9、难以做到两组人员在年龄、性别组成、现患病状况、社会经济状况等完全相同通过复杂统计学方法来调整主要变量中的基本差别,饮酒与健康队列研究,酒精摄入量和死亡率呈“J”形曲线非饮酒者自身存在潜在混淆变量,病例对照研究的偏倚,产生偏倚过程在：确定该患者是否患此病；何时成为患者。百日咳疫苗是否会导致一些婴儿出现NS损伤？病例组 对照组 脑损伤偶可发生,公众高度关注,父母医务人员,回忆偏倚,将早于、晚于接种发生NS症3名婴儿归入病例组,疫苗造成损害高估3倍,“盲法”因素,Sackatt提供的实际证据：两名称职医师对体检项目、诊断性检查结果判断一致性预期概率极少超过2/3。,说明：K(kappa)分值=两观察
10、者之间一致性水平 1.0表示完全一致,统计学因素,寻找3个数据：1、样本量大小2、研究持续时间3、随访完整性,样本量的大小是否足够,研究的把握度(power):检出两组间存在真实差异的机会有多大；中度、高度、极高度。应保证研究的把握度处在80%-90%。,如何确定样本量,两组间差别达到什么水平才出现“临床显著意义”结果确定主要结果变量的均差和标准差(SD)根据上述数据可计算出研究所需的最小样本量,高危者 药物降至10mmHg 脑卒中低危者 药物降至10mmHg 治疗850例 减少脑卒中1例,高血压,样本量是否合适影响研究证据假阳性或假阴性。样本量足够大：受机遇因素影响的程度很小 假阳性或假阴性
11、概率很小 研究结果的证据好 论证强度高、可信,型错误(或型错误)即错误地认为该干预措施“无效”(假阴性错误)型错误(或型错误，假阳性错误)得出了差异有显著性的结论，而实际上该差异是由抽样误差所致(少见)。,研究持续时间是否适当,即使样本量足够，研究必须持续一定时间，干预效果才可能在结果变量中得以反映。镇痛药对术后疼痛影响 48h饮食控制以减肥 1年营养辅加对学龄前儿童 几十年,随访之完整性,受试者退出临床研究之原因：1、不符合入选条件病人进入了研究2、出现可疑副作用3、病人失去参与的兴趣4、临床原因，医生决定病人退出(妊娠、并发症)5、死亡随访率低(70%)的研究通常认为“无效”,意向处理(intent to treat),忽略不计退出的受试者对干预措施有利(偏倚)定义：受试者随机分入RCT任何一组，不论是 否完成试验，或是否真正接受了该组治 疗，均保留在原组进行结果分析。此法 可最大限度保留随机化信息。,意向处理示意图,符合入选标准且不在排除之列,研究对象,随机分组,治疗A组,对照B组,完成处理A,未完成处理A,转向处理B,完成处理B,未完成处理B,转向处理A,说明：A组事件发生率=A组事件例数/+B组事件发生率=B组事件例数/+,
