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1、早期乳腺癌辅助化疗进展,乳腺癌多学科中的化疗,病理,手术,化疗,靶向药物治疗,放射治疗,内分泌,乳腺癌综合治疗,化疗,乳腺癌辅助化疗药物的进展,19701985CMF 方案口服/静脉给药6 月/1年+/-强的松,198697蒽环类方案阿霉素/表阿霉素低剂量/高剂量+/-5FU,1998紫杉类方案,紫杉类辅助化疗降低乳腺癌死亡率EBCTCG荟萃分析 2005-06,10,0,0,0,50,0,40,30,20,死亡率(%/年:无复发妇女的总死亡率)和logrank分析,蒽环类31.0%,紫杉类25.9%,%+SE,10年获益 5.1%(SE 1.6)Lorank 2p 0.00001,15.3,
2、12.8,年,10年获益 4.3%(SE 1.0)Lorank 2p 0.00003,10年获益4.3%(SE 1.0)Lorank 2p 0.00001,年,年,CMF31.3%,蒽环类27.0%,对照36.4%,CMF32.2%,20.5,17.8,19.9,16.5,紫杉类 蒽环类 CMF 无化疗,Peto R代表早期乳腺癌试验协作组(EBCTCG)于2007年12月13日在SABCS上发言,ICCG,开启表柔比星的研究,首个证实FEC优于CMF的研究，开启了FEC为核心方案的探索,ICCG,FASG01,FASG01,FASG05,FASG05,研究设计,多西他赛75 mg/m2 多柔
3、比星50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m2,5-氟尿嘧啶 500 mg/m2多柔比星 50 mg/m2环磷酰胺500 mg/m2仅在出现一次粒缺性发热或感染事件后使用环丙沙星预防和治疗,R,每周期化疗前1天给予地塞米松,8 mg bid,连续3 天预先给予环丙沙星500mg bid,每周期的第5-14天,每3周6个周期,淋巴结阳性 乳腺癌患者 N=14801997.6-1999.6,N Engl J Med.2005 Jun2;352(22):2302-13,主要终点：无病生存期(DFS)次级终点：总生存期(OS)、毒性,治疗中出现粒缺性发热或感染，立即给予G-CSF（来格斯亭150ug/
4、m2.天，或菲格斯亭5ug/kg.天），并在之后的每个周期的第411天预防使用激素受体阳性患者在化疗结束后使用他莫昔芬治疗5年,TAC:76%,FAC:69%,DFS at a Median 10-year Follow-up(ITT),Number at Risk,TAC,745,737,710,678,659,639,617,596,583,562,551,541,530,519,508,491,478,463,444,418,387,Disease-free survival probability,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,Disease-free s
5、urvival time(months),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,120,HR=0.7295%CI:0.590.88Log-rank P=0.001,HR=0.8095%CI:0.680.93Log-rank P=0.0043,BCIRG 001 结果,Lancet Oncol.2013;14:72-80,OS at a Median 10-year Follow-up(ITT),429 deaths:188 TAC;241 FAC,Number at Risk,TAC,745,742,732,7
6、18,704,693,677,661,650,645,635,622,612,603,594,584,571,563,547,524,495,FAC,746,740,731,724,704,684,657,642,625,608,591,581,573,557,546,532,517,501,482,460,443,Overall survival probability,0.00,0.20,0.40,0.60,0.80,1.00,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,66,72,78,84,90,96,102,108,114,120,TAC:87%,FAC:81%,H
7、R=0.7095%CI:0.530.91Log-rank P=0.008,Survival time(months),BCIRG 001 结果,Lancet Oncol.2013;14:72-80,PACS01,GEICAM9906,GEICAM9906,TAC？AC-T,BCIRG005：多西他赛序贯化疗 vs.联合化疗,可手术切除、淋巴结阳性的HER2阴性乳腺癌患者（N=3298）,R,分层：中心；腋窝淋巴结数目（13 vs.4）；激素受体状态（ER和/或PR阳性vs.阴性）。,主要终点：DFS；次要终点：OS、安全性,Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Pha
8、se III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.,BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，DFS获益相似,Eiermann
9、W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.,BCIRG005：序贯方
10、案与联合方案相比，OS获益相似,Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIRG-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(
11、29):3877-84.,BCIRG005：序贯方案与联合方案相比，中性粒细胞减少性发热等血液学毒性发生率更低,Eiermann W,Pienkowski T,Crown J,Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal,node-positive breast cancer:BCIR
12、G-005 trial.J Clin Oncol.2011 Oct 10;29(29):3877-84.,剂量密集（2周）vs.传统3周，哪种给药方案更优？,常规3周间隙 缩为2周 增加剂量,Norton-simon剂量密集学说：与“正常”给药周期相比，剂量密集化疗能杀死更多的肿瘤细胞,时间(月),肿瘤细胞数,剂量密集假说：通过缩短传统化疗间隔时间，给药的时间更频繁，而给药的剂量不变，以达到更大程度的细胞杀伤作用。,利用这种方法有两个好处：由于缩短化疗间隔时间，这样在化疗间歇期可使更少的肿瘤细胞重新进入再生长，也可减少对化疗药耐药的恶性细胞的出现。通过缩短给药间隔时间，可以使肿瘤细胞更频繁地曝
13、露在细胞毒药物中，使细胞内的生长信号受到更大程度的影响，促进细胞凋亡和抗血管生成，从而达到最大程度的细胞杀伤作用。,陈强,杨建伟.剂量密集疗法及其在乳腺癌治疗中的应用.药品评价.2005;2(4):251-254.Monica Fornier and Larry Norton.Dose-dense adjuvant chemotherapy for primary breast cancer.Breast Cancer Research.2005;7():64-69.,CALGB 9741：研究设计,Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomiz
14、ed Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439,淋巴结
15、阳性的原发性乳腺癌患者（N=2005）,R,剂量密集化疗组加用非格司亭5ug/kg，d3d10。,主要终点：DFS；次要终点：OS。,方案II：A q2w 4P q2w 4C q2w 4,方案III：AC q3w 4P q3w 4,方案IV：AC q2w 4P q2w 4,CALGB 9741：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规3周方案显著降低复发风险达26%,Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Vers
16、us Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439,中位随访36个月,CALGB 9741：紫杉醇剂量密集化疗方案较常规3周方案显著降低死亡风险达31%,Citron ML,Berry DA,Cirrinc
17、ione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.
18、2003;21:1431-1439,中位随访36个月,CALGB 9741：紫杉醇剂量密集方案的严重中性粒细胞减少发生率更低,Citron ML,Berry DA,Cirrincione.C,et al.Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer:Fi
19、rst Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 9741.J Clin Oncol.2003;21:1431-1439,6%,33%,发生率(%),4级中性粒细胞减少,P0.0001,AGO III期试验：iddEPC vs.ECP方案用于4个淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者,4个淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者（N=1284）,San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science
20、 Center December 4-8,2012,R,分层：中心；阳性淋巴结数(49 vs.10)；绝经前vs.绝经后,环磷酰胺2500mg/m2q2w 3,EC(90/600mg/m2，q3w 4),P(175mg/m2，q3w 4),+TAM,+TAM,主要终点：RFS；次要终点：OS、毒性、生活质量,剂量密集方案给予G-CSF（非格司亭）-红细胞生成素,紫杉醇225mg/m2q2w 3,表柔比星150mg/m2q2w 3,AGO III期试验10年随访结果：对于高危乳腺癌患者，iddEPC方案可显著降低复发风险达26%,San Antonio Breast Cancer Symposi
21、um Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8,2012,AGO III期试验10年随访结果：对于高危乳腺癌患者，iddEPC方案可显著降低死亡风险达28%,总生存率,总生存期(月）,San Antonio Breast Cancer Symposium Cancer Therapy and Research Center at UT Health Science Center December 4-8,2012,AGO III期试验10年随访结果亚组分析：对于49个淋巴结阳性的乳腺癌
22、患者，iddEPC方案可降低死亡风险达23%,EPCEC P,EPC,EPC,P,P,AGO III期试验10年随访结果亚组分析：对于 10个淋巴结阳性的乳腺癌患者，iddEPC方案可显著降低死亡风险达34%,紫杉醇、多西他赛哪个更佳？紫杉醇密集和TAC方案比较 两种紫杉类药物三周及每周方案比较,ECOG1199：研究设计,Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.,接受手术后的腋
23、窝淋巴结阳性或高危的腋窝淋巴结阴性的乳腺癌患者(n=4950),AC方案多柔比星：60mg/m2环磷酰胺：600mg/m2q3w 4,紫杉醇 175 mg/m2 i.v 3h q3w 4,紫杉醇 80 mg/m2 i.v 1h qw 12,多西他赛100 mg/m2 i.v 1h q3w 4,多西他赛35 mg/m2 i.v 1h;qw 12,R,主要终点：DFS,ECOG1199：DFS,Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J
24、 Med.2008;358(16):1663-71.,ECOG1199：DFS,Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.,ECOG1199：OS,Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(1
25、6):1663-71.,ECOG1199：OS,Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.,NSABP B-38：研究设计,可手术的腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者（N=4894),R,Swain SM,Tang G,Geyer CE,et al.NSABP B-38:Definitive analysis of a randomized adjuvant trial comparing
26、dose-dense(DD)ACpaclitaxel(P)plus gemcitabine(G)with DD ACP and with docetaxel,doxorubicin,and cyclophosphamide(TAC)in women with operable,node-positive breast cancer.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr LBA1000).,主要终点：DFS；次要终点：OS、毒性。,TITLE,NSABP B-38：TAC方案的中性粒细胞减少性发热等严重毒性和治疗相关性死亡发生率最高,发生率(%),0.8%,0.3%,
27、0.4%,P=0.2,TAC方案的3/4级中性粒细胞减少性发热、腹泻发生率显著更高,Swain SM,Tang G,Geyer CE,et al.NSABP B-38:Definitive analysis of a randomized adjuvant trial comparing dose-dense(DD)ACpaclitaxel(P)plus gemcitabine(G)with DD ACP and with docetaxel,doxorubicin,and cyclophosphamide(TAC)in women with operable,node-positive br
28、east cancer.J Clin Oncol 30,2012(suppl;abstr LBA1000).,ECOG1199：紫杉类4组方案中，紫杉醇单周方案的严重毒性发生率最低,Sparano JA,Wang M,Martino S,et al.Weekly Paclitaxel in the Adjuvant Treatment of Breast Cancer.N Engl J Med.2008;358(16):1663-71.,小 结,乳腺癌辅助化疗:紫杉蒽环CMF目前无证据表明在乳腺癌辅助化疗中哪个紫杉类药物更佳紫杉类序贯方案的疗效或治疗指数优于联合方案；而序贯泰素周疗具有更佳的治
29、疗指数含泰素序贯密集方案较序贯3周方案进一步改善了生存且具有较佳的耐受性,化疗副反应,骨髓抑制过敏反应胃肠道反应，食欲减退心脏毒性肝功能损害 肾功能损害脱发神经系统毒性卵巢功能抑制静脉炎骨髓异常增生心理障碍,骨髓抑制,发生的时间顺序：白细胞（中性）血小板红细胞中性粒细胞(乏力，免疫力下降，感染发生率升高。预防性升白，化疗周期4-11天。如出现低中性粒细胞感染性发热，需预防性抗生素:喹诺酮类或第3，4代头孢。）G-CSF血小板（TPO:重组人促血小板生成素）.红细胞（IPO:促红素）.,胃肠道反应,口腔溃疡，咽喉炎，恶心呕吐，腹痛腹泻，出血性肠炎等。恶心呕吐最常见：轻度无需处理。对策1：饮食指导
30、如少食多餐，宜消化，清淡，餐后适度活动以及有效的心理指导，分散注意力。对策2：止吐药分类：a.多巴胺受体拮抗剂（延髓）b.5-HT3受体拮抗剂（中枢+外周）：昂丹司琼，阿扎司琼，托烷司琼，格拉斯琼等 c.NK-1受体拮抗剂（阿瑞匹坦），仅预防。d 糖皮质激素：地塞米松。,过敏反应,紫杉类最常出现，其中紫杉醇发生率高常见过敏反应：过敏性休克，呼吸困难，低血压，血管神经性水肿，荨麻疹。预防：输注紫杉醇前，抗过敏治疗。糖皮质激素（6-12h）抗组胺药(30min)，H2受体拮抗剂(30min)。多西他赛：地塞米松，8mg BID*3，化疗前一天开始。注意事项：玻璃瓶，禁PVC（聚氯乙烯）器皿，（DE
31、HP）领苯二甲酸二己脂溶出。浓度下降，影响用药安全。心电监护，慢滴静脉泵3H输完，浓度：0.3-1.2mg/mL.,心脏毒性,蒽环类最严重。最常见：一过性心动过速，低血压。最严重：充血性心力衰竭。有急性，慢性和迟发型心脏损害。每三个月评估心功能：LVEF。（滴注的第一个小时严密观察）毒性为总剂量的累积：表柔比星累积剂量720mg/m2.右丙亚胺是目前唯一批准的对表柔比星和多柔比星有效的心脏保护剂。蒽环类序贯紫衫不会增加心脏毒性，蒽环类联合紫衫类可增加心脏毒性。,骨髓异常增殖,骨髓异常增殖，甚至出现急性粒细胞白血病。烷化剂和蒽环类。TOP-2抑制剂。G-CSF药物的过量使用。预防对策：严格控制烷化剂和蒽环类的累积剂量。,脱发,紫杉类蒽环类损伤头皮的角质细胞。绝大多数：可逆性。二次生长：停止化疗后6个月内。预防？NO！对策：心理辅导+假发。,其他,肝功能损害：黄疸，谷丙转氨酶，碱性磷酸酶身高。（保肝）肾功能损害：氨甲喋呤：经肾代谢-肾小管沉积-高尿酸血症-血尿，蛋白尿，少尿，氮质血症-尿毒症。肌肉酸痛。静脉炎：PICC，预防为主。神经系统毒性：指趾麻木，感觉运动障碍，腱反射减低，少有癫痫发作。心理障碍：心理辅导。,生殖毒性,停经：暂时性，永久性。化疗会增加怀孕的并发症，早产和低体重儿。损害卵巢功能，不孕。（冷冻卵子）不影响哺乳性欲减退，性功能障碍。,开饭！,
