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1、糖皮质激素的临床应用,糖皮质激素，顾名思义，具有调节人体三大物质（糖、蛋白质、脂肪）代谢的生理作用。1950年，美国科学家亨奇(Philip S.Hench)和肯德尔(Edward C.Kendall)因发现糖皮质激素，并且确证了它在风湿性疾病治疗上的效果而获得了诺贝尔生理学奖。事实上，糖皮质激素可以被划分为内源性和外源性两大类。可的松和氢化可的松属于前者。外源性糖皮质激素是人工合成的，如泼尼松、泼尼松龙、倍它米松和地塞米松等等。有些人一听到激素，就会很反感，就会想到副作用；但是“可的松”们竟然是身体分泌的，原来它们竟是我们最熟悉的陌生人。,前言,肾上腺皮质激素来源肾上腺皮质激素分类,前言：,
2、肾上腺皮质激素来源,天然的肾上腺皮质激素(adrenocortical hormones)肾上腺皮质细胞利用血中胆固醇合成C21甾体 属于类固醇激素(甾体激素)作为药物,人工合成的肾上腺皮质激素,分为两类:与天然结构类似的化合物 对天然产物进行改构的化合物,前言,【皮质激素化学结构】,基本结构为类固醇(甾体，Steroids)，即是由三个六元环与一个五元环组成，四个环分别称A,B,C,D环，共21个C原子，C3上的酮基、C4-5的双键及C20的碳基是保持生理活性的必需基因。C17上有羟基，C11上有氧或羟基，如可的松与氢化可的松。,前言,【盐皮质激素和GCS的化学结构区别】,盐皮质激素：C17
3、上无羟基，C11无氧（11-去氧皮质酮）或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。糖皮质激素：C17上有羟基，C11位有酮基或羟基。,前言,肾上腺皮质激素分类,按生理功能分类肾上腺糖皮质激素(glucocorticoids)正常人体内主要为皮质醇(cortisol 考的索),又称氢化可的松(hydrocortisone)健康成人每天分泌量为1525 mg 合成和分泌主要受垂体分泌的促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)调节肾上腺盐皮质激素(mineralocorticoids)主要为醛固酮(aldosterone),去氧皮质酮(deoxycorto
4、ne)和皮质酮(corticosterone)健康成人每天醛固酮分泌量为200 g 在体内有很强的保钠排钾作用,前言,内源性可的松 Cortisone 氢化可的松Hydrocortisone,外源性泼尼松 Prednisone泼尼松龙 Prednisolone甲泼尼龙 Methylprednisolone倍他米松 Betamethasone地塞米松 Dexamethasone,肾上腺皮质激素分类,按来源分类,前言,肾上腺皮质激素分类,按合成激素的结构分类人工合成的类似天然的肾上腺糖皮质激素 氢化可的松（皮质醇、可的索）人工合成并改变结构的肾上腺糖皮质激素 醋酸可的松(cortisone ace
5、tate)可的松(cortisone,考的松,皮质素)醋酸泼尼松(prednisone acetate,强的松)泼尼松龙(prednisolone,强的松龙,氢化泼尼松)甲基泼尼松龙(methylprednisolone,甲基强的松龙,甲强龙)曲安西龙(triamcinolone,去炎松)曲安奈德(triamcinolone acetonide,曲安缩松)地塞米松(dexamethasone,氟美松)倍他米松(betamethasone)帕拉米松(paramethasone)氟西奈德(fluocinolone acetonide,氟轻松,肤轻松)等 与糖皮质激素受体结合的能力强于天然氢化可的松
6、，如曲安西龙、倍他米松、地塞米松分别较氢化可的松强2、5、7倍,前言,肾上腺皮质激素分类,人工合成的肾上腺盐皮质激素 醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)醋酸去氧皮质酮(deoxycortone acetate)氟氢可的松为氢化可的松的氟化衍生物 常用剂量主要为盐皮质激素而无明显糖皮质激 素作用 抗炎作用为氢化可的松的15倍 水盐代谢作用为氢化可的松的100-125倍,前言,肾上腺糖皮质激素分类,按作用持续时间分类短效药物 氢化可的松和可的松，作用时间为8-12小时中效药物 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙 作用时间为12-36小时长效药物 地塞米松、倍他米松，作用时
7、间为36-54小时按给药途径分类口服、注射、吸入、局部外用,前言,前言,Contents,肾上腺糖皮质激素的生理作用,生理剂量肾上腺糖皮质激素维持生命,影响糖、蛋白质、脂肪、水、电解质等物质代谢过程及多种组织器官的功能糖代谢-机体调节糖代谢的重要激素之一 升高血糖的机制：（开源、节流）抑制外周组织对葡萄糖的利用 增加肝脏葡萄糖异生作用，提供糖异生所需底物 促进肝糖原合成，增加肝糖原和肌糖原含量 减慢葡萄糖氧化分解过程 肾上腺糖皮质激素过多可出现类固醇性糖尿病,缺乏则可发生低血糖反应,肾上腺糖皮质激素的生理作用,蛋白质代谢 促进蛋白质分解代谢 抑制蛋白质合成，导致负氮平衡 长期过量的肾上腺糖皮质
8、激素可引起严重的肌肉萎缩、骨质疏松、伤口愈合延缓，影响儿童生长脂肪代谢 促进脂肪分解-直接或通过增强儿茶酚胺和生长激素的脂肪分解 增加血中游离脂肪酸含量 升高血糖后刺激胰岛素分泌，促进脂肪合成，增加体内 总脂肪量 超生理浓度的肾上腺糖皮质激素可改变体脂分布，形成满月脸和向心性肥胖,肾上腺糖皮质激素的生理作用,水和电解质代谢生理浓度促进钠再吸收和钾、钙、磷排泌，有较弱的肾上腺盐皮质激素样保钠排钾作用肾上腺糖皮质激素过多时与11-羟类固醇脱氢酶结合达饱和,故可与盐皮质激素受体结合，促进肾远曲小管钠、钾交换，导致水、钠潴留和钾丢失肾上腺糖皮质激素过多使组织蛋白质分解增强,使钾从细胞内释出,Conte
9、nts,1.允许作用(permissive action)GCS对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用抗炎作用：对抗各种炎症（理化、生物、免疫等）减轻炎症初期的渗出;减轻炎症后期肉芽生成，防止瘢痕同时可降低机体的防御功能,大剂量或高浓度时产生如下药理作用。（相对生理作用剂量）,3.免疫抑制作用（裁军）抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原的作用调节淋巴细胞数量和分布的变化干扰和阻断淋巴细胞的识别阻碍补体成分附于细胞表面抑制炎症因子的生成抑制抗体反应治疗量-抑制细胞免疫；大剂量-抑制体液免疫。4.抗过敏作用免疫反应可引起肥大
10、细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。,5.抗毒、抗休克作用扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。,6.退热作用稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放、抑制体温中枢对致热原的反应、7.血液与造血系统红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降；LC、嗜酸性粒细胞数量减少8.中枢神经系统：减少脑中GABA的浓度，提高中枢兴奋性
11、;9.消化系统：胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 HD-GCS可诱发或加重溃疡10.骨骼：骨质脱钙，骨质疏松,Contents,替代疗法：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症（合用足量抗生素）严重急性感染，伴毒血症；防止某些炎症后遗症。,肾上腺糖皮质激素类药物适应证,自身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病,抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休
12、克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 血液病（血液科常用药）急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,【用法与用量】,LD0.2-0.5 mg/kg.d 强的松/甲泼尼龙 维持/替代治疗MD 0.5-1.0mg/kg.d 强的松/甲泼尼龙 序贯HD 1.0-2.0mg/kg.d 强的松/甲泼尼龙 疾病活动期IVMP 7.5-30mg/kg.d 甲泼尼龙 病情危重,IVMP适用于：神经精神狼疮、难治和危重的风湿性疾病、肺出血、严重血液病、心肌病变、血管炎、急性肾功能
13、损害等,【用法与用量】,每日分次服晨顿服；隔日服；正确使用可发挥疗效，滥用带来危害,Contents,肾上腺糖皮质激素类药物使用,慎用库欣综合征、动脉粥样硬化、肠道疾病或慢性营养不良患者及手术后患者不宜使用肝功能不全、有血栓形成倾向的患者尽可能不用感染性疾病、心脏病或急性心力衰竭、糖尿病、情绪不稳定或有精神病倾向、青光眼、肝功能损害、血脂谱异常症、高血压、甲状腺功能减退症、重症肌无力、骨质疏松、胃十二指肠溃疡、肾结石、凝血酶原过少症以及妊娠、哺乳期妇女应慎用感染性疾患必须与有效的抗生素合用，病毒性感染患者慎用长期使用可抑制儿童生长发育，故儿童应慎用,肾上腺糖皮质激素类药物使用,禁忌对肾上腺糖皮
14、质激素类药物过敏者既往或现在患有严重精神病、癫痫、活动性消化性溃疡、新近胃肠吻合术后、骨折、创伤修复期、单纯疱疹性角、结膜炎、溃疡性角膜炎、角膜溃疡、严重高血压、严重糖尿病者应禁用。如必须用肾上腺糖皮质激素类药物才能控制疾病挽救病人生命时，虽然合并上述情况，但也可在积极治疗原发性疾病，严密监测上述病情变化的同时慎重使用肾上腺糖皮质激素类药物。,Contents,GCs副作用的受累器官,肾上腺萎缩 代谢糖尿病，Cushings综合征，脂代谢异常 心血管系统高血压、血栓形成、血管炎 消化系统消化性溃疡，消化道出血，胰腺炎 中枢神经系统行为、认知、情绪改变 免疫系统广泛抑制，潜在病毒激活 骨骼肌肉系
15、统骨质疏松和骨坏死，肌肉萎缩，生长停滞 肾脏排钾、保钠 皮肤痤疮、青斑，毛细血管扩张，多毛，伤口 愈合延迟 眼青光眼，白内障,GCs副作用严重程度的分类,GCs主要副作用的发生机理(1)骨骼改变,GCs主要副作用的发生机理(2)心血管系统,GCs主要副作用的发生机理(3)糖尿病,GCs主要副作用的发生机理(4)免疫抑制,淋巴细胞具有GCs高亲和力受体GR,GC与GR结合后激活核酸内切酶，DNA断裂，淋巴细胞溶解广泛抑制细胞因子和抗体合成嗜酸细胞凋亡,GCs主要副作用的发生机理(5)消化道出血,GCs 抑制细胞因子和胶原合成，原有溃疡不愈、加重;GCs 促进胃酸和蛋白酶分泌形成新的溃疡，可造成大
16、出血,GCs引起的副作用与服用剂量的关系,Pinar Ce等於2006年观察了33例多发性硬化的患者，他们在两年中服用了10g以上的甲泼尼龙，5例（15.5%）发生了骨坏死。对照组未接受GC的27例MS患者无一例发生骨坏死。(Eur J Neurology,2006:13(8):857-61),GCs引起的副作用与服用剂量的关系,据英国Panoulas等报告：在400例RA患者中,有高血压者282例，占70.5%.其中：281例未曾服用或服用GC少于3个月者，189例（67.3%）患有高血压。58例 每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持续6个月以上者,41例（70.7%）发生
17、高血压；而59例每日服用 Prednisolone 7.5mg/日、持续6个月以上者50例（84.7%）发生高血压。(Rheumatology,2008 47(1):72-75),关于喷雾吸入GCs的副作用,文献报告：每日吸入 GCs 量 1.5mg 同样会出现全身副作用 B.Lipworth,Arch.Int Med,1999,Contents,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,临床医师应根据不同疾病，按临床适应证，正确 选择肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物的种类通过对肾上腺皮质激素的结构改造，而获得人工合成的肾上腺糖皮质激素类或盐皮质激素类药物。肾上腺糖皮质激素类以氢化可的松
18、为代表，主要调节糖，蛋白质和脂肪代谢，并具有抗炎、免疫抑制等药理作用；肾上腺盐皮质激素类如去氧皮质酮和氟氢可的松则主要影响水、盐代谢。,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,应按不同治疗目的选择生理性 或药理性的不同剂量生理剂量肾上腺糖皮质激素是维持生命所必需的主要激素之一，对蛋白质、糖、脂肪、水、电解质代谢及多种组织器官的功能有重要影响；药理剂量肾上腺糖皮质激素具有抗炎、抗过敏和免疫抑制等药理作用，临床应用剂量范围很宽.,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,肾上腺皮质激素类药物的给药途径全身用药(口服、注射)局部用药治疗皮肤、眼、耳、鼻、喉、呼吸道等疾病，应根据疾病种类及病情轻重程度选
19、择不同的 给药途径 根据病情变化适时改换给药途径,肾上腺皮质激素类药物临床应用的基本原则,肾上腺皮质激素类药物的不良反应应用生理剂量作为替代治疗时，无明显不良反应；应用药理剂量时，不良反应多与疗程、剂量、用药种类、用法及给药途径等有密切关系。应注意药理剂量的不良反应,肾上腺糖皮质激素类药物使用注意事项,剂量从足量开始长期使用后撤、停时逐渐减量长期用药应寻找最适合的最小维持量出现反跳现象应及时处理密切监测肾上腺糖皮质激素类药物的不良反应,避免GCs副作用的原则,严格掌握适应证和禁忌症患者已存在与GCs副作用相关的疾病时，慎重衡量应用 GCs的利弊在保证疗效的前提下，尽量减少GCs的用量与使用时间
20、采用预防GCs副作用的措施注意补钾、补钙或使用双膦酸盐抗酸药或质子泵抑制剂合理膳食避免与肝素、NSAID类药同时应用戒烟、酒一旦发生严重副作用，及时减、停GCs,肾上腺糖皮质激素类药物使用的注意事项,因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感染，或掩盖感染，故应特别注意用药期间应定期检测血压、体重、血糖、血电解质、粪潜血，并进行眼科检查长期大剂量应用时，还应注意定期行双侧髋关节X线片检查及骨密度测定，必要时行MRI检查以便早期发现股骨头坏死及骨质疏松如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D,以防止骨质疏松和骨折的发生对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片等相关检查，并同时使用有效抗生素,
21、GCs撤停综合征,在长期服用GCs后，减量或停用时出现乏力、困倦、纳差、周身不适等症状，为“激素撤停综合征”。注意与GCs副作用或疾病复发相鉴别,无指征滥用 有指征不敢用 品种和剂量的错误选择 使用方法及疗程的不合理安排 使用中忽略了严重副作用 不合理使用导致的不良后果给患者的健康造成重大影响乃至危及生命,肾上腺糖皮质激素类药物使用的不合理现象,遥想亨奇当年，因为使用可的松治疗关节炎而获得诺贝尔奖，是何等荣耀。可是快乐的时间总是短暂的。很快它发现可的松只是缓解了症状，并不能彻底治好它。病人一旦停药症状就又回来了。说到底，糖皮质激素更多地扮演的是一个消防队员救火的角色。在保证疗效的前提下，应尽量减少糖皮质激素的用量与使用时间。身体在享受激素带来的舒适时，副作用和不良反应往往也在角落里伺机而出。如果在旅程的结束之际，给予糖皮质激素一句临别赠言的话。我想莎翁的这句“利剑双刃，既能杀敌，亦可伤己”恐怕是最合适的。,生理作用,小结,药理作用,副作用,规范化应用糖皮质激素的重要性,糖皮质激素作用广泛，副作用同样累及各个器官，有时非常严重，甚至致命。虽然当前对 GCs 的作用和副作用的发生机理有了较深入的研究，但尚未将二者在药物结构和制备上作出区分。因此，使用 GCs 几乎不可避免出现一种或多种副作用，临床医师应严格掌握适应证与禁忌症。,小结,Thank You!,
