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1、高血压与冠脉硬化：新循证证据与新思索,一血压升高与冠脉硬化 的人群间生态学研究,高血压是冠心病主要的可逆的独立危险因素之一,常与其他危险因素并存危及近5千万美国人,全球危及近10亿人群Framingham研究及其后的多项前瞻性研究血压升高为冠心病发病的独立危险因素无论年龄和性别无论稳定与否收缩期和或舒张期,高血压作为CVD的一个危险因素,随人群年龄，高血压发病率血压与CVD事件的联系是连续、持续并独立于其它危险因素血压越高，心梗、心衰、中风及肾病的发病几率越大40-70岁之间的人群，收缩压每20 mmHg、舒张压每10mmHg,CVD 危险性一倍,70,7074,7579,8089,9099,
2、100+,Neaton,J.D.and Wentworth,D.Arch Intern Med 1992;152:56-64.,每千病人年冠心病死亡率,120,120139,140159,160+,舒张压(mm Hg),收缩压(mm Hg),收缩压和舒张压对冠心病死亡率的影响,MRFIT study,美MRFIT研究,高血压I级(l40159)mmHg或9099mmHg)133倍级(l60179mmHg/或100109mmHg)22倍级(180209mmHg或ll0119mmHg)364倍IV级(210mmHg或DBP120mmHg 588倍血压升高致冠心病额外死亡120mmHg130mmHg
3、 31.6%140mmHg159mmHg 429160mmHg 241,冠心病死亡相对危险,不同舒张压对冠心病危险性的影响,9 Western cohorts,18 Eastern cohorts,舒张压水平(mmHg),冠心病相对危险性,0.25,0.50,1.00,2.00,4.00,0.25,0.50,1.00,2.00,4.00,70,80,90,100,Lancet 1990;335:765-74 352:1801-07,70,80,90,100,舒张压水平(mmHg),流行病学调查,东西方人群血压水平和冠心病发病率或死亡率均呈正相关中国首钢男性工人冠心病危险因素：收缩压120mmH
4、g139mmHg者的冠心病发病相对危险较120mmHg者增高40%140mmHg159mmHg者增高13倍,流行病学调查,我国10组人群前瞻性研究对24734名中年队列人群随访9年控制年龄、性别、吸烟、体重指数和血清胆固醇等收缩压每相差10mmHg，AMI、冠心病猝死和其它冠心病死亡的危险概率相差28舒张压每相差5mmHg，冠心病事件危险概率相差24,脉压,Framingham收缩压120mmHg的中老年人群预测冠心病方面脉压增大优于收缩压或舒张压。脉压63mmHg患者心肌梗死发生率与病死率的相对危险性分别是脉压46mmHg的26倍MRC再分析平均动脉压是未治疗的高血压男性患者预测脑卒中的最佳
5、指标脉压为冠心病事件的强力危险因素,SAVE和SOLVD脉压与冠心病病死率、总死亡率之间呈显著性相关。JNC特殊人群脉压较收缩压和舒张压更重要,老年收缩期高血压临床试验生存率收缩压脉压患者JNC收缩压,二血压升高与冠脉硬化 的可能相关机制,预计舒张压平均 56mmHg缺血性心脏病事件发生率25一30，但实际仅平均14。高血压对冠状循环的影响。,Effects of antihypertensive treatment in 4 clinical trials in China,Note:10,400 pts,av FU 3 yrs,av SBP 9 mmHg,DBP 4 mmHg.Trials
6、:PATS,Syst-China,STONE and CNIT.,36%3%34%22%15%(p0.001)(p=0.89)(p0.001)(p=0.03)(p=0.19),高血压涉及冠脉各级血管,不同动脉的结构与功能改变存在异质性，病变及原因、发生、部位及性质迥异。心外膜冠状动脉(直径275mm)及主要分支(12mm)冠状动脉小动脉(500一1000um)微动脉(500um)心肌组织毛细血管(平均8um),高血压与冠脉粥样硬化,Framinghan高血压患者心肌梗死的发生率较正常血压者高两倍病理资料高血压并心外膜冠脉粥样硬化病者达838，管腔狭窄50的严重病变者占39060一70冠心病者伴
7、发高血压690高血压心性猝死者冠脉管腔狭窄75,高血压病并冠心病猝死或AMI,50男性和75女性冠心病者合并高血压60的Q波心肌梗死患者有高血压病史心梗或UA史者冠心病猝死及非致命性心梗危险5年。血压正常者冠心病的死亡率032；高血压患者高5倍，与血压升高呈正相关。尸检：4049岁高血压患者冠脉硬化程度=6070岁非高血压患者冠脉硬化程度,高血压参与及加速冠脉粥样硬化发生发展,血压冠脉灌注压血管壁张力，损伤内膜致斑块形成心外膜冠脉壁机械力活性物质炎症化学介质血管壁结构与代谢改变与吸烟、血脂异常、糖尿病等因子相互作用,高血压左室肥厚和心肌纤维化加速冠脏及其分支粥样病变,冠状血流冠状血流储备能力小
8、动脉及微动脉再生不足阻力小动脉结构重塑SMC重塑，壁腔比值内皮依赖血管舒张异常心肌毛细血管密度，扭曲变形左室压 冠脉阻力和阻力小动脉血管外,特别强调问题：1.无冠脉明显粥样硬化性狭窄高血压患者的心肌缺血与CFR密切相关,高血压患者早中期冠脉静息血流量正常或稍增，但CFR阻力小动脉重塑血管外压力增大某些患者阻力小动脉内皮功能异常等高血压患者后期两者均低,特别强调问题：2微血管性心绞痛,发作性胸痛心电图缺血改变影像学节段性室壁运动障碍及心肌灌注异冠脉造影示心外膜冠状动脉正常麦角新碱激发试验阴性患者心绞痛乃小冠脉CFR和/或异常收缩而引发心肌缺血有别于心外膜冠脉硬化狭窄所致心绞痛心肌内小冠脉病变可能
9、与高血压不相关,特别强调问题：3高血压冠脉小动脉和微动脉病变诱发降压治疗中的心肌缺血,心肌CFR加压到最大程度，易受降压治疗引起低血压伤害正常血压者维持CFR所需的最低冠状动脉灌注压4050mmHg长期舒张压95 mmHg的高血压患者，此血压值可能引发心肌缺血。特别是左室肥厚者，用药后动脉血压快速降至正常时 可伴发心电图深T波倒置。某些无冠脉阻塞高血压患者舒张压低至4050mmHg时严重心肌缺血。,冠状动脉灌注 其他致冠脉粥样 心外膜冠脉壁 交感神经活性 压 硬化因子作用 机械压力 副交感神经活性 持续血管壁张力 血管活性物质 毛细血管后静脉(NE、Ang等)肾上腺素能受体兴奋 血管内膜损伤
10、毛细血管后静脉阻力 毛细血管压力 血管内膜下层和中膜 血容量向组织 结缔组织 间隙转移 血小板聚集，脂质沉积 中层平滑肌细胞增生 管壁增厚僵硬 血粘度 心外膜冠状动脉及主要分支 壁/腔比值 冠脉硬化狭窄、粥样纤维斑块和/或血栓形成,三从血压升高与冠脉硬化解读降压最重要,老年人高血压临床试验终点事件数比较(/1000病人年),试验安慰剂 利尿剂或b-阻滞剂 CCB ACEIEWPHE114.874.2SHEP68.349.3STOP-H55.533.5MRC II25.221.0Syst-Eur33.923.3Syst-China33.321.4PATH-H 19.7 22.5,CVD事件,老年
11、人抗高血压治疗特别有益,总死亡率20心血管病死亡率2233致命性心血管意外发生率3340冠心病发病率1526综合分析EWPHE、MRC、STOP总心血管事件较对照组24冠心病发病率减少不明显SystEur、SystChina、SHEP（单纯收缩期高血压）冠心病事件23,2 0世纪90年代临床研究,利尿剂和受体阻滞剂总发病率和病死率相同于其它降压药物（STOP2，UKPDS、INSIGHT、NORDlL）老年患者和糖尿病患者心梗和心衰ACEl较CCB低（FACET、ABCD、ST0P2）钙桔抗剂与利尿剂比较，总心血管事件二者相似（INSIGHT）非二氢吡啶类CCB组中风率较低(NORDIL)；C
12、CB较利尿剂心衰和心梗发生率具增高倾向(INSIGHT，NORDIL),老年高血压患者降压后较高心血管病发生率：降压幅度不足,EWPHE研究老年高血压患者以利尿剂治疗后总病死率与收缩压呈U形关系总病死率中级治疗血压组明显低于低级血压组SHEP研究治疗组患者舒张压降至70mmHg，未见心血管事件或总死亡率危险（“J型曲线”现象）,最佳高血压治疗(HOT),主要心血管事件发生率血压最低点 1385mmhg/826mmHg心血管死亡发生率血压最低点 1388/865mmHg 心肌梗死发生率血压最低点 收缩压1422mmHg 舒张压无明确最低点,积极控制血糖,严格控制血压,所有糖尿病有关终点,12%(
13、P=0.029),24%(P=0.0046),糖尿病有关死亡,10%,(P=0.34),32%(P=0.019),脑卒中,11%,(P=0.52),44%(P=0.013),心肌梗塞,16%,(P=0.052),21%(P=0.13),25%(P=0.0099),37%(P=0.0092),糖尿病高血压的治疗控制血压和控制血糖?,微血管病变,UKPDS试验,UKPDS Group.BMJ.1998;317:703-713,INSIGHT,INSIGHT,CAPPP研究,卡托普利组较传统治疗组主要终点事件 363 VS 335致死或非致死性心肌梗死总死亡率 162 vs l61致死或非致死性卒中
14、189 vs l48 心血管死亡 76 vs 95猝死和其它心血管死亡呈降低趋势(RR：048；P=0084)。首次提出两类药预防心血管发病和死亡无差异 脑卒中风险与传统治疗组患者既往血压控制较低有关。,CONVINCE研究,维拉帕米 受体阻滞剂或利尿剂收缩压 13.6 mmHg 13.5mmHg舒张压 7.8mmHg 7.1mmHg，主要终点 致死或非致死性卒中致死或非致死性心梗主要心血管事件心血管疾病死亡特定心血管事件所有原因的死亡,均相似,BPLT协作研究第一轮分析结果（一）,与安慰剂作比较（RR）,BPLT协作研究第一轮分析结果(二),积极降压的RR 总死亡率 0.97(0.85-1.
15、11)CVD死亡率 0.90(0.75-1.09)CVD事件 0.85(0.76-0.96)Stroke 0.80(0.65-0.98)CHD 0.81(0.67-0.98)CHF 0.78(0.53-1.15),ACEIs CCBs ACEIs利尿剂或b阻滞剂 利尿剂或b阻滞剂 CCBs总死亡率 1.03(0.93-1.14)1.01(0.92-1.11 1.03(0.91-1.18)CVD死亡率1.00(0.87-1.15)1.05(0.92-1.20)1.04(0.87-1.24)CVD事件 1.00(0.93-1.08)1.02(0.95-1.10)0.92(0.83-1.01)Str
16、oke 1.05(0.92-1.19)0.87(0.77-0.98)1.02(0.85-1.21)CHD 1.00(0.88-1.14)1.12(1.00-1.26)0.81(0.68-0.97)CHF 0.92(0.77-1.09)1.12(0.95-1.33)0.82(0.67-1.00),BPLT协作研究第一轮分析结果不同类型降压药作比较(RR),BPLT协作研究第一轮分析的结论,证实ACEIs和长效CCBs降压治疗能显著减少CVD事件发生与CVD死亡率积极降压治疗对减少CVD事件发生能增加益处相对于降压治疗获得的益处，不同类型降压药为基础治疗方案之间的差别较小,血压变化情况(mmHg)
17、,HOPE 研究,相对危险性降低=26%(36%-13%)P0.001,HOPE 研究,HOPE 研究,收缩压相关的减少中风及心肌梗塞的相对危险性(%),HOPE 研究,ALLHAT：平均收缩压,ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;288:2981-2997.,ALLHAT：平均舒张压,ALLHAT Collaborative Research Group.JAMA.2002;288:2981-2997.,ALLHAT 的意义,再次证实有效的血压控制是最重要的血压 达标常常需要联合治疗利尿剂的一线降压药地位进一步肯定，在联合用药中不可缺少
18、ALLHAT再次明确了氨氯地平在广泛的患者群（老年人或年轻人，黑人，伴有糖尿病的患者）降压治疗的有效性和安全性,HOT与ALLHAT血压控制,HOT ALLHAT 血压(mmHg)开始169.8/105.4144.8/83.3 结束141.6/83.1134.7/75.3 血压下降幅度(mmHg)28.2/22.3 11.1/8.0,血压降低幅度：主流观点,目前对血压降低幅度存在不同看法主流观点（ALLHAT和HOPE等研究）将利尿剂或ACEI的有益效应归功于血压降的较对照更低成为美国JNC7高血压指南血压为主要决定因素的立论依据,降压带来的益处：JNC7,：中风发病率平均35-40%心肌梗塞
19、发病率平均20-25%心力衰竭发病率平均 50%伴其它心血管危险因素的1级高血压(收缩压140-159mmHg和/或舒张压90 99mmHg)收缩压降低12mmHg并持续10年以上，每治疗11例病人，则防止1例死亡如果出现CVD或靶器官损害，仅需要治疗9例病人即可预防1例死亡,ASCOT（2003年）,ALLHAT、LIFE等研究均未显示新药较传统治疗在冠心病上突破控制多重心血管危险因素，尤其是血脂第一个因疗效好而提前终止的血脂一级预防研究主要目的比较-阻滞剂(阿替洛尔)利尿剂(苄氟噻嗪钾)和CCB(氨氯地平)ACE(培朵普利)对非致死性心肌梗死和致死性冠心病的作用比较在TC 6.5 mmol
20、/L(250 mg/dL)的高血压患者他汀（阿托伐他汀）与安慰剂相比对非致死性心肌梗死和致死性冠心病联合终点的作用,ASCOT,SHEP 氯噻酮组VS对照组老年高血压糖尿病 老年高血压非糖尿病平均血压 9.8/2.2mmHg 12.5/4.1 mmHg 非致死和致死心梗 54 23主要冠心病事件 56 19,Syst-EUR 钙拮抗剂与对照组 高血压糖尿病 高血压非糖尿病血压 8.6/3.9mmHg 10.3/45mmHg 心脏事件 57 22全部心血管事件62 25（心梗、心脏原因猝死、冠脉搭桥、血管成形术）DM降压幅度相似但效益高,LIFE（n=9193）,平均血压：144.1/81.3
21、VS 145.4/80.9,新的启示：应予降压以外因素以足够重视,LIFE,血压对高血压并发症起核心作用，但对收缩压与舒张压上微量差异作进一步校正，仍然不能解释氯沙坦组在主要结果方面的明显优势。证实所显示的LVH的改善，在长达4年的研究中，氯沙坦组患者明显地优于阿替洛尔组。与阿替洛尔相比，氯沙坦所具有强大心血管保护效应，有可能超越血压降低与逆转LVH。该效应抵消了AngII作用，或是氯沙坦本身所特有的效果而产生。,新的启示：应予降压以外因素以足够重视,地尔硫卓、利尿剂和-阻滞剂组均可显著降低血压(分别降低20.3/18.7mmHg，23.3/18.7 mmHg，收缩压差异P0.001)主要终点
22、地尔硫卓、利尿剂和B-阻滞剂组无差异,每千病人年事件数,RR=1.00(95%CI 0.87-1.15),P=0.97,地尔硫卓DB,NORDIL研究,新的启示：应予降压以外因素以足够重视,HYVET研究 血压较非药物干预组22.5 mmHg，却不能明显降低心血管死亡率。AASK研究两治疗组收缩压相差16 mmHg，但心血管事件率的降低较预期为低DIABHYCAR研究中低剂量的雷米普利较安慰剂收缩压低2.1 mmHg，却不能更好的预防中风（OR1.07 VS 0.82，P=0.09）。,高血压患者减少心血管事件降压是最重要的,降压是根本，如有降压以外作用，必须建立在充分降压治疗基础上。应以主要终点为评判标准，3种药物的主要终点无差异，提示均可作为一线治疗次要终点在不同人群有差异，应根据不同人群选择药物，如ACEI对老年人、,欧美在降压药治疗原则的分歧,美国JNC7高血压指南血压为主要决定因素欧州高血压指南（欧2003）强调要结合评估危险因素、靶器官伤害、相关临床病的总危险进行分设计治疗方案 基本上代表了当代高血压药物治疗的两大思路,
