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1、生物化学,Biochemistry,参考书目,使用教材：生物化学 主编 姚文兵等，人民卫生出版社出版,2012年参考书目：生物化学 主编 吴梧桐 人卫出版社生物化学 主编 沈同 王镜岩 高等教育出版社出版,第一章,生命,1.1生命的定义,生命的根本特性是什么？千百年来，人们以许多不同的观点阐述自己对此的看法。19世纪下半叶，恩格斯对生命下了一个定义：“生命是蛋白体的存在方式，这个存在方式的基本因素在于和它周围的外部自然界的不断地新陈代谢，而且这种新陈代谢一停止，生命就随之停止，结果便是蛋白质的分解。”恩格斯的生命定义在一定程度上揭示了生命的物质基础，即具有新陈代谢功能的蛋白体。100年来，这个
2、定义一直指导人们认识生命的思想武器。,生命是一个很难下定义,（1）生理学定义 例如把生命定义为具有进食、代谢、排泄、呼吸、运动、生长、生殖和反应性等功能的系统。但某些细菌却不呼吸。（2）新陈代谢定义 生命系统具有界面，与外界经常交换物质但不改变其自身性质。（3）生物化学定义 生命系统包含储藏遗传信息的核酸和调节代谢的酶蛋白。但是已知某种病毒样生物却无核酸。（4）遗传学定义 通过基因复制、突变和自然选择而进化的系统。（5）热力学定义 生命是个开放系统，它通过能量流动和物质循环而不断增加内部秩序。,人类与类人机器人,细胞的基本构成,1.3生物体的化学组成,自然界所有的生命物体都由三类物质组成水、无
3、机离子和生物分子,生命体的元素组成,组成生命体的物质是极其复杂的。但在地球上存在的92种天然元素中，只有28种元素在生物体内被发现第一类元素：包括C、H、O和N四种元素，是组成生命体最基本的元素。这四种元素约占了生物体总质量的99%以上。第二类元素：包括S、P、Cl、Ca、K、Na和Mg。这类元素也是组成生命体的基本元素。第三类元素：包括Fe、Cu、Co、Mn和Zn。是生物体内存在的主要少量元素。第四类元素：包括Al、As、B、Br、Cr、F、Ga、I、Mo、Se、Si等。,生物分子,生物分子是生物体和生命现象的结构基础和功能基础，是生物化学研究的基本对象。生物分子的主要类型包括：糖、脂、核酸
4、和蛋白质等生物大分子维生素、辅酶、激素、核苷酸和氨基酸等。,2.生物大分子基本特征,生物分子中最重要的是糖、酯、核酸和蛋白质四类物质，分子量一般都很大，所以又称为生物大分子。生物大分子具有如下特征：,（1）由结构比较简单的小分子结构单元分子所组成.,（2）具有非常复杂的结构,（3）生物分子的手性,构成蛋白质的氨基酸都是 L型 构成多糖的葡萄糖都是 D型,1.4生物化学和化学生物学的概念,生物化学主要是应用化学的理论和方法来研究生命现象，阐明生命现象的化学本质。生物化学的基本内容包括：发现和阐明构成生命物体的分子基础生物分子的化学组成、结构和性质；生物分子在生物机体中的相互作用及其变化规律（新陈
5、代谢与信息传递及调控）。,化学生物学研究内容,化学生物学研究一般都是从对生物体的生理或病理过程具有调控作用的小分子生物活性物质开始，研究其结构；发现其在生物体中的靶分子，研究这些物质与生物体靶分子的相互作用，进一步采用化学方法改造其结构，创制具有某种特异性质的新颖生物活性物质，探讨其结构与活性关系和作用机制；阐明生理或病理过程的发生、发展与调控机制，揭示生命过程的秘密，并进一步从中发展出新的诊断与治疗方法或药物。它结合传统的天然产物化学、生物有机化学、生物无机化学、生物化学、药物化学、晶体化学、波谱学和计算机化学等学科的部分研究方法，从而大大拓宽了研究领域。,第一章,糖类化学,【熟悉】1.糖的
6、概念、生理功能。2.自然界重要多糖的化学结构和生理功能。,一、什么是糖（saccharide）,糖类（saccharide）这个词是碳水化合物（carbohydrate）的同义词，是指多羟基的醛、酮、醛（单糖）和它们的氧化还原产物（氨基糖、糖醛酸）以及由糖苷键连接此类化合物而成的多聚糖（多糖和复合糖）。我们习惯上所谓的糖（sugar）通常是指水溶性的单糖（如葡萄糖）和寡聚糖。糖定义为多羟基醛、酮及其缩聚物和某些衍生物。有单糖、寡糖、多糖和复合糖类。,二、糖在机体的重要性 1、糖是机体重要组成成分之一 2、糖对于人和动物体来说是主要的供能物质 3、糖是自然界能量储存的一种重要形式 4、糖类也具有
7、多种多样的生物学功能 5、糖类也具有结构作用,三、糖的分类 根据糖单元的数目将糖分为三类：1、单糖：构成各种糖分子的基本单元，不能再水解成更简单的糖，也可以说单糖是具有两个或多个羟基的醛或酮。按照碳原子个数细分，在自然界分布最广、意义最大的单糖 是己糖和戊糖。,2、寡糖（Oligosaccharide）由210个单糖分子脱水缩合而成的短链结构，水解后可得原来的单糖。二糖是寡糖中最普通的一类，如蔗糖、乳糖、麦芽糖（食物中最常见）。3、多糖（Polysaccharide）由多个单糖分子脱水缩合而成的长链高分子聚合物。其结构有线型的，也有分枝的，如淀粉、纤维素、甲壳素、肝素。,一、多糖的分类 1、多
8、糖按其来源分为：（1）植物多糖：淀粉、纤维素、茶叶多糖、大黄多糖（2）动物多糖：肝素、硫酸软骨素、甲壳素（3）微生物多糖：香菇多糖、银耳多糖、芸芝多糖（4）人工合成多糖：人造纤维素,第二节 多 糖 的 化 学,2、多糖按其组成来分（普遍采用）：（1）同聚多糖：由若干个相同的单糖分子缩合而成。如淀粉、糖原、纤维素（2）杂聚多糖：由若干个不同的单糖和糖的衍生物缩合而成。如波叶大黄、绝大多数植物多糖（淀粉、纤维素除外）。中草药多糖都是杂聚多糖。（3）粘多糖：含糖醛酸及氨基糖或其衍生物的多糖，通常是这两种不同单糖（糖醛酸、氨基糖或其衍生物）交替出现的长链聚合物。如透明质酸：结构见后（4）糖蛋白：是指糖
9、以共价键与蛋白相连，同时其糖类部分含有氨基己糖的一类多糖。如中药大黄中分得两多糖均为糖蛋白，细菌胞壁也含有糖蛋白。（5）脂多糖：指糖与脂类结合的一类多糖。如猪胎盘脂多糖、人胎盘脂多糖。,3、按其在生物体内的功能分为（1）水不溶性多糖：主要是构成动植物的支撑组织。如甲壳素、纤维素（2）贮能多糖：在体内作为贮能形式存在，如淀粉和糖原，在需要是可通过生物体内酶系统的作用，分解释放出单糖以供应能量。,一、淀粉（Amlyon）,1、淀粉的分类用热水处理淀粉可分为：（1）可溶性部分直链淀粉（2）不溶部分支链淀粉,自然界存在的重要多糖,2、直链淀粉(1)占天然淀粉量的2030，药物辅料中的可溶性淀粉（冲剂中
10、一般用）就是这一种。（2）MW在50,000左右。（3）结构：以 代表淀粉，代表二个D葡萄糖残基通过1,4糖苷键连接，则直链淀粉的结构为：,3、支链淀粉（1）占天然淀粉量的7080。（2）MW1百万左右.（3）结构：主链与直链淀粉一样，以通过1,4糖苷键连接 形成支链分枝点：以1,6糖苷键连接,4、淀粉的功能（1）重要营养素：人类活动所需的能量大部分由食物淀粉提供。（2）淀粉也是制药工业（发酵产抗生素）、酿酒等原料。,二、糖原 糖原是动物体内贮存的主要多糖，也称动物淀粉。1、糖原的结构与性质（1）糖原的结构与支链淀粉是十分相似的。（2）糖原的性质也与支链淀粉相似。,三、纤维素,2、纤维素的生物
11、学功能（1）作为植物、动物或细菌细胞的外壁支撑和保护的物质，促使细胞保持足够的扩张韧性和刚性。（2）作为生物圈中维持自然界能量和营养物质稳恒的贮藏物质。（3）纤维素是衣料、纸张等工业品的原料。（4）药用：如中药渣经水解后在投入使用，使药效增加45倍;纤维素对人体起吸附脂肪、毒物等共同排泄作用。,四、粘多糖 广泛存在于动植物组织中，作为组织细胞间天然黏合剂的一类多糖，在维持细胞环境的相对稳定性和正常生理功能上起重要作用。人和动物的生长、创伤愈合、抗菌、抗炎、抗过敏、成骨、组织老化、动脉硬化和胶原病等都与粘多糖有密切关系。,1、透明质酸,2、硫酸软骨素 从猪喉鼻软骨中提取得到，硫酸软骨素结构与透明
12、质酸相似，但组成的单糖不同，分为A、B、C三种（结构见后）。硫酸软骨素A、C是细胞外膜、软骨、骨、角膜和脊椎动物的其他结缔组织的重要构成组成。硫酸软骨素B又名硫酸皮肤素，是皮肤结构的粘多糖。临床上主要用硫酸软骨素来治疗偏头痛、关节炎、降血脂和防治冠心病。,3、肝素 肝素是动物体内的一种天然抗凝血物质，由于最早在肝脏中发现，故称为肝素，也存在于肺、肌肉、血管壁、肠粘膜等组织中，正常血液中几乎没有。（1）、肝素分子结构中组成的单糖是氨基葡萄糖、艾杜糖醛酸和葡萄糖醛酸。（2）、临床上肝素用作血液体外循环时的抗凝剂，也用于防止血栓的形成，但由于肝素对血液凝固系统几个环节强烈的抑制作用，使用时常伴有出血
13、、血小板减少及骨质疏松等副作用。但小分子量的肝素副作用较小。,五、几丁质 又称甲壳素、壳聚糖、壳多糖、甲壳质、几丁聚糖（脱乙酰甲壳素），是构成甲壳类动物外壳及昆虫鳞片的组成物质的结构多糖和某些真菌细胞胞壁组成成分。其在自然界的贮存量仅次于纤维素居于第二位。,六、其他多糖 1、半纤维素 2、琼脂 3、树胶和粘胶 4、果胶 5、藻类物地衣类多糖,2、性质 一般是与protein结合而存在于自然界，不溶于水和有机溶剂，分子量从几十几百万。浓碱处理可是其部分或全部脱掉乙酰基而成为几丁质（chitosan）,该产品可溶于烯酸。3、用途 药物辅料：人造皮肤、手术缝合线（不用拆线）络合回收金属离子（贵重金属
14、离子）降血脂、消炎、杀菌剂（伤口愈合剂）食品添加剂（保鲜剂）同样具有保湿作用、也大量用于化妆品中。,一、目前已发现的糖类药物（一）单糖类 葡萄糖：制备大输液 果糖：氨基葡萄糖：治疗关节炎 甘露醇、山梨醇：降低颅内压、抗脑水肿,糖类的生物活性及药理作用,（二）、低聚糖 蔗糖 麦芽糖 乳糖 果糖 右旋糖苷 甘露聚糖,（三）、糖的衍生物 6磷酸葡萄糖 16二磷酸果糖：治疗急性心肌缺血休克、心肌梗塞 磷酸肌醇：治疗肝硬化 葡萄糖酸内脂：治疗肝炎、肝中毒 葡萄糖酸钙：钙补充剂,（四）、多糖类 1、来源于植物的具有一定生物活性和药理作用的多糖。黄芪多糖、人参多糖、刺五加多糖、麦麸多糖、黄精多糖、昆布多糖、
15、菊糖、褐藻多糖、波叶多糖、茶叶多糖、葡萄皮脂多糖、麦秸半纤维素B、针裂蹄多糖、酸多糖、枸杞多糖、当归多糖、人参多糖、地衣多糖 2、来源于微生物的多糖 猪苓多糖、银耳多糖、香菇多糖、灵芝多糖、黑木耳多糖、芸芝多糖、茯苓多糖、毛木耳多糖、大肠杆菌脂多糖、变形杆菌热源多糖、NK131细菌多糖、产氨短杆菌外多糖、3、来源动物的多糖 肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、透明质酸、壳多糖、胎盘脂多糖,二、多糖的生物活性和药理作用（一）、对免疫功能的调节作用 表现为：影响补体活性，促进淋巴细胞增殖、增加抗体的量、提高或激活吞噬细胞的功能。（二）、抗肿瘤作用（三）、抗衰老作用（四）、促进细
16、胞DNA、蛋白质合成、促进细胞的增殖生长。（五）、抗感染作用（六）、抗辐射损伤作用和升白作用（七）、降血脂和抗凝血作用（八）、其它,三、新的多糖类天然药物的开发研究（一）、产菌核的真菌多糖药物（二）、硫酸化多糖类药物（三）、海藻类多糖（四）、其它,一、单糖和寡糖类 1,6-二磷酸果糖（TDP）：用于治疗急性心机缺血性休克、心肌梗塞。二、多糖类（一）、目前上市的有：香菇多糖，猪苓多糖注射液、芸芝多糖注射液、茯苓多糖、肝素、硫酸软骨素等。（二）、目前作为新药申报的有：1.海参多糖：可能作为一类至少二类申报。2.、透明质酸钠：准备申报四类 3、低分子肝素：申报二类 4、新型产菌核真菌多糖,我国糖类药
17、物的研究现状,三、目前多糖类药物研究过程中存在的问题（一）、纯度问题 生物体内，多糖多数是与蛋白质或其他成分结合而存在，因此提取纯化过程中要除杂。（二）、多糖药品申报过程中质量标准问题 1、物理常数测定 包括：溶解度、比旋度、特性粘度 2、分子量测定 一般选23种方法，如：凝胶柱层析法、特性粘度法、超离心法 3、纯度分析 一般通过凝胶柱层析法、电泳法、HPLC法、紫外扫描法、含氮量测定法,4、组成单糖的鉴定及各单糖组成比的测定 一般通过纸层析、GC法、颜色反应、元素分析。5、糖苷键的连接方式和连接位置的测定 主要测定是还是连接；是-1,4、1,3、1,6还是-1,4、1,3、1,6等连接方式。可以通过酶解法、红外光普法、核磁共振光谱法测定连接方式。可以通过高碘酸氧化与smith降解反应或甲基化反应产物的分析确定糖苷键连接位置。,
