生物化学——糖代谢.ppt

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1、1,掌握相关代谢途径的组织器官及细胞区域底物、产物和反应过程能量消耗或生成关键酶及活性调节概念及生理意义,2,第五章 糖代谢（Metabolism of Carbohydrates）,第一节 概述第二节 糖酵解和糖的无氧酵解第三节 糖的有氧氧化 第四节 磷酸戊糖途径 第五节 糖原合成和糖原分解 第六节 糖异生 第七节 血糖,3,第一节 概述（Introduction）,一、糖的概念：多羟醛或多羟酮及其衍生物或多聚物。二、分类1.糖：单糖、寡糖（2-20）、多糖 2.糖的衍生物:肝素、软骨素等,4,三、糖的主要生理作用,1供能2参与遗传物质的构成3细胞的结构成分4其他功能1）参与信息传递（糖蛋白

2、受体）2）参与免疫3）润滑作用（粘多糖）4）肝素的抗凝等,5,1.葡萄糖(Glucose,G)-糖的运输形式 是机体的主要燃料 是生物体的共同的燃料 是正常情况下脑组织的主要燃料 是哺乳动物红细胞能够利用的唯一燃料此外，其代谢过程的中间产物是一些生物合成的前体,四、葡萄糖和糖原,6,在动物体内，葡萄糖有三种命运:1）以糖原形式贮存起来 2）氧化供能并提供代谢中间产物（metabolic intermediates;3）通过磷酸戊糖途径氧化，为生物合成提供戊糖和NADPH,7,8,2.糖原（Glycogen,Gn）-糖的储存形式 葡萄糖同多糖 肝糖原、肌糖原、肾糖原,9,五、糖代谢的概况,葡萄糖

3、,丙酮酸,乳酸,乳酸、氨基酸、甘油,糖原,磷酸核糖+NADPH+H+,淀粉,10,第二节 糖酵解,一 概述(一)概念：糖酵解（glycolysis）是通过一系列酶促反应将葡萄糖降解为丙酮酸的过程。Glycolysis is the metabolic pathway that converts glucose into pyruvate。（二）部位：胞浆（三）产物：丙酮酸,11,二、糖酵解过程,共10步酶促反应:1分子G 2分子丙酮酸。,12,13,（一）G G-6-P,14,1.己糖激酶（HK）：关键酶 Mg2+-激活剂 肝脏：GK（葡萄糖激酶，对G的亲和力低、诱导酶）2.消耗 1ATP 3

4、.不可逆,15,4.G-6-P：（1）多个代谢途径的连接点（2）是HK的抑制剂,对GK（肝脏)没有抑制作用(3)G-6-P被限制在细胞内（细胞膜上无G-6-P 的转运载体)：是细胞的保糖机制,16,（二）G-6-P F-6-P1.酶：葡萄糖-6-磷酸异构酶,17,（三）F-6-P F-1，6-BP 1.磷酸果糖激酶-1（PFK-1）：主要的关键酶和调节点2.消耗1ATP，Mg2+参与3.不可逆,18,（四）F1，6BP 甘油醛-3-磷酸+磷酸二羟丙酮 醛缩酶(五）磷酸二羟丙酮 甘油醛-3-磷酸 磷酸丙糖异构酶,19,20,(六)甘油醛-3-磷酸 1,3-二磷酸甘油酸1.酶：甘油醛-3-磷酸脱氢

5、酶（NAD+，NADH+H+）2.十步反应中唯一的氧化还原反应,21,3.生成2(NADH+H+),两种去向:有氧：进入线粒体，生成ATP（1.5或2.5ATP/NADH+H+）无氧：在丙酮酸 乳酸的反应中消耗,22,(七)1,3-二磷酸甘油酸 3-磷酸甘油酸1.酶：磷酸甘油酸激酶2.生成2ATP/G（底物磷酸化）,23,(八)3-磷酸甘油酸 2-磷酸甘油酸1.酶：磷酸甘油酸变位酶,24,(九)2-磷酸甘油酸 磷酸烯醇式丙酮酸 1.酶：烯醇化酶（enolase）2.需要Mg2,25,(十)磷酸烯醇式丙酮酸 丙酮酸1.酶：丙酮酸激酶(pyruvate kinase)变构酶、调节点、Mg 2+参与

6、2.不可逆3.生成2ATP,26,第一个阶段（preparatory phase)：15步 1.G的磷酸化 2.消耗能量：2ATP（从G开始）1ATP（从糖原开始）第二阶段（payoff phase）：610步 磷酸丙糖氧化为丙酮酸 产生能量,27,三、生成的能量和总反应式,1.净生成2ATP 生成 2NADH 2H2.总反应式:葡萄糖2ADP2NAD2Pi2丙酮酸2ATP2NADH2H2H2O,28,四、丙酮酸的去路,1、两种去路（动物）：有氧：进入线粒体氧化为乙酰辅酶A(animal,plant,microbial)无氧（Anaerobic Condition）：还原为乳酸(muscle,

7、erythrocyte,Some microorganism)2、通过乙醇发酵转化为乙醇和CO2：plant，protist，microorganism（brewer yeast）：,29,（一）磷酸果糖激酶-I(PFK-I)：变构酶 1.抑制剂：ATP、柠檬酸、H+2.激活剂：AMP、ADP、F-6-P,F-2,6-BP F-6-P F-2,6-BP PFK2 PFK2被磷酸化修饰 胰高血糖素 低血糖 PFK2 活性降低 F-2,6-BP,五、糖酵解的调节,30,（二）丙酮酸激酶的调控1.变构调节（1）激活剂：果糖-1,6-二磷酸（2）抑制剂：ATP;乙酰辅酶A;长FFA Ala(肝脏）2.

8、共价修饰低血糖 胰高血糖素分泌 丙酮酸激酶被磷酸化修饰（酶活性）,31,（三）己糖激酶（HK)的调控 1.HK的变构抑制剂：G-6-P 2.GK（1）不受G-6-P抑制，受F-6-P抑制（？）（2）血糖 和胰岛素 诱导GK基因表达：过剩的部分G被肝脏合成糖原,32,33,六、糖的无氧酵解,在缺氧条件下，G 分解为乳酸，同 时释放少量能量的代谢过程。（一）糖酵解（10步）（二）丙酮酸还原为乳酸,34,1条件：无氧2.反应部位：胞浆3酶：乳酸脱氢酶（LDH）4.意义：使NADH与H+氧化为NAD+,35,丙酮酸还原为乳酸的意义：使NADH+H+重新氧化为NAD+，保证无氧条件下，糖酵解可以继续进行

9、。,36,骨骼肌：LDH5（与丙酮酸的亲和力高）,同功酶的意义：适应不同组织或不同细胞器在代谢上的不同需要,37,（三）总反应：葡萄糖2Pi2ADP2乳酸2ATP2H2O,38,七、糖酵解的生理意义,1.缺氧时迅速提供能量（大脑不能进行有效的无氧酵解）2.红细胞仅以此途径获能3.糖有氧氧化的第一阶段4.一些中间产物是氨基酸（如丙酮酸）、脂类（如磷酸二羟丙酮）等合成的前体,39,第三节 糖的有氧氧化（aerobic oxidation）,概念：在有氧条件下，G彻底氧化生成水和二氧化碳，并生成大量ATP的过程。,40,反应过程：G 丙酮酸（胞浆）丙酮酸 乙酰辅酶A（线粒体）TCA 循环（线粒体）氧

10、化磷酸化（线粒体）,41,一、丙酮酸 乙酰辅酶A,1.场所：线粒体基质（真核）（胞质:需氧原核生物）2.酶：丙酮酸脱氢酶系 辅酶：TPP，硫辛酸，FAD，NAD+，CoA Mg2,42,二氢硫辛酰胺转乙酰酶,二氢硫辛酰胺脱氢酶,43,3.总反应式：不可逆,44,二、三羧酸循环（TCA cycle，krebs cycle,Critic acid cycle）,（一）概念:生物体内糖类、脂肪和氨基酸等的氧化产物乙酰辅酶A与草酰乙酸缩合生成柠檬酸，柠檬酸再通过一系列氧化步骤产生CO2、NADH+H+及FADH2，并重新生成草酰乙酸进行再循环，从而降解乙酰基并产生能量的代谢过程。也叫柠檬酸循环，Kre

11、bs循环 H.A.Krebs 1937年提出 1953-Nobel Prize in Medicine,45,46,47,48,（二）反应过程,乙酰辅酶A进入TCA不可逆柠檬酸合成酶:关键酶，调节点,49,柠檬酸经顺乌头酸生成异柠檬酸(顺乌头酸酶）(3)异柠檬酸氧化生成a-酮戊二酸和CO2异柠檬酸脱氢酶(NAD+)：关键酶（主要）不可逆,50,（4）a-酮戊二酸氧化脱羧生成琥珀酰CoA,51,-酮戊二酸脱氢酶系:多酶复合体 不可逆反应 第三个关键酶,52,（5）琥珀酰辅酶A转变为琥珀酸,酶：琥珀酰CoA合成酶生成1分子GTP(哺乳动物)；ATP(植物和一些细菌),琥珀酰CoA合成酶,53,（6

12、）琥珀酸脱氢生成延胡索酸 琥珀酸脱氢酶（FAD）,54,7延胡索酸水化生成苹果酸 延胡索酸酶（fumarase）,55,（8）苹果酸氧化形成草酰乙酸苹果酸脱氢酶（NAD）,56,（三）总反应式,乙酰CoA+3NAD+FAD+GDP+Pi+2H2O CoA-SH+3(NADH+H+)+FADH2+2CO2+GTP4.1分子乙酰CoA氧化所生成的能量：32.5+11.5+1=10 ATP(33+12+1=12 ATP-老版）,57,一分子葡萄糖彻底氧化产生的总ATP:第一阶段：糖酵解 2ATP 2 NADH+H+第二阶段:2 NADH+H+第三阶段：2 3(NADH+H+)+FADH2+GTP 分

13、子ATP,58,（四）草酰乙酸含量影响进入TCA循环的乙酰CoA的数量 来源：回补反应,59,三、糖有氧氧化的调节,（一）丙酮酸脱氢酶系的调节1.变构调节 变构抑制剂：ATP、乙酰辅酶A，NADH 变构激活剂：AMP2.共价修饰调节：磷酸化（失活）去磷酸化（激活）,60,（二）TCA循环的调节,1.柠檬酸合成酶 变构抑制剂：柠檬酸、NADH、琥珀酰CoA 变构激活剂：ADP2.异柠檬酸脱氢酶(TCA的主要调节位点）变构抑制剂：ATP、NADH、琥珀酰CoA 变构激活剂：ADP、NAD+、Ca 23.-酮戊二酸脱氢酶系抑制剂：ATP、NADH、琥珀酰CoA激活剂：ADP、NAD+、Ca 2,61

14、,1.氧化供能2.糖、脂、蛋白质等氧化分解的共有途径 相互转变和联系的枢纽3.中间代谢物是许多生物合成的前体物-酮戊二酸：Glu（Gln、嘌呤）琥珀酰辅酶A：卟啉和血红素 草酰乙酸：Asp和Asn（嘧啶）,四、TCA的生理意义,62,五、巴斯德效应,巴斯德（Pasteur）效应：在有氧的条件下，糖的有氧氧化抑制无氧酵解的现象。Discovered in 1857 by Louis Pasteur反Pasteur效应（Warburg effect）：在某些代谢旺盛的正常组织或肿瘤细胞中，即使在有氧的条件下，仍然以糖的无氧酵解为产生ATP的主要方式的现象。Discovered by Otto He

15、inrich Warburg，who was awarded the Nobel Prize in Physiology in 1931.He Discovered Flavine（黄素）,63,In plant physiology,the Warburg effect is the inhibition of carbon dioxide fixation,and subsequently of photosynthesis,by high oxygen concentrations.In oncology,the Warburg effect is the observation tha

16、t most cancer cells predominantly produce energy by a high rate of glycolysis。Malignant,rapidly growing tumor cells typically have glycolytic rates up to 200 times higher than those of their normal tissues of origin;this occurs even if oxygen is plentiful.In March 2008 Lewis C.Cantley and colleagues

17、 at the Harvard Medical School announced that they had identified the enzyme that gave rise to the Warburg Effect.The researchers stated that Tumor M2-PK,a form of the pyruvate kinase enzyme,is produced in all rapidly-dividing cells and is responsible for enabling cancer cells to consume glucose at

18、an accelerated rate;The researchers acknowledged the fact that the exact chemistry of glucose metabolism was likely to vary across different forms of cancer;however PKM2 was identified in all of the cancer cells they had experimented upon.The enzyme variety is not usually found in healthy tissue,tho

19、ugh it is apparently necessary when cells need to multiply quickly,e.g.in healing wounds or hematopoiesis.,64,第四节 磷酸戊糖途径（Pentose Phosphate Pathway）,一、概念：G-6-P经一系列反应生成NADPH+H+和5-磷酸核糖，并完成三碳、四碳、五碳、六碳、七碳糖转换的代谢途径。二、反应场所：胞浆,65,三、基本过程,第一阶段：氧化反应阶段第二阶段：非氧化反应阶段,66,67,（一）第一阶段,G-6-P氧化为5-磷酸核酮糖生成2(NADPH H),68,1、G

20、-6-P氧化为6-磷酸葡萄糖酸内酯 酶：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（NADP+)关键酶 变构抑制剂：NADPH,69,2、6-磷酸葡萄糖酸内酯水解生成6-磷酸葡萄糖酸 酶：葡萄糖酸内酯酶,70,3、6-磷酸葡萄糖酸生成5-磷酸核酮糖酶：6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(NADP+),71,氧化阶段总反应式：G-6-P 2NADP+H2O核酮糖-5-磷酸2 NADPH2HCO2,72,（二）非氧化阶段,5C/3C/7C/4C/6C糖的相互转换酶：转醛醇酶和转酮醇酶,73,1.5-磷酸核酮糖生成5-磷酸核糖酶：磷酸戊糖异构酶,74,2、5-磷酸核酮糖 5-磷酸木酮糖 5磷酸核糖差向异构酶,75,76,3.木酮糖

21、-5-磷酸核糖-5-磷酸 转酮醇酶 景天庚酮糖-7-磷酸甘油醛-3-磷酸,77,景天庚酮糖-7-磷酸甘油醛-3-磷酸 转醛醇酶 果糖-6-磷酸赤藓糖-4-磷酸,78,赤藓糖-4-磷酸木酮糖-5-磷酸 转酮醇酶 果糖-6-磷酸和甘油醛-3-磷酸,79,80,四、生理意义（一）提供生物合成的原料1.戊糖：用于合成RNA、DNA以及辅酶（NAD+,FADH2、CoA）和ATP。快速分裂的组织：骨髓、皮肤、大肠粘膜2.NADPH：生物合成：脂肪酸（肝脏、乳腺和脂肪组织）、胆固醇和类固醇激素的合成（肝脏、肾上腺和性腺）,81,（二）为细胞提供还原态的环境：NADPH是谷胱甘肽还原酶的辅酶。如视网膜和红细

22、胞 NADPH+H+NADP+G-S-S-G GSH（氧化型）（还原型）H2O2(脂类)遗传性G-6-P脱氢酶缺乏：溶血性贫血,82,（三）为戊糖的利用及3C、4C、5C、6C、7C糖互相转换提供通路,83,当细胞中NADPH+H+的需求大于5-磷酸-核糖时，通过磷酸戊糖途径产生的过量的5-磷酸-核糖的去路？当细胞中5-磷酸-核糖的需求大于NADPH+H+时，5-磷酸-核糖可以通过哪个代谢途径中的哪两种产物转化？,84,85,第五节 糖异生（gluconeogenesis）,一、概述1.概念：由非糖物质（生糖aa、甘油、乳酸、丙酮酸等）合成G或糖原的过程称为糖异生.2.主要器官：肝脏、肾脏（长

23、期饥饿时加强）、大脑和肌肉（弱）3.反应场所：线粒体、胞浆,86,87,4.糖异生的主要原料,1）TCA或(无氧）糖酵解的中间产物2）氨基酸的碳架或部分碳架（除Lys和亮氨酸）3)甘油（脂肪的10%）4）丙酸（反刍动物）,88,5.动物不能将乙酰辅酶A转化为丙酮酸1）The pyruvate dehydrogenase reaction is irreversible 2）Cells have no other pathway to convert acetyl-CoA to pyruvate.No net conversion of fatty acids to glucose occurs

24、 in mammals.Plants,yeast,and many bacteria do have a pathway(the glyoxylate cycle)for converting acetyl-CoA to oxaloacetate,89,二、糖异生和糖酵解的联系1.多种中间代谢物和酶相同 2.糖异生不是糖酵解的逆转,90,91,92,三、反应过程,丙酮酸转化为G共11步反应(一)丙酮酸 磷酸烯醇式丙酮酸（PEP)(二)F-1，6-BP F-6-P(三)G-6-P G,93,(一)丙酮酸 PEP,1.丙酮酸 草酰乙酸酶：丙酮酸羧化酶（生物素）消耗1ATP部位：线粒体,94,95,

25、2草酰乙酸 PEP,（1）磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（线粒体/胞浆）（2）消耗1GTP,96,97,(二)F-1，6-BP转变为F-6-P,H2OF-1,6-BP F-6-P+Pi 酶：果糖-1，6-二磷酸酶,98,(三)G-6-P G,H2OG-6-P G+Pi 葡萄糖-6-磷酸酶:肝脏，位于滑面型内质网 glucose from the blood is the sole or major fuel source for the erythrocytes,brain（120 g），nervous system,testes,renal medulla and embryonic tissues

26、.,99,100,（四）总反应方程式,2丙酮酸4ATP2GTP2NADH2H+4H2O 葡萄糖4ADP2GDP6Pi2NAD+需能过程：6ATP 2X(NADHH+),101,二、生理意义,1.饥饿时维持血糖浓度的相对恒定（主要）2.乳酸再利用：the Cori cycle（Lactic acid cycle）乳酸葡萄糖的循环过程 Carl Cori and Gerty Cori jointly won the 1947 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their discovery of the Cori cycle,102,103,104

27、,Carl Cori and Gerty Cori,105,3.降低原尿的H+，缓解酸中毒（肾脏）4.反刍动物血糖的主要来源：丙酸,106,第六节 糖原合成和糖原分解,糖原合成(glycogens)：由G合成糖原的过程。糖原分解(glycogenolysis)：糖原分解为G的过程。,107,一、糖原合成,(一）糖原结构：带有分枝的高分子葡萄糖聚合物。1，4糖苷键、1，6糖苷键器官：肝脏、肌肉、肾脏区域：胞浆肝脏可储糖70120克，约占肝重的610%,108,109,第一阶段：糖链的延长 ATP ADP 1.G G-6-P G-1-P 己糖激酶(GK-肝脏）葡萄糖磷酸变位酶,110,2.葡萄糖残

28、基供体的生成 G-1-P UTP UDP-GPPi UDP-G焦磷酸酶 UDP-G：尿苷二磷酸葡萄糖,111,112,3.糖原分子的合成 UDP-G+糖原（n）糖原（n1）UDP 糖原合酶 1）糖原合酶：不可逆 只催化链的延伸，形成-1，4糖苷键 不能催化糖原从头合成，需要糖原引物 2）糖原蛋白(glycogenin)：糖原合成的引物，由322个氨基酸组成（第194位的Tyr）。自我催化，从头合成4个以上葡萄糖残基的短糖链。4.每加一个G残基消耗2分子ATP,113,114,115,116,117,第二阶段：糖链分支1.糖原分支酶:转移一段糖链（约7个残基)，形成分支分支处为-1，6-糖苷键2

29、.多分支的作用：溶解性 合成、分解速度,118,119,二、糖原降解,1.糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase）糖原(n)+Pi 糖原(n-1)+G-1-P 糖原磷酸化酶(-1，4)2.糖原脱支酶（glycogen debranching enzyme，两种活性）：(1)葡聚糖转移酶(2)-1，6-葡萄糖苷酶,120,葡聚糖转移酶,-1，6-葡萄糖苷酶,121,糖酵解（肌肉）3.G-1-P G-6-P G 葡萄糖-6-磷酸酶（肝、肾）肌肉：缺乏葡萄糖-6-磷酸酶,122,糖原分解产物进入糖酵解途径：,123,124,三、糖原的分解与合成的调节（一）糖原磷酸化酶 磷蛋白磷酸

30、酶1 磷酸化酶b 磷酸化酶a（去P，低活性）磷酸化酶b激酶（磷酸化，高活性）,125,1、激素调控下的共价修饰肌肉：运动 肾上腺素 磷酸化酶b 磷酸化酶a肝脏：低血糖 胰高血糖素 磷酸化酶b 磷酸化酶a,126,（2）变构调节 肌肉：激活剂：AMP（磷酸化酶b 磷酸化酶a）（钙离子，激活磷酸化酶激酶）抑制剂：ATP、G-6-P 磷酸化酶a 磷酸化酶b 肝脏：G（抑制）磷酸化酶a 磷酸化酶b,127,128,（二）糖原合成酶活性的调节 磷蛋白磷酸酶PP1 糖原合成酶b 糖原合成酶a（磷酸化，低活性）糖原合成酶激酶（去磷酸化，高活性）,129,1、变构调节：激活剂：G-6-P 使糖原合成酶b变构后

31、可以被磷蛋白磷酸酶PP1催化去磷酸化2.激素调节肾上腺素：通过细胞信号转导途径使糖原合成酶磷酸化（低活性）。,130,四、血糖浓度的调节,一）血糖血糖：血中葡萄糖正常人空腹血糖浓度：3.89-6.11mmol/L高血糖：空腹血糖浓度超过6.0mmol/L低血糖：血糖浓度低于3.9mmol/L,131,葡萄糖,丙酮酸,乳酸,乳酸、氨基酸、甘油,糖原,磷酸核糖+NADPH+H+,淀粉,132,二）血糖浓度的调节1.胰岛素：使血糖 血糖浓度升高，胰岛素分泌增加1）促进细胞摄入葡萄糖2）促进糖原合成，抑制糖原分解3）抑制糖异生：抑制磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶合成4）加速葡萄糖转化为乙酰辅酶A5）抑制脂肪的

32、动员 2.胰高血糖素：血糖 肾上腺素：血糖 糖皮质激素：血糖,133,血糖是由一对矛盾的激素调节的：胰岛素和胰高血糖素当血液中的血糖低的时候，胰岛的A细胞会分泌胰高血糖素，动员肝脏的储备糖原，释放入血液，导致血糖上升；当血液中的血糖过高，胰岛的B细胞会分泌胰岛素，促进血糖变成肝糖原储备或者促进血糖进入组织细胞。,134,135,136,137,138,五、其他糖的代谢（了解）,1果糖可以转换为甘油醛-3-磷酸肝脏(1)果糖 果糖-1-磷酸 果糖激酶 需要1ATP(2)果糖-1-磷酸 磷酸二羟丙酮+甘油醛 果糖-1-磷酸醛缩酶(3)甘油醛 甘油醛-3-磷酸 丙糖激酶 消耗一分子ATP,139,2

33、.半乳糖可被转换为葡萄糖-1-磷酸,乳糖 葡萄糖+半乳糖 乳糖酶 ATP半乳糖 半乳糖-1-磷酸，半乳糖激酶（galactokinase），半乳糖-1-磷酸+UDP-G G-1-P+UDP-半乳糖 半乳糖-1-磷酸尿苷酰基转移酶UDP-半乳糖 UDP-葡萄糖 UDP-半乳糖4-差向异构酶,140,3.甘露糖可转换为果糖-6-磷酸,甘露糖 甘露糖-6-磷酸 果糖-6-磷酸 己糖激酶 磷酸甘露糖异构酶,141,本章要点,一、概念：糖酵解、糖的有氧氧化、巴斯德（Pasteur）效应、磷酸戊糖途径、糖异生等二、符号解释：TCA、PEP、PFK-1、UDP-G三、主要内容1.各代谢途径（糖酵解、TCA、磷酸戊糖途径、糖异生、糖原合成和分解代谢）的反应过程;2.各代谢途径的能量消耗和生成;3.各代谢途径的器官和细胞器定位;4.各代谢途径的生理意义;5.各代谢途径的关键酶及其活性调节;6.各代谢途径之间的共有中间产物。,