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1、肝胆生物化学,学习目的,1.了解肝脏的组织学结构特点、生物转化的反应类型2.了解胆红素的生成与转运；3.理解肝脏在物质代谢中的作用；4.理解胆汁酸的理化性质、胆汁酸代谢及胆汁酸肠肝循环的生理意义；5.理解胆红素在肝脏中的转化；6.掌握生物转化的概念和意义；7.掌握胆红素的肠肝循环和黄疸的形成机制及鉴别,有两条输入通路有两条输出通路丰富的血窦丰富的线粒体丰富的内质网、高尔基体、核糖体丰富的酶类,肝动脉、门静脉 肝静脉、胆道系统提供能量合成蛋白质、酶类参与全身代谢、生物转化,第一节 肝在物质代谢中的作用,一、肝在糖类代谢中的作用 二、肝在脂类代谢中的作用 三、肝在蛋白质代谢中的作用 四、肝在维生素
2、代谢中的作用 五、肝在激素代谢中的作用,一 肝在糖代谢中的作用：1.为自身的生理活动提供能量 2.通过糖原的合成与分解以及糖异生作用维持血糖浓度的相对稳定 3.保障全身各组织，尤其是肾脏、大脑、红细胞和视网膜等组织的能量供应 4.肝脏通过葡萄糖的磷酸戊糖途径，为机体提供NADPH用于合成脂肪酸和胆固醇,肝脏在维持血糖平衡中的作用：饱食后：合成糖原，贮存 空腹时：肝糖原分解，释放出血糖 饥饿时：糖异生作用加强，供应血糖 当肝功能损伤时，肝脏调节血糖的能力下降，空腹时易出现低血糖、饱食后易出现一过性高血糖。,二 肝在脂类代谢中的作用：1.利用LDL运来的胆固醇合成并分泌胆汁酸盐，后者具有很强的乳化
3、作用，可促进脂类的消化和吸收 2.将糖转变为脂肪酸，用以合成甘油三酯，同时，肝脏还合成胆固醇、磷脂、载脂蛋白，他们共同以 VLDL的形式分泌入血 3.肝脏对甘油三脂和脂肪酸的分解能力很强，是体内生成酮体的唯一器官,三 肝脏在蛋白质代谢中的作用：1.合成和分泌 血浆蛋白质 A/G：1.52.52.分解：是氨基酸分解和转变的重要场所,如：丙氨酸氨基转移酶（ALT）鸟氨酸氨基甲酰转移酶和精氨酸酶,清蛋白（A）：成人12g/day,球蛋白（G）,3.肝性脑病的生化机制：（1）氨中毒与肝昏迷：肝功能不全，血氨上升，干扰脑的 能量代谢，出现脑功能障碍。（2）假神经递质学说：氨基酸,脱羧酶,胺类,正常情况下
4、可被肝内单胺氧化酶分解而清除,肝功能不全时，这些胺类直接经体循环入脑，经脑内非特异羟化酶作用，转变成假神经递质,（3）氨基酸不平衡和肝昏迷：肝功能不全 检验结果:血清胆红素可呈显著的高值；血清白蛋白减低，表明蛋白合成能力低 低胆固醇血症，亦是合成能力降低所致 AST及ALP由高值转为低值 尿素呈低值，表示肝合成尿素功能低下 血糖降低，由于肝糖原储备减少 凝血酶原时间延长是由于肝合成凝血因子减低 血液pH增高,芳香族氨基酸在血中的浓度增高,血浆中的支链氨基酸的浓度降低,四 肝在维生素代谢中的作用：肝脏在维生素的吸收、储存、运输及代谢等方面起着重要的作用。1.肝脏所分泌的胆汁酸盐可促进脂溶性维生素
5、A、D、E、K的吸收 2.含维生素A、K、B、B2、B6、B12、泛酸和叶酸最多的器官，也是维生素A、E、K和B12的主要储存场所 3.具有将维生素D转化为25-羟维生素D和合成维生素D结合蛋白的能力 4.将多种维生素转变为辅酶的组成成分,五 肝在激素代谢中的作用：激素的灭活：多种激素在发挥其调节作用后，主要在肝中转化、降解或失去活性，这一过程称为激素的灭活。灭活后的产物大部分由尿排出。肝脏灭活的激素主要有性激素、肾上腺激素等类固醇激素和胰岛素、甲状腺激素、抗利尿激素等,第二节 肝的生物转化作用,一 生物转化的概念二 生物转化反应的类型三 生物转化反应的特点,一 生物转化(biotransfo
6、rmation)的概念：人体在生命活动中，一些非营养物质进入体内，经过氧化、还原、水解、结合等化学反应，使其极性增强，水溶性增加，以利于随胆汁、尿液排出体外的作用叫生物转化作用。肝脏是机体内生物转化的主要器官。非营养物质,内源性物质：激素、神经递质、和其他胺类等一些对机体 具有强烈生物学活性的物质，以及氨、胆红素等对机体有毒性的物质,外源性物质：药物、毒物、食品添加剂、环境污染物、体内微生物的代谢产物等。,二 生物转化反应的类型：,（一）第一相反应1.氧化反应：肝细胞的线粒体、微粒体及胞液中含有参与生 物转化的不同酶系。（1）单加氧酶系：存在于微粒体中，由细胞色素P450与 NADPH-P45
7、0还原酶共同组成。（2）氨氧化酶系：以NAD+为辅酶，存在于胞液和微粒体 中，有醇脱氢酶和醛脱氢酶。,第一相反应：氧化、还原、水解反应,第二相反应：结合反应,（3）还原反应：硝基还原酶和偶氮还原酶。存在于微粒中两种酶由NADPH或NADH供氢，还原反应的产物是胺。,3.水解反应：（1）酯类化合物：阿托品、度冷丁、乙酰水杨酸及普鲁卡 因的水解。（2）酰胺类化合物：（3）糖苷类化合物：,（二）第二相反应：1.葡萄糖醛酸结合：供体为UDPGA，底物为含有醇、酚、硫 酚、胺及羧基等极性基团化合物 2.硫酸结合：供体为PAPS，底物为各种醇、酚和芳香胺类化合物,3.乙酰基结合：乙酰辅酶A 为供体，各种芳
8、香胺(如苯胺，磺胺异菸肼等)的氨基为底物。4.甘氨酸结合：某些毒物、药物的羧基与辅酶A结合形成酰基辅酶A，然后再与甘氨酸结合，生成相应的结合产物。由酰基转移酶催化，此反应在线粒 体中进行。,三 生物转化反应的特点：1.生物转化反应的连续性：2.生物转化反应的多样性：3.解毒与致毒的双重性：影响生物转化反应的因素：肝的生物转化作用受年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等体内、外因素的影响。,第三节 胆汁与胆汁酸代谢,胆汁：肝细胞分泌，储于胆囊，再排入肠腔。主要成分是胆汁酸盐，约占5070%，其它为胆红素、胆固醇、磷脂及粘蛋白、血浆蛋白、脂肪、尿素、无机盐等 双重性：一是作为消化液，促进脂类的消化吸收
9、；二是作为排泄液，能将体内某些代谢物(胆红素、胆固醇等)及进入体内并经肝细胞进行了生物转化的异源物(如药物、毒物等)排到肠道。,一 胆汁酸的理化性质：1.理化特性：分子内侧：羟基、羧基或磺酸基等亲水基团 甲基及烃核等疏水部分 空间配位：两种基团分别排列于环戊烷多氢菲核的两侧 立体构象：具有亲水和疏水两个侧面,2.胆汁酸的生理功能：（1）促进脂类的消化吸收：（2）促进胆汁的生成：（3）抑制胆固醇结石的形成：（4）胆汁酸被吸附在纤维素上进入大肠，可抑制水盐的重 吸收，起通便作用。,二 胆汁酸代谢：（一）初级胆汁酸的生物合成：部位：肝脏 原料：胆固醇 合成量：正常成人0.40.6g/day1.游离型
10、初级胆汁酸的生成：肝细胞微粒体及胞液中存在7-羟化酶，使胆固醇在7位C原子上羟化转变为7-羟胆固醇，然后再经羟化、侧链氧化、断裂而形成游离型初级胆汁酸胆酸及鹅脱氧胆酸。2.结合型初级胆汁酸的生成：初级游离胆汁酸，可以与甘氨酸或牛磺酸结合生成初级结合型胆汁酸,（二）次级胆汁酸的生物合成和胆汁酸的肠肝循环：1.次级胆汁酸的生物合成：部位：小肠下段及大肠 原料：结合型初级胆汁酸 初级胆汁酸,肠菌酶,游离胆汁酸,肠菌酶,7位脱羟基,游离型次级胆汁酸,2.胆汁酸的肠肝循环：,结合型胆汁酸在回肠部以主动吸收为主；而游离型胆汁酸在空肠、结肠等部位被动吸收。由肠道被重吸收的胆汁酸经门静脉返回肝脏，经肝细胞加工
11、，游离型胆汁酸重新合成结合型胆汁酸，连同新合成的初级胆汁酸随胆汁一起再被排入肠腔，胆汁酸如此在肠和肝之间往返循环的过程，称为胆汁酸的肠肝循环。,肠肝循环的生理意义：（1）肝胆内的胆汁酸代谢池约35g，肠肝循环可以使有限的胆汁得以发挥最大的乳化作用，以维持脂类的消化吸收。（2）胆汁酸的重吸收，有助于胆汁分泌，并使胆汁中的胆汁酸与胆固醇比例恒定，不易形成胆固醇结石。,胆固醇系结石的形成机制：（1）胆汁中胆固醇含量增高（2）胆汁中胆汁酸盐减少（3）胆汁中胆汁酸组成的改变（4）胆汁中的磷脂降低,第四节 胆色素代谢与黄疸,胆色素：体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素(bilirubin)、胆绿
12、素(biliverdin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。胆红素是人胆汁的主要色素，呈橙黄色。胆红素：人胆汁的主要色素，呈橙黄色。毒性作用，可引起大脑不可逆的损伤 抗氧化剂功能，可抑制体内的一些过氧化损伤发生。,一 胆红素的生成与转运：来源：70以上来自衰老红细胞破坏释放的血红蛋白，其 他主要来自含铁卟啉酶类 生成途径：衰老红细胞,破坏释放,血红蛋白,分解,血红素,脾和肝的星形细胞微粒体,血红素加氧酶,O2和NADPH,胆绿素,胞液胆绿素还原酶,胆红素,分子特性：由3个次甲基桥连接的4个吡咯环组成，分子量为585。由于2个羟基或酮基、4个亚氨基和2个丙酸基这六个基团在分子
13、内部形成6个氢键，使胆红素分子形成脊瓦状的刚性折叠，极性基团隐藏于分子内部，从而为非极性的 脂溶性物质。转运：胆红素释放到血液中后，与清蛋白结合（可逆结合）在血液中运输。既可以增加转运能力又可以限制胆红素自由通过细胞膜，造成毒性作用。,二 胆红素在肝中的转变胆红素,清蛋白结合,胆红素-清蛋白复合体,进入肝脏,膜上特异性受体结合,胆红素分离，进入细胞,Y蛋白Z蛋白结合,胆红素Y蛋白复合物,UDP-葡萄糖醛酸基转移酶,双葡糖醛酸胆红素,释放到毛细胆管,排入肠道,三 胆素原的肠肝循环 结合胆红素,排入肠腔,肠菌酶,水解脱下葡萄糖醛酸基,还原,中胆素原,粪胆素原,d-尿胆素原,L尿胆素,粪胆素,d-尿
14、胆素,胆红素系结石的形成机制：葡萄糖苷酸酶：酶最适pH5左右，胆汁pH为6.18.6 该酶的抑制物葡萄糖二酸-1,4-内酯 胆红素钙结石病人的胆汁中可出现下述异常：1由于蛔虫钻进胆道，带入大肠杆菌，造成胆道感染 2胆红素系结石病人胆汁中葡萄糖二酸-l,4-内酯的含量降低在胆红素结石形成过程中蛔虫残体、蛔虫卵及其他异物均可构成结石的核心，细菌性葡萄糖苷酸酶催化葡萄糖醛酸胆红素的水解，游离胆红素与Ca2+形成胆红素钙，胆红素钙又在前述无机离子的作用下，再加上结石基质(主要是硫酸化糖蛋白)的网架作用，而集结成胆红素钙结石。,四 血清胆红素与黄疸：血清胆红素的存在形式：1.未结合胆红素：未经肝细胞转化
15、的、与清蛋白结合的胆红素，占80%，呈脂溶性。2.结合胆红素：在肝细胞滑面内质网转变成的葡萄糖醛酸胆红素，含量极低，呈水溶性。3.-胆红素：反应性与结合胆红素相似，但它是游离胆红素，其含量随游离胆红素的增高而增高。,凡是体内胆红素生成过多，或肝摄取、转化、排泄过程发生障碍等因素均可引起血浆胆红素浓度升高，引起皮肤、巩膜和粘膜等组织黄染的现象称为黄疸（jaundice）黄疸的分类：按胆红素的含量 按胆红素的来源,隐性黄疸：34mol/L 血浆胆红素17.2 mol/L,显性黄疸：血浆胆红素 34mol/L,溶血性黄疸,肝细胞性黄疸,阻塞性黄疸,（一）溶血性黄疸：概念：也称肝前性黄疸，由于红细胞在
16、单核吞噬细胞系统破坏过多，超过肝细胞的摄取、转化和排泄能力，造成血清游离胆红素浓度过高。临床特性：血中结合胆红素的浓度改变不大，尿胆红素阳性。某些疾病(如恶性疟疾、过敏等)、药物和输血不当均可引起溶血性黄疸。,（二）肝细胞性黄疸：概念：也称肝原性黄疸，由于肝细胞破坏，其摄取、转化和排泄胆红素的能力降低造成血清胆红素浓度升高。临床特性：血清未结合胆红素和结合胆红素都增高，尿胆红素阳性，尿胆素原增高。肝细胞性黄疸常见于肝实质性疾病，如各种肝炎、肝肿瘤等。,（三）阻塞性黄疸：概念：也称肝后性黄疸，由于各种原因引起的胆汁排泄通道受阻，使胆小管和毛细胆管内压力增大，通透性增加，致使结合胆红素逆流入血，造
17、成血清结合胆红素浓度升高。临床特性：血清未结合胆红素无明显改变，尿胆红素检查阳性，尿胆素原降低。阻塞性黄疸常见于胆管炎症、肿瘤、结石或先天性胆管闭锁等疾病。,溶血性黄疸、肝细胞性黄疸及阻塞性黄疸的鉴别,小结,肝脏是人体中最大的腺体，在维持血糖浓度稳定，脂类的消化、吸收、运输、分解与合成中均起重要作用。胆汁酸在肝细胞内由胆固醇转化而来，是肝清除体内胆固醇的主要形式。肝细胞合成的胆汁酸称为初级胆汁酸，他们在肠道中受细菌作用生成次级胆汁酸。大部分初级胆汁酸与次级胆汁酸经肠肝循环而被再利用，以补充体内合成的不足，满足对脂类消化吸收的生理需要。胆色素是铁卟琳化合物在体内的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素。胆红素在血液中主要与清蛋白结合而运输。在肝细胞内，胆红素被转化成葡萄糖醛酸胆红素，后者经胆管排入小肠。在肠道中，胆红素被还原成胆素原后在肠粘膜被重吸收入肝，形成胆素原的肠肝循环。凡使血浆胆红素浓度升高的因素均可引起黄疸,1.蛋白质代谢功能试验2.血清酶活性的检查3.胆色素代谢试验4.生物转化及排泄试验5.其它相关试验,肝功能检查,
