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1、2023/3/21,1,疾病的分子生物学,健康：机体是众多对立生理过程和物质的相对统一体，健康是这些过程和物质相互作用而维持的机体相对稳定的生命过程（稳态）。疫病：机体在一定的条件下与病因相互作用，因稳态调节异常而发生的一种异常生命过程（稳态的破坏）。,现代科学认为，疾病的发生直接或间接与基因有关,人类疾病都是：“基因病”,经典单基因病,多基因病,获得性基因病,经典单基因病：主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因；多基因病：涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用；获得性基因病：主要是由病源微生物感染引起的传染病。,2023/3/21,4,2023/3/21,5,遗传病的主要
2、类型The hereditary diseases main type,从遗传学角度分类，遗传病包括：1、单基因病 涉及一对主基因所导致的疾病。AR先天聋哑 AD并指、多指症 XR红绿色盲 血友病 DMD XD抗VD佝偻病 Y linked 外耳道多毛症单基因遗传病的主要分子基础是某些蛋白质基因发生突变，导致代谢异常！,2、多基因病 涉及多对（二对以上）基因和环境共同作用所导致的疾病。如；唇裂、精神分裂症、高血压等。主效基因（major gene），主基因微效基因（minor gene）,2023/3/21,6,2023/3/21,7,2023/3/21,8,3、染色体病 染色体异常引起的疾病
3、。常染色体21三体综合征数目异常性染色体Turner综合征常染色体5p-，猫叫综合征结构异常 性染色体脆性X染色体综合征4、线粒体病Leber视神经病（C核外基因组）,2023/3/21,9,染色体数目改变、微小结构畸变都能引起许多基因增加或缺失，结果导致染色体综合症。染色体综合症的主要表现是:多发畸形、生长发育迟缓、智力低下，特征性皮纹改变等。目前记载已有100多种染色体综合症。,2023/3/21,10,染色体异常的临床后果,1、自发流产 在流产儿中进行染色体研究表明，大约50%或更多的自发流产儿有严重的染色体异常。几乎涉及到所有的染色体，但较为集中在某些染色体的改变。如X染色体、13、1
4、8、14、和21。包括三体性、三倍体、四倍体、及单倍体等。,2023/3/21,11,2、出生缺陷,染色体异常的第二大临床后果是出生缺陷，染色体的改变不同，临床表现也不尽相同。但普遍的特点是：生长发育迟缓（growth retardation），智力低下（mental retardation）和特征性异常体征（specific somatic abnormalities）。,2023/3/21,12,21三体FISH诊断,2023/3/21,13,Down（唐氏）综合征患者,2023/3/21,14,二 单基因病（monogenicdisease）的分子生物学,1.单基因遗传病的概念、种类：由
5、一对基因所决定的性状或疾病称为单基因遗传，目前已知约有6000多种，其中约3000多种与疾病相关。根据基因的显隐性、位于122号常染色体上还是X染色体上，把单基因遗传病分为如下4种：,2023/3/21,15,AD-占半数以上，一般来讲结构蛋白异常，包括完全显性、不完全显性、共显性、不规则显性、延迟显性。AR-约占36%，一般是酶蛋白异常。XR-10%以下。XD-很少,AD,AD,AD,AR,AR,AR,XR,XR,XD,XD,Y-linked,Haired ears,高通量测序,2023/3/21,28,29,血友病(Hemophilia)是一组遗传性凝血活酶生成障碍引起的出血性疾病。包括血
6、友病A、血友病B和血友病C。发病率510/10万，出生婴儿发生率1/5000，血友病 A 占85%我国发病率 2.710万，血友病 A 占80%,血友病A（hemophilia,第因子缺乏症）遗传学与发病机制：XR F缺乏所致凝血缺陷FAHG（抗血友病球蛋白，F凝血成分）,携带血友病A致病基因的Victoria女王,临床表现,关节出血特征性出血和最常见致残的原因见于重型患者发生率可达90%负重关节易受累肌肉软组织血肿常见和特征性表现 发生率75%皮肤黏膜出血,手术及注射部位出血血性囊肿（假肿瘤）其他部位出血消化道血尿颅内出血,血友病A患者皮下出血,30%位自发突变突变类型：点突变、插入和缺失、
7、移码、倒位、重复和mRNA剪接异常，其中半数以上为缺失,F Gene：定位于Xq28，26个外显子，全长191kb，占X染色体的0.1%。,2023/3/21,37,4）、凝血机制 缺乏F或F都会引起F活化减少，继发凝块形成缺陷，从而出现血友病表现。,外原性途径 内原性途径 a 组织因子 a a a a a 凝血酶原复合体 a 凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白凝块 纤维蛋白原,基因诊断,DNA印记杂交技术PCR-RFLP技术变性梯度凝胶电泳（DGGE）法RNA酶裂解法PCR-SSCP（单链构象多态性）法,治疗（TREATMENT）,替代疗法输新鲜冰冻血浆因子制剂凝血酶原复合物(PPSB)内含 因子,
8、血友病B（Hemophilia B）发病机制 凝血因子缺乏或其凝血功能降低所致（F基因定位于Xq27，全长35kb，由8个外显子和7个内含子组成，成熟的F由415个氨基酸构成）。,血友病C（Hemophilia C）血友病C是血浆第凝血因子缺乏引起的凝血障碍疾病，遗传方式为常染色体隐性遗传，基因定位于4q35。本病症状较血友病A和血友病B轻。,2023/3/21,42,假肥大型肌营养不良：包括Duchenne muscular dystrophy,DMD,是DMD基因缺陷所致，发病年龄早。DMD发病率为1/3500，是神经肌肉系统最常见的遗传病，XR遗传。一般56岁开始发病，双下肢无力，上楼梯
9、困难，腓肠肌假性肥大，进行性肌萎缩，10岁以后不能自主走路，20岁前死于呼吸、循环衰竭。,诊断依据,年龄：本病出生时即存在肌病损害，常在婴儿期有运动发育迟缓现象，35岁开始出现症状，而患儿5岁即发病。临床表现：本病早期表现踮脚、步行缓慢、易跌跤；肌无力自躯干和四肢近端缓慢进展，下肢较重；骨盆带无力则走路向两侧摇摆，呈“鸭步”；髂腰肌和股四头肌无力则登楼及蹲位起立困难，并腰椎前凸；腹肌和髂腰肌无力使患儿从仰卧位站起时需先转为俯卧位，再用双手臂攀附身体方能直立，称为“Gower征”；肩胛带无力则举臂困难；,患儿走路时左右摇摆，左腿脚跟不落地，不能跑步,易跌到,上楼梯需扶爬，蹲下时无法起来 都是肌无
10、力的表现,基因诊断,假肥大性肌营养不良DMD型又名Duchenne型肌营养不良,遗传方式及特点,X 连锁隐性遗传病是由于染色体Xp21上编码的抗肌萎缩蛋白(dystroph in)的基因突变所致在所有突变中缺失占5565，重复占510，点突变占25左右，其他微小缺失和微小重复等突变约占8。有约1/3病例是由新发生的基因突变引起，这种突变发生的个体，可将致病基因遗传给后代。,治疗方法,DMD迄今为止没有特异性的治疗，只能以对症和支持疗法为主。如鼓励并坚持主动和被动运动，以延缓肌肉挛缩，对逐渐丧失站立或行走能力者，使用支具以帮助运动和锻炼。对于关节的强化和防止畸型方面也有一定的帮助。当肢体出现畸型时，部份患者可利用适当的外科手术加以矫正。药物：类固醇的使用可以使患者在几年的时间内有明显的治疗效果，但效果并不可以持续长久，且由于副作用不少，此种治疗只可以在医生的慎密监察下进行。自身血或肌肉来源的CDl 33阳性干细胞移植。,多基因遗传病,高血压 课堂分组 讨论,47,
