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1、（二）染色体结构畸变,染色体结构畸变的基础是染色体发生断裂，然后是断裂片段的重接。断裂的片段如果在原来的位置上重新接合，称为愈合或重合。染色体断裂后未在原位重接，断裂片段移动位置与其他片段相接或者丢失，称染色体重排(chromosomal rearrangement)。,1染色体结构畸变的描述方法,简式：对染色体结构的改变只用其断裂点来表示详式：在简式基础上还需要描述染色体重排类型,46，XY，重排类型(染色体号)(断裂点),46，XY，重排类型(染色体号)(重排染色体组成),2.染色体结构畸变的类型,（1）缺失（del):指染色体断裂后,断片丢失的 现象。末端缺失 染色体某臂的末端断裂后，断
2、片丢失（一次断裂）无着丝粒断片丢失。,末端断片丢失,断裂点,简式：46，XX，del（1）（q21）,畸变符号,染色体总数,性染色体组成,畸变染色体号,断裂点,详式：46，XX，del（1）（pterq21：）,畸变符号,染色体总数,性染色体组成,畸变染色体号,重排染色体带的组成,q21,举例：人的1号染色体的长臂2区1带发生了断裂，其远侧段（q21 qter)丢失，造成末端缺失，两种表示方式如下：,1号染色体,中间缺失染色体的同一个臂上发生了两次断裂，两个断裂点之间的片段丢失（两次断裂）,5,中间片段丢失,断裂点,q21,q24,丢失,举例：3号染色体长臂上的q21和q24发生断裂和重接，这
3、两个断裂点之间的片段丢失(中间缺失)。,描述如下：简式：46,XX(XY),del(3)(q21q24)详式：46,XX(XY),del(3)(pter q21:q24 qter),3号染色体,（2）重复（dup）一个染色体上某一片段增加了一份以上的现象，造成该片段的基因多了一份或几份。,形成的原因：同源染色体之间的不等交换或 染色单体之间的不等交换造成。,染色体发生两次断裂后，两个断裂点之间的片段旋转180度后重接，造成染色体上基因顺序重排。,(3)倒位（inv）,臂内倒位一条染色体的某一臂上发生了两次断裂，中间的片段旋转180度重接。,p34,p22,p34,p22,举例：如1号染色体p2
4、2和p34同时发生了两次断裂，两断点之间的片段旋转180度后重接，形成了一条臂内倒位的染色体。描述：,简式:46,XX(XY),inv(1)(p22p34)详式:46,XX(XY),inv(1)(pterp34:p22p34:p22qter),p34,p22,1号染色体,臂间倒位一条染色体的长臂和短臂各发生了一次断裂，中间断片颠倒后重接，形成了一条臂间倒位染色体。,断裂点,举例：4号染色体的p15和q21同时发生了断裂，两断裂点之间的片段倒转后重接，形成臂间倒位染色体。这种结构畸变的描述如下简式：46，XX(XY),inv(4)(p15q21)详式:46，XX(XY),inv(4)(pterp
5、15:q21p15:q21 qter),p15,q21,q21,p15,4号染色体,(4)易位（t）：一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体臂上，这种结构畸变称为易位。易位分为两种：即相互易位和罗伯逊易位,相互易位,指两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，形成两条衍生染色体，相互易位如只是位置的改变而不造成染色体片段的增减时，称为平衡易位。,举例：2号染色体长臂2区1带 和5号染色体长臂3区1带 同时发生断裂，两断片 交换位置后重接，形成 两条衍生染色体。该结构畸变的描述：简式：46，XX(XY),t(2;5)(q21;q31)详式：46，XX(XY),t(2;5)(2pter2q21
6、:5q315qter;5pter5q31:2q212qter),2号,5号,2q21,5q31,2q21,5q31,5q31,2q21,der(5),der(2),罗伯逊易位（着丝粒融合）两个近端着丝粒染色体在着丝粒部位发生断裂后，两者的长臂在着丝粒处接合在一起。形成一条衍生染色体，两个短臂构成的小染色体丢失。,举例：14号染色体短臂的1区1带（14p11)和21号染色体的长臂1区1带（21q11)同时发生断裂两条染色体带有长臂的片段相互连接成一条衍生染色体。,14p11,21q11,21q11,14p11,形成的衍生染色体含：21q11qter节段和14p11 qter节段，其余的部分丢失。
7、,简式：45，XX(XY)，-14,-21,+t(14;21)(p11;q11)详式：45，XX(XY)，-14,-21,+t(14;21)(14qter14p11:21q11 21qter),（5）环状染色体(r)：一条染色体的长臂和短臂同时发生断裂，含着丝粒片段的两端发生重接，形成环状染色体。断点以远的片段丢失。,描述：简式：46,XX(XY),r(1)(p32q31)详式：46,XX(XY),r(1)(p32q31),（1号染色体）,p32,q31,（6）双着丝粒染色体(dic)两条染色体同时发生一次断裂后两个具有着丝粒的片段的断端相连接，形成了一条双着丝粒染色体。,9号,1号,描述简式
8、：46,XX(XY),-1,+dic(1;9)(p36;p24)详式:46,XX(XY),-1,+dic(1;9)(1qter1p36:9p24 9qter),p36,p24,(7)等臂染色体(i)一条染色体的两个臂在形态、遗传结构上完全相同，称为等臂染色体，是由于染色体着丝粒发生了横裂造成的。,着丝点横裂,课堂讨论：某妇女多次流产，做遗传学检查发现其9号染色体短臂2区1带和长臂3区1带之间的片段发生了位置的颠倒，问该妇女发生的是哪种形式的结构畸变？并写出她的简式和详式核型。,答案:该妇女9号染色体发生了臂间倒位,简式核型：46，XX，inv(9)(p21q31),详式核型：46，XX，inv
9、(9)(pterp21:q31 p21:q31 qter),讨论：染色体检查中发现某男子染色体发生了如下畸变,即 46，XY，del（10）（q13q31）试说明该男子核型有何异常？并写出其详式核型。,详式核型：46，XY，del(10)(pter q13:q31 qter),答案：该男子10号染色体发生了中间缺失,讨论：某男子4号染色体与6号染色体发生了相互易位，4号染色体断裂点为p13，6号染色体断裂点为p21，两断片交换位置后重接，写出其简式核型和详式核型。,答案：简式核型：46，XY,t(4;6)(p13;p21),详式核型：46，XY,t(4;6)(4pter4p13:6p21 6q
10、ter;6pter 6p21:4p13 4qter),染色体是遗传物质基因的载体，当染色体发生畸变时，由于涉及的基因较多，因此受累个体将出现先天性多发畸形，智力发育障碍，生长发育迟缓以及流产或死胎等临床症状。,（三）染色体病,由染色体数目或结构异常所导致的疾病称为染色体病(chromosomal diseases)，由于染色体病多表现为多种临床症状的综合征，又称为染色体异常综合征(chromosomal aberration syndrome)。染色体病达100多种。,1、常染色体病,常染色体病(autosomal disease)是指由常染色体的数目或结构异常所引起的疾病。常染色体病有着共同
11、的临床表现，如智力低下，生长发育迟缓，可伴有五官、四肢、内脏及皮肤等方面的异常。,（1）21三体综合征（先天愚型）,最初是由英国医生Down首先描述了此病，故又称Down综合征，1959年由法国细胞学家证实该病多了一条21号染色体。（新生儿发病率约1/800）核型：47,XX（XY）,+21,主要临床特征：智力低下；生长发育迟缓，出生时身长、体重低于正常儿；特殊面容，小头、耳位低、眼距宽、眼角上斜、鼻梁低平、口常张开、舌大且常伸出口外，又称“伸舌样痴呆”；多发畸形，约50%为先天性心脏病；趾间距宽，通贯掌频率高。,先天愚型形成原因：多由于母亲卵细胞形成中，减数分裂时发生了21号染色体不分离，形
12、成含有24条染色体的卵子，与正常的精子受精后形成。高龄孕妇生该病患者的风险增高。（40岁产妇比25岁产妇高出10倍）,体细胞,卵细胞,卵细胞,女性,卵细胞,精子,受精卵（先天愚型患者）,（2）18三体综合征,1961年证实患者多了一条18号染色体，女婴患者多于男婴（3：1）。核型：47,XX(XY),+18,主要临床特征：生长发育障碍，出生体重低，智力低下，肌张力亢进，眼裂小，眼距宽，有内眦赘皮，眼球小，耳位低，下颌小，后枕骨突出，胸骨短小，95%患者伴有先天性心脏病，室间隔缺损及动脉导管闭锁不全。具有特殊握拳姿势。,（3）13三体综合征,1966年证实本病多了一条13号染色体，发病率为1/5
13、0001/7000，女性患病多于男性。患儿多在16个月内死亡。,核型：47,XX(XY),+13,主要临床特征：出生时体重低，生长发育障碍，严重的智力低下；严重畸形如小头，前额低斜，前脑发育缺陷(无嗅脑)，眼球小，或无眼球；2/3唇裂、腭裂；耳位低，耳廓畸型，常有耳聋；80%以上伴有先天性心脏病。,（4）5p-综合征（猫叫综合征）,发病率为1/50000，1964年证实本病是5号染色体短臂部分缺失所致。临床表现：患儿哭声像猫叫，喉部畸形、松弛，小头，满月脸，眼距宽，鼻塌，低耳位，牙错位咬合，小颌，肾畸形，脑积水，生长发育迟缓，智力严重低下等。,核型：46,XX(XY),del(5)(p15)原
14、因：5号染色体短臂末端缺失,2、性染色体病,性染色体数目异常或结构畸变引起的疾病称为性染色体病。性染色体病占所有染色体病的1/3。大多数到青春期因第二性征发育时才表现出症状。性染色体病共有表型：性发育不全或两性畸形，有的患者只表现为生殖能力差，原发性闭经，智力稍差等。,（1）先天性睾丸发育不全综合征（Klinefelter综合征）,发病率：1/800男性男性精神发育不全中约占1/100男性不育症个体中约占1/10 常见核型：47,XXY,患者为嵌合体（46,XY/47,XXY)时，临床表现轻，可有生育力。原因：多由于母亲减数分裂时，发生性染色体XX不分离，形成24，XX的卵子与Y型的精子受精发
15、育而成。,主要临床特征：身材高大，四肢细长，生殖器官发育不全，睾丸不发育，或隐睾，曲细精管萎缩，呈玻璃样变性，无精子生成，不育，第二性征发育不良，体毛稀少，无须，无喉结，乳房发育女性化，皮下脂肪发达等。,（2）性腺发育不良综合征（Turner综合征）,发病率在女婴中为1/2500，在自发流产中占7.5%临床表现：身材矮小（120140cm），性腺（卵巢）呈索条状，原发性闭经，第二性征不发育，乳间距宽，乳房不发育，无生育能力。肘外翻，后发际低，50%有颈蹼，常伴有先天性心脏病等。患者X染色质阴性，表明本病患者缺少一条X染色体。,主要核型：45，X原因：多由于父亲减数分裂时，发生性染色体XY的不分
16、离，形成不含性染色体的精子与正常卵子受精发育而成。,（3）XYY综合征,1961年首次报道，本病发病率在男性中约为1/7501/1500，监狱中的男犯人和男性精神病中发病率高，约为1/100。临床特征：表型一般正常，有生育能力；身材高大，少数外生殖器发育不良；智力正常，但性格粗鲁暴躁，行为过火，常发生攻击性犯罪行为。主要核型为47,XYY,（4）XXX综合征,1959年Jacobs首先发现一例47，XXX女性称为“超雌”。发病率在女婴中为1/1000。临床特征：大多数正常，可生育，少数卵巢功能低下、原发或继发闭经、乳房发育不良，1/3患者患有先天性心脏病，部分有精神障碍。2/3患者智力低下。主
17、要核型：47，XXX 也有48，XXXX 49，XXXXX患者X染色体越多智力越低，畸形也越重。,二、单基因遗传病,单基因病-指受一对等位基因控制而发生的遗传疾病，符合孟德尔遗传方式，所以称为孟德尔式遗传病。,单基因遗传病,常染色体显性遗传 占50%以上常染色体隐性遗传 占36%X连锁隐性遗传X连锁显性遗传 Y连锁遗传,不足10%,对人类遗传病的分析常用系谱分析法进行。,系谱：从先证者入手，追溯调查其家系所有成员的亲属 关系，按一定的格式绘制成的图解。先证者：指某家系中第一个被医生发现的遗传病患者。,正常男性,正常女性,配偶关系,近亲婚配,男女患者,男女先证者,已死亡,1,2,1,2,3,一些
18、人类的单基因遗传性状,人类最常见的单基因表型:眼睛,人类最常见的单基因表型:鼻子,人类最常见的单基因表型:耳朵,（一）常染色体显性遗传病,一种疾病，其致病基因位于122号染色体上，杂合子的情况下表现为疾病，即称为常染色体显性(autosomal dominant，AD)遗传病。,1常染色体显性遗传婚配类型及系谱特征,A代表显性致病基因，a代表隐性正常基因 在完全显性情况下 AA 患者 三种基因型 Aa 患者 aa 正常人由于群体中致病基因频率很低，患者多为杂合子(Aa),常染色体显性遗传中通常是正常人（aa)和杂合子（Aa)患者婚配，婚配图解如下：,正常人 患者 aa Aa,配子 a A a,
19、亲代,子代基因型,Aa,aa,表型 患者 正常人比例 1：1,举例1：并指I型是一种常染色体完全显性遗传病,临床症状为第3、4之间有蹼，末节指骨愈合，足的第2、3之间有趾蹼，该致病基因位于2q34-q36。,1 2,1 2 3 4 5 6,1 2 3 4 5 6 7 8 9,并指型家系的系谱,举例2：家族性结肠息肉是一种常染色体显性遗传病,临床表现：结肠内壁上长有许多大小不等的息肉，是一种癌前病变，患者大便带血，并伴有粘液，成年后结肠息肉极易恶变成结肠癌。,1 2,1 2 3 4 5 6,1 2 3,1.代代有患者，连续遗传。2.患者的双亲中有一方是患者，多为杂合子。3.患者同胞中，约有1/2
20、患病，男女患病机会均等。4.双亲无病时子女一般不患病。5.患者子代中患病率为1/2。,结肠息肉系谱,AD病系谱特点,2.常染色体显性遗传的不同类型,（1）不完全显性,杂合子患者的表型介于纯合子患者（AA）与纯合隐性的正常人（aa）之间，即纯合显性患者病重，杂合子患者病轻，也称为半显性(semidominance)。,举例：家族性高胆固醇血症，患者多为杂合子，特点是血清中胆固醇及低密度脂蛋白浓度升高，4060岁可发生冠心病。如两个杂合子患者结婚子女中1/4为纯合子患者，纯合子患者可在儿童期发生冠心病，通常在20 30岁死于心梗或猝死。,举例：软骨发育不全症是一种不完全显性遗传临床特征：四肢短粗，
21、躯干部相对长，垂手不过髋关 节，腰椎明显前凸，臀部后突，下肢内弯等。,（2）共显性,一对不同形式等位基因，彼此之间没有显隐性的区别，杂合状态下两种基因的作用都表现出来，形成相应的表型，这种遗传方式就称为共显性遗传。如：ABO血型是由一组复等位基因IA、IB、和i所 控制，基因已定位于9q34。,复等位基因：一对等位基因座位上，在群体中有2个以上的等位基因，但对每一个个体来说只能具有其中的任何两个（一对基因）。,人的ABO血型系统包括四种血型：A B O AB而基因型则有六种。血型是以红细胞膜上抗原来分类的.A型血红细胞膜上有A抗原、B型血红细胞膜上有B抗原,O型血红细胞膜上无A抗原或 B抗原，
22、AB型血红细胞膜上既有A抗原又有B抗原。,（ABO血型系谱图）1.系谱中有一个人的血型纪录是错误的，请找出是哪 一个人？2.请指出8可能是什么血型？,讨论：,（3）不规则显性,杂合子个体在不同内外环境作用下可以表现为显性，即表达出相应表型，而且表现为显性的程度也可以不同，这种显性的传递方式有些不规则，称为不规则显性。即杂合子的情况下不一定表现为患者，但其子女可出现患者。因此系谱中可出现隔代遗传现象。,与不规则显性相关的两个概念：,外显率(penetrance)是指在一个群体中带有某一致病基因的个体，表现出相应疾病表型的比率，一般用百分率来表示。如果是100%，称为完全外显率，低于100的称为不
23、完全外显率。,表现度是指致病基因在不同个体表达程度的不同。表现度不一致是AD病遗传的常见特征。,例如：并指有时存在表现度不一致的现象,表达程度低 表达程度高,多指遗传存在外显不全现象,多指系谱,Aa,Aa,aa,Aa,aa,Aa,aa,不规则显性，外显率为70%,视网膜母细胞瘤,基因型：Aa 致病基因未能表达,（4）延迟显性,一些AD病在生命的早期并不表达，而达到一定的年龄后才表现出疾病，称为延迟显性。,由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象，即双亲的基因或染色体存在功能上的差别，就称为遗传印迹(genetic imprinting)。,如：慢性进行性舞蹈病 临床特征：不自主的舞蹈样运动，
24、3040岁发病 本病基因已定位在 4p16.3 慢性进行性舞蹈病是由于动态突变引起的疾病。由于遗传印迹的缘故致病基因来自于父方或母方，其表型效应有区别。,Huntington病(MIM 143100),Huntington病的发病率,致病基因来自父亲，患者发病早（20岁）且病情严重来自母亲，患者发病晚（40岁）且病情轻,（5）早现遗传,一些遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提前，且病情加重，这种现象称为早现遗传。,强直性肌营养不良(myotomic dystrophy，MD),基因3端非翻译区存在(CTG)n拷贝数越多，发病年龄越早，病情越严重，而且不稳定性越明显,正常：n535异常：n50,临床特征：肌无力，伴有轻度智力低下 发病年龄越早，病情越严重,一些常染色体显性遗传，杂合子（Aa）的表达受性别的影响，在某一性别表达出相应表型，而另一性别不表达相应表型；或者某一性别中的发病率高于另一性别，称为从性遗传。,(6)从性遗传,如:遗传性早秃 男性杂合子表现为早秃 女性杂合子表现为正常,
