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1、,1,病原真菌的分类与临床治疗,2,引言,自然界微小真菌种类多达10余万种正式报到过可感染人类的不足500种常见的不超过50种；多数感染为轻症分类以生物学特征为主，近来多依赖基因型目前的分类多利于分子流行病、种系发生和遗传进化研究如何使分类更加有利于临床诊治呢？,3,医学真菌的“新分类”,亲人真菌：皮肤癣菌、念珠菌、马拉色菌室内真菌：曲霉、青霉、链格孢、枝孢室外真菌：双相真菌、暗色真菌、接合菌,4,亲人真菌-皮肤癣菌,皮肤癣菌：本质是一类霉菌进化路线：亲土性亲动物性亲人性逐渐进化成专嗜角质蛋白的皮肤癣菌亲人性的如红色毛癣菌，现已失去返回动物身上生长繁殖的本领，更不具备在土壤中存活的能力,5,亲
2、人真菌-皮肤癣菌,有趣的是，随着由植物动物人类的进化路线，其产生大分生孢子的能力越来越弱推测这是因为大分生孢子较小分生孢子更容易激发宿主的排斥反应，为了生存和繁衍，就必需逐渐进化掉大分生孢子,红毛,须毛,犬小,石小,6,亲人真菌-皮肤癣菌,由于人和动物体表有丰富的角质细胞和蛋白，故癣菌无需进入宿主组织深部2730为其最适生长温度，即便有时引起皮肤肉芽肿改变（侵及真皮近毛囊处或毛囊内）也基本发生在肢端和面部的暴露部位,7,亲人真菌-念珠菌,念珠菌：是一大类与人类关系密切的酵母类真菌喜好潮湿、阴暗，碳水化合物为其营养来源3537是最适生长温度，故人类体表很少携带主要在宿主粘膜部位定植，如口咽、食管
3、、肠道、阴道等，但并非优势菌群,8,亲人真菌-念珠菌,因为尚未发现念珠菌对人体健康有何有益的贡献，所以平时宿主局部甚至全身的免疫网络对这些定植的低等真核生物保持着制约和监视，将其限制在特定部位并保持较低的载量定植的形态是酵母细胞，其占用的空间和营养资源均小于菌丝形态，以“安抚”宿主免疫系统和正常菌群,9,亲人真菌-念珠菌,但宿主一旦免疫力出了问题就会给这些真菌机会“兴风作浪”，露出“天性”启动菌群密度感应信号和菌相转换信号，由母细胞多极发芽繁殖，并形成所谓假菌丝增多的菌体数量和假菌丝需要更多的营养及更宽裕的生存空间，于是表达一些早已编码好的毒力基因产生毒力蛋白造成各种感染,10,亲人真菌-马拉
4、色菌,马拉色菌：马拉色菌本质也属酵母类真菌，后逐步进化为嗜脂性酵母，主要生存在富含脂质的动物或人类体表皮肤上人群皮肤携带率高达95%以上。由于生存压力不像粘膜上定植的念珠菌那么大，故单级出芽即可这是迄今与人“相处得最好”的医学真菌,11,亲人真菌-马拉色菌,该菌在不同的致病过程中展现不同的形态特征如在花斑糠疹皮损中既有酵母细胞，也可见短棒状菌丝在脂溢性皮炎中可见单极出芽的孢子在毛囊炎毛囊内容物中仅能看到不发芽的少量酵母细胞,12,亲人真菌-马拉色菌,这种差异或许解释了不同的致病机制：汗斑上见菌丝，说明菌体数量较多致局部脂质和其他营养供应相对不足，故需要形成菌丝来扩展脂溢性皮炎是菌细胞分解皮肤表
5、面皮脂生成游离脂肪酸，加之菌体本身引起炎症反应毛囊炎则是定植在毛囊上部的马拉色菌在毛囊内分解皮脂产生脂肪酸进而刺激毛囊发生炎症的结果,13,环境真菌-霉菌,霉菌：霉菌（Mould）是丝状真菌的总称。自然界到处充斥着霉菌，几乎无处不在，其生长繁殖力很强，对环境条件要求不高，对我们健康人体无论表面还是内在均“不感兴趣”霉菌引起感染往往是被动进入人体,14,环境真菌-霉菌,因此霉菌致病带有很大的偶然性，即使住院患者有较严重的基础疾患，也只是较一般人获得霉菌感染的机会大一些如正巧住院期间其环境中那些具备感染力的霉菌，如曲霉、毛霉、青霉等密度较高，通过某种媒介或途径有机会进入人体如美国近期发生的真菌性脑
6、炎,15,环境真菌-霉菌,其实霉菌进入宿主体内，一个陌生且不利的环境，大多数情形下都会被宿主的抵抗机制所杀灭如果宿主免疫力受损严重无力清除，或一次进入菌量过大，机体无力清除，进入体内的霉菌迅速表达出较强的适应因子及毒力因子或产生逃避机制，使感染得以发生和发展,16,环境真菌-双相真菌,双相真菌：在人体组织内或在37条件下产生酵母，而在室温条件下则产生菌丝让人类感到幸运的是，这类真菌屈指可数，而且有较严格的地域分布但让患者不幸的是这几种真菌恰是最具威胁性的病原真菌，尤其是粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和巴西副球孢子菌被划归为二类菌,17,巴西副球孢子菌,组织胞浆菌,粗球孢子菌,18,环境真菌-双相真
7、菌,剩下的双相致病真菌为皮炎芽生菌、申克氏孢子丝菌和马尔尼菲青霉，尽管属三类菌，但仍具较大危害性由于获得了能在不同温度下调整菌体形态的能力，双相真菌显示了超强的宿主体内生存和侵袭的本领令人担心的是，这些菌随着环境变化和人际间频繁旅行和迁移，会最终超越“原住地”的限制，由罕见变为少见甚或变为常见，成为人类健康的新威胁,19,病原真菌与人类的关系,病原真菌本身并不想杀死宿主，它只想和宿主和平共处，以便生存和繁衍越靠近人体就显得越“温和”，但不管生存在何种环境，他们的适应性都很强，甚至在极端不利的条件下也能存活是人类不断挤占了真菌的自然生态空间，逼迫真菌为了生存而向着“亲人性”的方向进化,20,亲人
8、真菌与人类的关系,挥之不去，难舍难分相互适应，相对平衡满足现状，机会主义你弱他强，足以致命,21,室外真菌与人类的关系,平时远离，亲近自然环境复杂，适应超强偶入人体，被动感染不甘被灭，毒力表达,22,室内真菌与人类的关系,人造环境，无处不在若即若离，寻找机会免疫低下，可能感染可致过敏，能致死亡,23,病原真菌与人类健康的关系,按发生频率：亲人真菌室内真菌室外真菌按治疗难易：室外真菌室内真菌亲人真菌按药物敏感：亲人真菌室内真菌室外真菌按遗传易感：亲人真菌室内真菌室外真菌按复发频率：亲人真菌室内真菌室外真菌,24,皮肤癣菌及皮肤癣菌病,25,但时常会有非典型临床表现的皮肤癣菌病 经过不正确的诊断
9、经过不正确的处理 疾病的临床多样性 患者的个体差异性,26,不典型的皮肤癣菌病,27,不典型的皮肤癣菌病,28,不典型的皮肤癣菌病,29,不典型的皮肤癣菌病,30,不典型的皮肤癣菌病,31,不典型的皮肤癣菌病,32,33,34,减少皮肤真菌病误诊的途径,加强真菌意识的培养加强真菌实验室建设加强真菌病临床科研,35,是否为真菌感染？-镜检,镜检的程序：,36,是什么真菌感染？-培养,2510-14d,37,图2 c 菌株在改良培养基和DTM上的变色过程，左为DTM，右为改良培养基，上为红色毛癣菌T1，从左至右依次为0d，1d，2d，7d，下为短帚霉B4b，从左至右依次为0d，3d，5d，10d,
10、38,亲人真菌感染的防治策略,这类真菌选择了我们人类，找到了我们的防御弱点，即遗传缺陷；希望和我们和平共处致病状态是菌丝，定植状态是孢子改善局部微环境，使之不利于真菌的定植，是防止再发的重点降低局部菌细胞密度，使之不利转换菌丝，是防止复发的关键,39,室内真菌感染的防治策略,这类真菌与我们同居一室，利用共同的空气避光、潮湿和不通风有利于室内真菌的生长发病与否大多取决于人体健康状态和真菌是否有机会进入人体室内真菌不仅可以吸入，也可能食入降低室内真菌的密度甚至无菌对保护免疫受损者至关重要,40,室外真菌感染的防治策略,警惕一些室外真菌渐渐向室内进军，如隐球菌、接合菌、镰刀菌等警惕双相真菌日益接近人
11、类，如孢子丝菌、马内菲青霉等，是我们自己引狼入室防不胜防！怎么保证不受皮外伤？！怎么保证不食被污染的食物？！不接触被污染的物品？！如脑炎、眼炎,41,如何科学合理地诊治真菌感染？,以真菌为入点而非症状，充分考虑真菌与人类的相互关系和在感染中的地位、作用首先分清是三大类真菌中的哪类引起的感染以证据为基本，诊有所依，疗有所据以患者为中心，个体化看待,42,真菌病治疗学研究一直被忽视的领域,常见病：应加强多中心研究，积累中国自己的循证医学证据；少见病：应加强病例资料的收集和积累，积少成多，滴水穿石，形成优势病例资源罕见病：应加强完整病例的记录，尤其是治疗前中后的跟踪随访以及菌种的鉴定和研究首报病：一
12、定要“抓获真凶”，完善证据,43,治疗策略-足量足疗程系统治疗,一旦医生判断在宿主重要或特殊生理部位的真菌感染中病原真菌占了绝对上风，机体无力靠自身抵抗机制清除，感染会对宿主健康甚至生命产生较大影响时，就需采取斩尽杀绝式的治疗手段，将病原真菌从体内悉数尽除,44,治疗策略-足量足疗程系统治疗,这些情形包括深部侵袭性真菌感染（机会性和原发性）、皮下真菌感染性肉芽肿、重度甲真菌病、复发性念珠菌性阴道炎、儿童头癣、角膜真菌感染、艾滋病患者的口腔念珠菌感染等,45,治疗策略-足量足疗程系统治疗,这些感染均难以自愈，如果治疗不彻底，疗程偏短或剂量不足等都会造成真菌在体内继续为所欲为，导致感染的迁延或加重
13、临床上人们常常遇到由于患者经济有限或医生估计不足或担忧药物毒副作用，不是剂量偏小就是过早停药，导致症状反复迁延不愈且有诱导耐药的可能性,46,治疗策略-足量足疗程系统治疗,具体疗程因人而异，个体化调整。原则上，机体抵抗力越差、真菌致病力越强、药物抗菌力越弱，疗程就越长，反之亦然宁愿治疗过度，也勿治疗乏力感染复杂性和检测困难性使临床难以明确具体停药时间甚至减量时机注意患者存在天然免疫 缺陷的可能,47,48,治疗策略-短期口服冲击治疗,如果临床上考虑真菌感染是一次非重要部位的偶然事件，而且病原菌属于亲人真菌特别是宿主免疫力基本正常时，就可以采取抑制打压式治疗策略，让真菌在局部的数量减少密度降低或
14、不再繁殖，以便让机体局部防御系统能够再度占上风，恢复局部生理状态,49,治疗策略-短期口服冲击治疗,临床上如非复发性念珠菌性阴道炎或包皮龟头炎、大面积汗斑、马拉色菌毛囊炎、泛发性体股癣、脂溢性皮炎等，都可以采用短疗程口服治疗，让菌体数量和密度下降到机体局部防御体系有能力消除真菌，回复常态,50,治疗策略-短期口服冲击治疗,如初发或再发的念珠菌性阴道炎，只需口服13天唑类药物，压制一下真菌的繁殖，让菌体从菌丝相回到酵母相，然后再消除易感因素，如停用抗生素或过度阴道冲洗，以便让阴道内的菌群恢复平衡，让乳酸杆菌为首的优势菌群重新控制局部微生态环境,51,治疗策略-小剂量预防性治疗,主要目的是降低感染
15、敏感部位的真菌载量，阻断菌群密度信号的传递，使真菌无法表达毒力因子如小剂量唑类药物对有免疫缺陷患者的机会性真菌感染的预防（应该有定植的证据）再如RVVC6个月预防复发治疗，目的是让局部免疫系统“脱敏”,52,治疗策略-单独外用治疗,适用于浅表真菌感染的早期或局限性感染，且机体尚有自身抵抗能力，又不存在药物透皮吸收的明显障碍如局限性皮肤癣病、小面积汗斑、白色浅表性甲癣、指间念珠菌性红斑擦烂、轻症的念珠菌性阴道炎和龟头炎等,适用于浅表真菌感染的早期或局限性感染，且机体尚有自身抵抗能力，又不存在药物透皮吸收的明显障碍如局限性皮肤癣病、小面积汗斑、白色浅表性甲癣、指间念珠菌性红斑擦烂、轻症的念珠菌性阴
16、道炎和龟头炎等,53,目前临床存在的问题,真菌检查送检率太低，真菌意识薄弱真正懂真菌的医生太少，误诊误治太多有人太过相信临床，从不检查证实有人太过依赖检验，从不质疑结果太多的非甲真菌病被当成真菌感染误治太多的隐匿性癣被视为皮炎湿疹太多的复杂真菌病是从简单演变成疑难,54,解决这些问题的对策,真菌意识和真菌常识应该是皮科医生基本功之一要及时将棘手病例转给有关医生是对患者的负责疑难真菌病一定要想方设法“抓获真凶”患者看病很大程度要凭运气是我们行业的弊病和缺陷对复杂真菌病的长疗程治疗必须有足够的心理准备和正确的治疗方案,55,小结,病原真菌可以简单分为人、室、外三大类加强真菌意识可减少许多低级的误诊误治实验室检查是确诊和鉴别诊断的重要手段加强临床科研是提高诊疗水平的必由之路,
