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1、,难治性类风湿关节炎Refractory Rheumatoid Arthritis,定义 DEFINITION,Refractory RA is an elusive and moving concept.难治性类风湿关节炎是一个宽泛的动态的概念。难治性类风湿关节炎（refractory Rheumatoid Athritis,rRA）:确诊类风湿关节炎的患者经2种及以上的DMARZs药物正规治疗6个月，病情仍不能达到缓解或低疾病活动度，或反复发作，或出现关节进行性破坏。Polido-Pereira J,et al.Autoimmunity Reviews 10(2011)707713,定义
2、DEFINITION,The critera of rRA enrolled in one clinical trial:Moderate to severe disease activity.Have previously received one or more TNFi and discontinued because of insufficient response after 3 months or more or unacceptable side effects.Having been taking one or more csDMARDs regularly for at le
3、ast the preceding 8 weeks.Genovese MC,et al.N Engl J Med,374(13):1243-1252,定义 DEFINITION,“Refractory loop”“难治循环”,Fig.1.Optimal management of RA,骨侵蚀（bone erosion）,Disease characteristics associate with worse prognosis.提示预后不良的疾病特点Inappropriate or delayed treatment.治疗不当或延迟治疗DMARDs metabolism and resist
4、ance.药物代谢和药物抵抗,原因 REASONS to be refractory,Disease characteristics associate with worse prognosis:提示不良预后的疾病特点:1、存在难治因素：RF滴度高；抗CCP阳性；疾病活动度高；早期骨破坏；中青年女性；HLA-DR4阳性；起病2年内手关节有异常X线征象者；起病4年内有关节功能障碍；关节症状慢性起病者；关节周围出现囊肿；受侵关节多；血管炎；严重慢性病贫血；有明显全身症状。2、存在并发症：如干燥综合征、骨质疏松症、骨关节炎等。3、慢性病毒感染：EBV、肝炎病毒、嗜人T细胞淋巴瘤病毒I型、CMV、微小
5、病毒B19等。Bingham S,et al.Rheum,2000,39(1):2-5.Scott DL.Rheumatology,2000,39(1):24-29.Lorij A.Rheum,2000,27(3):564-565.,原因 REASONS to be refractory,Delayed or inappropriate treatment:延迟治疗或治疗不当：1、Early and optimal use of DMARDs早期:从诊断或怀疑RA起应使用csDMARZs（一线用药），鼓励短期小剂量加用GCs。目的在于减轻疾病活动，抑制骨质破坏和减少致残。最适药物选择:MTX,
6、LEF,SSZ,HCQ.2、Treatment to target and primary goal达标治疗（贯穿RA治疗始终）：首要目标是临床缓解，替代目标是低疾病活动度。2015ACR强烈推荐无论疾病活动度如何，均采用达标治疗策略。最终目标：通过控制症状、预防骨质破坏、改善躯体功能、更多的参与社会生活和工作，最终获得长期的健康的生活。Ann Rheum Dis.2016 Jan;75(1):3-15,原因 REASONS to be refractory,策略 STRATAGEs,图1 2015 ACR 早期RA管理,策略 STRATAGEs,图2 2015 ACR 长病程RA管理,Ref
7、ractoriness to csDMARD:（1）Predictors of poor outcome(RF,ACPA,high disease activity,early erosions)add biologics(TNFi firstly).存在预后不良因素，首选加用TNFi（2015ACR 托法替布，非常规和习惯）.（2）Absence of severity prognostic factors switching or addition DMARDs.无预后不良因素，转换或加用另一种csDMARDs。（3）Combination therapy:csDMARDs vs csDM
8、ARD+TNFi.根据药物特点选择联用。（4）短程小剂量糖皮质激素。（5）MTX+LEF+HCQ或对高疾病活动度RA具有良好的治疗效果？,策略 STRATAGEs,Refractoriness to csDMARD:（1）Predictors of poor outcome(RF,ACPA,high disease activity,early erosions)add biologics(TNFi firstly).存在预后不良因素，首选加用TNFi（2015ACR托法替布）.（2）Absence of severity prognostic factors switching or add
9、ition DMARDs.无预后不良因素，转换或加用另一种csDMARDs。（3）Combination therapy:csDMARDs vs csDMARD+TNFi.药物特点。（4）MTX+LEF+HCQ或对高疾病活动度RA具有良好的治疗效果？,策略 STRATAGEs,图3 各类生物制剂特征,Refractoriness to TNF inhibitors:（1）Primary failure(inefficient,account for 1/3)&secondaryfailure(lose efficacy latter，potentially be recaptured by s
10、witching to another TNFi).分为完全无效和逐渐失效，逐渐失效者更可能对另一种TNFi显效。（2）2015ACR酌情推荐：单一TNFi治疗后未达标，非TNF抑制剂优于另一种TNFi和托法替尼，可联合或不联合MTX（证据水平极低）。先后使用2种及以上TNFi治疗仍不达标，应首选非TNF抑制剂，而非另一种TNFi或托法替尼，可联合或不联合MTX（证据水平极低）。应用多种TNFi治疗仍处于不达标，如果不选择非TNF 抑制剂，托法替尼优于另一种TNFi，可联合或不联合MTX（证据水平低）。,策略 STRATAGEs,Refractoriness to non-TNF biolog
11、ics2015ACR酌情推荐：至少使用过1种TNFi和1种非TNF抑制剂后仍不达标，首选另一种非TNF 抑制剂优于托法替尼，可联合或不联合MTX（证据水平极低）；若仍不达标，托法替尼优先于另一种非TNF抑制剂，可联合或不联合MTX（证据水平低）。使用DMARDs、TNFi、非TNF 抑制剂治疗后仍未达标，应加用短疗程、小剂量糖皮质激素（证据水平中-高）。DMADRs、TNFi或非TNF 抑制剂治疗时疾病复发的患者，应加用最短疗、最小剂量糖皮质激素（证据水平低）。bDMARD优选于JAK抑制剂？,策略 STRATAGEs,策略 STRATAGEs,图2 2015 ACR 长病程RA管理,托法替布
12、：新型口服靶向药物，JAK激酶抑制剂，通过抑制JAK炎症信号通路，直接或间接抑制多种细胞因子（包括IL2、IL6、TNF-等）产生。2012年美国FDA批准上市，2017年3月在中国上市，获批适应症为：适用于MTX疗效不足或无法耐受的中重度活动性RA成年患者，可与MTX或其他非生物DMARDs联用。2013年EULAR将其推荐为生物制剂治疗失败后的三线治疗方案。2016年欧洲及亚太风湿病指南将其提高至二线用药。2017年柳叶刀在欧洲风湿病学年会上公布一项研究结果，证明托法替布与生物制剂疗效及安全性相似。未来 Fleischmann R,et al.Lancet.2017 Jun 15.,策略
13、STRATAGEs,总结 SUMMARY,难治性类风湿关节炎:1、无准确定义；2、可能与疾病本身提示预后不良的因素和治疗相关；3、治疗上，生物制剂（TNFi）治疗失败后，进入改换生物制剂或托法替尼的治疗策略，证据水平低或极低，推荐强度弱；4、托法替尼的地位在逐年上升，前景值得期待。,难治性（secondary refractory to TNFi?）？未达标或复发？难治原因？方案选择？,问题 QUESTION,存在提示预后不良的因素：RF水平、抗CCP阳性、中度疾病活动（DAS28:3.25.1）、关节破坏骨侵蚀、关节功能障碍、青年女性等。治疗评价：长期规律用药，药物选择尚且合理？病程中病情评估（疾病活动度、关节破坏、躯体功能）及治疗应答情况。下一步治疗：指南酌情推荐换用生物试剂或使用托法替尼。综合考虑疗效、经济、依从性。,Thank you!,
