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1、拮抗剂方案在体外受精或卵胞浆单精子注射胚胎移植（IVFICSl-ET）控制 性卵巢刺激（CoS）中的应用呈现逐渐增多的趋势。其最终促使卵子成熟的用药 方案有多种，过去常规采用人绒毛膜促性腺激素（hCG） 500010 OOOU重组 hCG （艾泽）250 go亦有采用促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）单独或 联合小剂量hCG扳机者。但目前国内尚未见有关于多种扳机方式在拮抗剂方案 高反应周期中效果差异的研究。本文通过研究拮抗剂方案高反应周期中这些扳机 方式促卵子成熟的作用，旨在为今后的临床诊疗提供参考依据。1资料与方法1.1 研究对象和分组1.1.1 研究对象 选择2017年1月至2019
2、年6月在大学附属第一医院接 受IVF/1CS1-ET,包括植入前遗传学检测（PGT）辅助生殖技术患者的临床资料 进行回顾性研究。纳入标准：（I）CoS采用拮抗剂方案。（2）扳机日雌二醇（E2） 14684.93pmolLo （3）受精方式为卵胞浆单精子注射（ICSD。排除标准：（1） 扳机方式非单GnRHa GnRH-a联合小剂量hCG、艾泽250 Hg或hCG 10 OOOU 扳机的周期。（2）扳机次日补注hCG的周期。1.1.2 分组 根据扳机方式不同将其分为4组:单GnRH-a扳机组（A组）： 醋酸曲普瑞林（达必佳，瑞士辉凌制药有限公司）0.20.4mg; GnRH-a联合小 剂量hCG
3、扳机组（B组）：达必佳0.20.3mg+注射用hCG（中国丽珠集团）2000 3000U；艾泽 250 g 扳机组（C 组）：重组 hCG （艾泽，瑞士 Merck Serono S.P.A） 250 g; hCG 10000U 扳机组（D 组）：注射用 hCG 10 000U。1.2 治疗方案 于月经周期第25天起使用促性腺激素（Gn）启动COS, 根据超声监测下卵巢反应及血清性激素水平调整Gn用量。当主导卵泡直径达 12-13mm时，和（或）E2超过IlOL371468.49pmolL和（或）黄体生成素（LH） 5UL时开始Jj口用拮抗剂0.250.5mgd0当至少2个卵泡平均径线达到18
4、mm 或至少3个卵泡平均径线达到17mm时，给予扳机。扳机后3436h行阴道超声 引导下卵泡穿刺取卵术，46h后行ICSl操作，评估卵子成熟情况。成熟卵子 为生殖泡破裂（GVBD）,第一极体存在于卵周间隙。1.3 研究内容一般资料：包括女方年龄、不孕年限、是否行PGT、体 重指数（BMI）、基础卵泡刺激素（FSH）、基础LH、基础E2及基础睾酮（T）。 促排卵周期基本特征：包括基础窦卵泡数（AFC）、Gn使用天数、Gn使用总量、 启动日FSH 启动日LH、启动日E2、扳机日LH、扳机日E2是否218 356.17PmOI/L、扳机日孕酮（P）。主要结局指标：卵子成熟率。次要结局指标： 包括获卵
5、数、成熟卵子数及卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生情况。卵子成 熟率=成熟卵子数/获卵数。1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0进行数据分析。定量资料不符合正态分 布采用中位数（四分位间距）进行统计描述，组间比较采用KrUSkaI-WalliSH检 验；定性资料以百分率表示，采用卡方检验或FiSher精确检验进行组间比较；两 两比较采用Bonferroni法校正P值。使用自相关（ARl）的广义估计方程（GEE）, 纳入协变量以控制同一患者多个周期数据间的相关关系并校正混杂因素。P0.05）.详见表1。表1端线资料比较组别周期数（MlI9P年龄（岁）不孕年限（年）RWWM(%)BMI142
6、9.(X27.3.33.0)4(2.5)5(35.7)20.96( 19.53.25.59)Bffl19429.0(27.0.31.0)2(1.4)103(53.1)20.57(18.90.22.66)Cft11530.(X27.0.310)2(1.4)66(57.4)20.60( 19.22.22.89)Dffl2234.(X30.0.39.0)2(0.4)13(39.1)21.95(18.72,23.19)n3$.2683.6592.7071.595，值0.1530.3010.4390301组别JM期数（周期）基- FSH(UZL)基础 LH(U/L)Mpmul.)基础 T(Ei/1.)A
7、ffl144.47(3.63.533)3.38(2.71.5.79)I17.48(96J7J6337)0.14(0.10.021)Rm1944.80(4.19.5.46)4.27(2.86.5.91)113.81(4.44.19032)0.12(0.09.0.16)CfflIIS5.07(4.23.5.86)337(2.84.4.95)117.48( S4.44.146.85)0.11(0.09.0.15)Dffl224.77(4.29.5.35)4,59(3.39.5.41)Ii 1.97(88.11.16133)0.14(0.09.0.13)My6.2585.7550.3995.619Pt
8、fI0.1000.1240.9400.1532.2 COS资料比较 Gn使用天数、启动日FSH、启动日LH、启动日E2、 扳机日LH、扳机日P在各组间差异无统计学意义（P0.05）虽然Gn使用总 量在4组不完全相同（P0.05）。4组基础AFC分别为23.5、19.0、16.0、17.0个，其中A组与B组，C组与 D组，B组与D组差异均无统计学意义（P0.05）; A、B两组均明显高于C组 （P 均V0.05）； A 组明显高于 D 组（PV0.05）。4 组扳机日 E2 18 356.17pmolL 的比例分别为在64.3%、64.4%、38.3% 40.9%,其中A、B两组均明显高于C 组
9、（P均V0.05）； B组显著高于D组（PV0.05）； A组与B组，A组与D组，C 组与D组差异均无统计学意义（P均0.05）。详见表2。*2高反应组不同t机方式之间促搏卵资料比较川别M础AFC（个）M!HlXft(l)Gottffi&ft(U)EI 动 H HMK1/1.)力动H IJK1/1.)Affl1423.5(16.0.28.5)83(7.0.9.3)I4OO.O996,9 J6,0)4.34(3.64.5.48)3.89(3.20.6.68)HfH19419.(X16.0.24.0)9.0( 8.0 J0.0)1293.8(1112.5.1650.0)4.79(4.16.5.42
10、)4.14(X98.6.36CfflIIS!6.(XI2.O.2O.O),m,9.0(80.10.0)1350.0( I2O. 17623)4.79(4.23,5.67)3.92(2.76.5.56Dffl2217.0(11393)9.0(8.0.93)!4873( !225,0,2175X)4.86(437.5.74)3.8! (X84.5.46)H忖27J181.7679.13123741.763PfAVI.例(%)扳机H P(moll.)Affi14121.13(106.47.165.21)1.41(0.97.2.75)9(643)3 J0( 2.07.4.61 BfflIa110.14
11、(84.44.146.8S)131(0.83.2.42)125(64.4)3.02( 1233.82 CfflIlS110.14(88.11.13116)1.68(0.95.3.61)44(383),2.86(123.3.82)DfiI22106.47(79.85.122.07)1.73(1.21.2.59)9(40.9)”3.18(123.435)1.4465.15622.0931.369娱0.6950.1610.0010713注：1）与R组比较差#盯统怠义（OVO05）;2）与H纸比较差异盯统计学意义（P 85.36%,各组间差异均无统计学意义（P均0.05）。A、B两 组获卵数明显高于C
12、、D两组（中位数分别为28.0、27.0枚vs. 20.0、19.0枚,P 均0.05）。A、B两组成熟卵子数也明显高于C、D两组（中位数分别为23.0、 20.5枚vs. 16.0、16.0枚，P均V0.05）。而A、B组间,C、D组间在获卵数和 成熟卵子数差异均无统计学意义（P均0.05）。详见表3。表3岛反应细不同扳机方式之间实验室结果比较周期数（周期）茯卵数（枚）成熟骅敢（枚）卵子成熟率（%）OHSS(M)轻度中重度Affl1428.0(23.0.32.3)23.0(18.0.26.3)83.26(75.81.91.41)00IN27.CH 20.0.33,0)203( 16.0.27
13、.0)8333(74.19.9032)14ClMIIS20.0( 15.0.25.0严16.0( !2.O.2!.O),e,82.76(73.08.91.67)022219.0( 14.8.253 严16.0 12.8.19.3 ),85.36(76.70.93.61)0057.59045.5531.0490.3980.l0.05注：1）与AfH比较心#RG统计学意义（夕0.05）2.5 拮抗剂方案高反应周期卵子成熟率的广义估计方程将分组依据纳 入方程，同时纳入年龄、Gn使用总量、AFC BMl等作为协变量，选择ARl自 相关来定义同一患者多个周期间数据的关系，结果显示，控制自相关并校正混杂
14、因素后，拮抗剂方案高反应周期扳机方式的选择与卵子成熟率无明显相关性（P 0.05） o3讨论本研究提示，拮抗剂方案高反应患者选择单GnRH-a扳机占4.1%, GnRH-a 联合小剂量hCG双扳机占56.2%,艾泽250 Ug扳机占33.3%, hCG IOoOoU扳 机占6.4%； 4组中位卵子成熟率分别为83.26%、83.33%、82.76% 85.36%,差 异无统计学意义（P0.05）o研究结果提示，选择单GnRH-a或GnRH-a联合小 剂量hCG双扳机者相对于选择艾泽250 Ug或hCG 10 OOOU扳机者呈现更高的基 础AFC、扳机日E2218 356.17pmolL的比例、
15、获卵数及成熟卵子数。这些差异 值得进一步讨论。自然周期LH峰是诱导卵子最终成熟及排卵的重要因素COS拮抗剂方案人 为抑制了内源性的LH分泌，需给予外源性的药物以最终促卵子成熟，即扳机。 hCG与LH具有相似的生物活性，通常被用来模拟内源性LH峰，其应用的标准 剂量为尿源性hCG （u-hCG） 5000-10 OOOU或艾泽250 g （相当于u-hCG 6500U） hCG可以很好地促使卵子成熟，本研究中hCG 10 OOOU扳机组中位卵 子成熟率达85.36%。但hCG与LH在药代动力学上存在较大差异，其促黄体生 成作用更持久，尤其在高反应患者中，促进多个黄体形成，产生超生理浓度的 E2和
16、P,血管活性物质增多，可能诱发OHSS。Gonen等较早报道，在拮抗剂方 案中可以使用GnRH-a扳机，利用其flare叩”效应，诱导内源性的LH和FSH 峰以促使卵子成熟。其降调节作用可以诱导快速且可逆的黄体溶解，减少血管活 性物质分泌，成为预防OHSS发生最有效的扳机方式。但关于单GnRH-a扳机的 应用仍存在争论，由于黄体功能不足，单GnRH-a扳机可能造成IVF-ET妊娠率 低、流产率高。此外，Meyer等发现，约5.2%的患者对单GnRH-a扳机不敏感，影响卵子的 成熟，本研究中也发生1例单GnRH-a扳机后卵子成熟率不理想的情况，该患者 诊断为双侧输卵管缺如、女方B地中海贫血（CD
17、17）杂合子、男方B地中海贫 血（CD41-42）杂合子，因双方B地中海贫血杂合子行PGT-M。患者扳机日LH 0.34UL, E2 17 967.02pmolL, P 2.54nmolL ；扳机次日 LH 27.5UL, P 35.93nmolL,获卵38枚，ICSl卵子数18枚，其中成熟卵子仅4枚（4/18,22.2%）, 仅1个1PN,无可用胚胎，剩余卵子冻存，以成熟卵子数/ICSI卵子数计算卵子 成熟率。虽然该案例发生的具体原因未明，但其扳机日LH14 684.93pmolL时，如继续治疗，尤其是采用hCG扳 机，很可能发展为OHSS,增加患者的痛苦及额外的医疗费用。本研究中hCG 扳
18、机的比例达39.7%,可能的原因分析如下：(1)本研究中PGT周期占比较大，超过半数，考虑到需一定数量囊胚活检 方可获得可移植胚胎，且PGT周期不进行新鲜胚胎移植，采取“全冻策略”能 很好地预防妊娠后发生的晚期OHSS,最大程度的预防OHSS的发生。(2)本研究中采用hCG扳机的周期扳机前OHSS趋势并不明显，扳机日 E2218 356.17pmolL的比例明显低于单GnRH-a和GnRH-a联合小剂量hCG扳 机组。综合以上两点考虑，对于高反应患者，经患者知情同意后决定是否继续治 疗。本研究纳入的345个周期中，仅14个周期进行了新鲜胚胎移植。虽然4组 OHSS发生率不具有统计学差异，但从以
19、上分析不难看出，扳机前单GnRH-a和 GnRH-a联合小剂量hCG扳机组较扳机hCG组已呈现更明显的OHSS趋势。然 而扳机后，单GnRH-a组无一例OHSS发生，这与Diluigi等报道的结果一致， 说明单GnRH-a扳机能将高风险患者的OHSS发生率降至0； GnRH-a联合小剂 量hCG扳机组发生1例轻度OHSS, 4例中重度OHSS,均在扳机前己有OHSS 表现，扳机后未进一步加重，相对于单GnRH-a扳机，其预防OHSS发生的作用 可能受到影响，说明GnRH-a联合小剂量hCG扳机防止OHSS发生及发展的作 用值得进一步研究。综上所述，CoS拮抗剂方案高反应周期，采用单GnRH-a
20、或GnRH-a联合小 剂量hCG扳机可以有效促使卵子成熟。单GnRH-a扳机可以很好地预防OHSS 的发生，但GnRH-a联合小剂量hCG扳机对于OHSS发生发展的预防作用有待 进一步研究。拮抗剂方案高反应周期拟行“全冻策略”时，可考虑单GnRH-a或 GnRH-a联合小剂量hCG扳机。由于本研究为回顾性研究，样本量有限，结果需 要谨慎解释。有待后续进一步扩大样本量，或开展前瞻性研究进行验证。GnRH拮抗剂方案在卵巢高反应患者中的应用价值卵巢高反应是接受体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer, IVF-ET) / 卵胞浆内单精子注射(i
21、ntracytoplasmic sperm injection, ICSD 的患者在进行控制性超促排卵的过程中，其卵巢对促性腺激素(gonadotropins, Gn)产生的异常敏感反应。这类患者存在的高水平血清雌二醇及多卵泡发育的 现象易导致其发生卵巢过度刺激综合征(OVarian hyperstimulate syndrome, OHSS),可影响其临床妊娠结局U。因此，在这类患者进行控制性 超促排卵的过程中，为其使用恰当的促排卵方案对于保障其妊娠结局，避免其发 生中重度OHSS尤为重要2。以往临床上多采用促性腺激素释放激素 (gonadotropinreleasing hormone,
22、GnRH)激动剂长方案对这类患者进行治疗， 但治疗后其中重度OHSS的发生率较高。本研究主要是探讨GnRH拮抗剂方 案在进行IVF-ET/ICSI的卵巢高反应患者中的应用价值。1资料与方法1.1 一般资料选取2019年1月至2020年12月期间在市妇幼保健院生殖中心进行 IVF-ET/ICSI的120例卵巢高反应患者为研究对象。本次研究对象的纳入标准： 1)具备进行IVF-ET/ICSI的适应证。2)获卵数N15枚。3)其不孕的原因为排 卵障碍、输卵管因素、盆腔因素、男方或双方因素。其排除标准：1)夫妻双方 的临床资料不全。2)合并有严重的输卵管积水、宫腔粘连或子宫内膜异位症。 根据所采用促排
23、卵方案的不同将120例患者均分为拮抗剂组和激动剂组。拮抗 剂组60例患者的平均年龄为(30.72.4)岁；其不孕的平均病程为(3.21.2) 年；其平均的体质指数(body mass index, BMl)为(25.81.1) kgm2o激 动 剂组60例患者的平均年龄为(30.52.6)岁；其不孕的平均病程为(3.41.2) 年；其平均的BMl为(25.61.2) kgm20两组患者的基线资料相比，P0.05, 具有可比性。1.2 方法采用GnRH拮抗剂方案对拮抗剂组患者进行治疗。方法为：在患者月经周 期的第2天，用启动剂量的Gn (如丽申宝、普丽康或果纳芬)对其进行治疗。 用药5 d后，应
24、用B超技术监测患者卵泡的发育情况及激素指标，并根据其具 体情况调整用药量。当患者的优势卵泡发育至直径12 mm以上(含12 mm), 或其血清雌二醇(estradiol, E2)的水平2300 pgmL,或其黄体生成素(IUteiniZing hormone, LH)的含量NlOlU/L时，为其添加拮抗剂(药品名：加尼瑞克，由美 国默沙东公司生产，用法：皮下注射，0.25 mgd),直至绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotrophin, HCG)扳机日。采用GnRH激动剂长方案对激动剂组 患者进行治疗。方法为：在患者前次月经的黄体中期，为其注射长效GnRH激 动剂抑
25、制剂(药品名：达菲林，由法国益普生公司生产，用法：皮下注射，1 mgd)o 在患者月经周期的第2至第3天,或其前次月经周期的第21天、排卵后第7天， 或对其进行药物预处理的第18至第20天，开始为其注射GnRH激动剂，直至 其达到垂体降调节的标准(E2V 183.5 pmolL, LH 5 1U/L,卵泡刺激素V5 IU/L,子宫内膜厚度W5 mm,且无卵巢功能性囊肿)。同时对患者进行阴道B超 检查，了解其窦卵泡的数量及子宫内膜的基础状态。患者若未达到垂体降调节的 标准，2天后对其进行复测，直至其达到垂体降调节的标准后，再开始为其加用 Gn,促进其卵泡的生长。Gn的启动剂量为100300IUd
26、,需根据患者的年龄、 BML卵巢反应性及卵巢储备确定其Gn的具体剂量。用药45 d后，根据患 者卵泡的发育情况及激素的水平调整其Gn的剂量，直至HCG扳机日。对两组 患者均进行B超检查，当其至少有3个卵泡的直径17 mm,或有2个卵泡的 直径18 mm,且至少有60%卵泡的直径15 mm时，在检查的当晚扳机。用5000 IU的HCG或0.25 mg的重组HCG扳机，在扳机36 h后为患者取卵。需要注 意的是，因两组患者的获卵数均超过15枚，存在发生中重度OHSS的风险，故 取消对其进行胚胎新鲜周期移植的计划。对于年龄在35岁以下的患者，若第3 天其优质胚胎的数量N2 4枚，建议对其进行全囊胚培
27、养后再进行胚胎冷冻。 在胚胎的复苏周期，对两组患者均进行人工周期内膜准备。采用达芙通、雪诺酮 或黄体酮或安琪坦等药物对两组患者进行黄体支持，直至其完成胚胎移植后2 周，对其进行验孕。患者若妊娠，则继续为其用药至孕10周。1.3 观察指标治疗结束后，对比两组患者相关的临床数据（包括Gn的用量、Gn的使用 天数、获卵数、受精率、优质胚胎率及冷冻胚胎数）、中重度OHSS的发生情况 及临床妊娠结局（包括移植胚胎数、囊胚率、临床妊娠率、胚胎种植率及流产率）。 受精率（）=受精卵数/总获卵数XlO0%。优质胚胎率（%）二优质胚胎数/正常 受精卵裂胚胎数xlOO%。囊胚率（%）二形成囊胚数/囊胚培养胚胎数X
28、Io0%。临 床妊娠率（%）二临床妊娠周期数/移植周期数XlO0%。胚胎种植率（）=着床 胚胎数/移植胚胎数XlOo%。流产率（）二流产周期数/临床妊娠周期数XlO0%。 临床妊娠：指进行移植术后28 d,对患者进行B超检查的结果可见其宫腔内有 孕囊。流产：指在孕28周前发生的流产。1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件对本次研究中的数据进行分析，计量资料用均数土 标准差（s）表示，采用t检验，计数资料用百分比（）表示，采用2检验， P0.05为差异具有统计学意义。2结果2.1 两组患者相关临床数据的对比与激动剂组患者相比，拮抗剂组患者Gn的用量及使用天数均较少，P0.05o详 见表
29、Io表1两组患者相关临床数据的对比（士s）表1两组患者相关临床数据的对比（s）指标激动剂组（n=60）拮抗剂组（n=60） P值Gn用量（mg） 178030.5 1350土20.6 0.006 Gn 使用天数（d） 12.21.2 10.61.3 0.002 获卵数（枚）21.32.3 20.1 2.0 0.056 受精率（%） 73.52.3 72.32.6 0.125 优质胚胎率（%） 60.54.6 59.64.2 0.362 冷冻胚胎数（枚）6.8i.2 7.1+1.3 0.0532.2 两组患者中重度OHSS发生情况的对比拮抗剂组60例患者中重度OHSS的发生率为8.3%（560）
30、,激动剂组60例 患者中重度OHSS的发生率为。.7% （10/60）,二者相比，P0.05o详见表2。表2两组患者临床妊娠结局的对比3讨论卵巢高反应是指在用辅助生殖技术促排卵的过程中，患者的卵巢对常规剂量 的Gn较为敏感所出现的反应。出现卵巢高反应的患者主要的临床表现为血清 E2的水平较高、多个卵泡募集和发育、类固醇类指标异常增高等。目前，临床上对如何定义卵巢高反应尚未达成共识。主流观点认为，当患者 在扳机日出现血清E2的水平3（X）0 pg/mL （或5000 pgmL）,或其获卵数15 枚，均可认定其发生卵巢高反应4。研究发现，为发生卵巢高反应的患者选择 合适的超促排卵方案可有效地减少其
31、OHSS的发生。GnRH激动剂长方案具有 使用后患者卵泡发育的同步性好、妊娠结局优、临床应用时间长等特点，是最为 成熟的促排卵方案，也是发生卵巢高反应的患者首选的治疗方案5。但使用该 方案后，患者OHSS的发生率较高，尤其是进行新鲜周期移植的患者。这类患 者若发生迟发性OHSS,可对其妊娠结局造成较大的影响，严重者甚至需终止妊 娠。近年来，GnRH拮抗剂方案成为辅助生殖技术领域研究的热点。该方案具 有应用的人群广、用法简单、Gn的用量少、使用的天数短等优点。但该方案在 我国的应用时间较短，尚处于积累临床经验的阶段。研究发现，为用辅助生殖技 术进行超促排卵的患者应用GnRH拮抗剂方案后，其可产生Gn拮抗效应，但 不产生垂体过度抑制作用，故可降低其OHSS的发生率。不过，应用GnRH拮 抗剂方案后，患者卵泡发育的同步性较差，需具有一定临床经验的医生把握好 Gn的启动剂量，以免使其发生卵巢高反应或卵巢反应不良。另外，随着胚胎玻璃化冷冻技术的发展，可利用GnRH拮抗剂方案结合全 胚冷冻技术择期对患者进行复苏周期移植，使其获得与使用GnRH激动剂长方 案相当的临床妊娠结局。本次研究的结果证实，用GnRH拮抗剂方案对接受1VF-ET/1CSI的过程中 出现卵巢高反应的患者进行治疗可减少其Gn的用量和使用天数，降低其中重度 OHSS的发生率，且不影响且临床妊娠率。
