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1、复杂性尿路感染抗菌药物临床试验技术指导原那么（网上征求意见稿）药品审评中央.二.年七月目录一.概述1（一）前言1（二）目的及应用范围1（三）临床试验前提1二.临床试验规划和方案2（一）总那么21 .复杂性尿路感染定义22 .目标病原菌23 .目标人群24 .有效性评估35 .平安性评估36 .药代动力学/药效学研究47 .药物敏感试验折点48 .批准后的药物敏感性和耐药性研究5（二）临床试验方案51 .试验设计52 .试验人群53 .入选标准和排除标准54 .临床微生物学评估65 .特殊人群76 .药代动力学/药效学评价77 .剂量选择和剂型88 .对照药选择89 .合并用药910 .有效性评
2、估911 .平安性评估1012 .试验访视及评价时间1013 .统计学1114 .说明书12三、主要参考文献13复杂性尿路感染抗菌药物研发临床试验技术指导原那么一.概述（一）前言?抗菌药物临床试验技术指导原那么？于2021年由原国家食品药品监督治理总局（CFDA）在我国公布并实施,其对全身用的各种抗菌药临床试验的技术要求进行了全面的阐述,为药品注册申请人和临床试验研究者在整体规划、设计、实施临床试验中提供了技术指导,但未针对各种细菌性感染制定不同临床适应证治疗药物临床试验技术指导.为针对拟用于复杂性腹腔感染抗菌药物临床试验提供更加精准的技术指导,解决临床试验中的重点问题,标准其临床试验,保证数
3、据完整性,在遵循?抗菌药物临床试验技术指导原那么？根本要求的根底上,制定了？复杂性尿路感染抗菌药物研发临床试验技术指导原那么？,为注册申请人、临床试验研究者在规划、设计、实施临床试验中提供技术指导.（二）目的及应用范围本指导原那么适用于在细菌所致的复杂性尿路感染（包括急性肾盂肾炎）（complicatedurinarytractinfection,cUT）患者人群中开展的治疗用抗菌药物临床试验.本指导原那么适用于全身给药（口服或静脉注射给药）的抗菌药物的临床试验,包括作为单药使用的抗菌药物,也包括与其他活性药物联合使用的抗菌药物.本指导原那么并不具有强制性，而仅作为技术层面的建议和推荐，供申办
4、者及研究者参考.（三）临床试验前提研发药物已经完成根本的药学研究,制备工艺、稳定性研究、质量限制等基本符合开展临床试验的根本要求.研发药物已经完成根本的药理毒理学研究,包括根本的毒理及毒代研究,且体外药效学和动物体内药效学数据足够，能根本说明研究药物的抗菌作用特点，如抗菌谱、作用机制、抗菌活性（抑菌及杀菌活性）、抗生素后效应、耐药性及其形成机制等等,特别是对CUTI的常见病原微生物的作用特点.此外,研发药物已经完成根本的药代动力学/药效学研究,能够通过体外药效学研究、体外PK/PD研究和感染动物PD研究以及感染动物PK/PD研究初步阐明研究药物的药效学特征,确定研究药物PK/PD特性属浓度依赖
5、性抑或时间依赖性、PK/PD指数和非临床PK/PD靶值.同时，也已经完成根本的流行病学界值（EpidemiologicalCutoff,EcoffJ、非临床PK/PD界值（体外PK/PD及动物PK/PD界值）研究.研发药物的申请人已经获得国家药品监管机构同意开展临床试验的许可,并在临床试验机构内组织实施临床试验.二.临床试验规划和方案（一）总那么1 .复杂性尿路感染定义复杂性尿路感染是指以脓尿和经尿或血培养证实有微生物病原为特征的临床综合征,其伴有局部和全身病症及体征,包括发热（口腔或鼓室温度38）、寒战、全身不适、胁腹痛、背痛和/或肋脊角疼痛或触痛，同时存在尿路功能或解剖异常或导尿管置入等复
6、杂因素.通常具有以下复杂因素一项或一项以上者增长了复杂性尿路感染发病的危险性：留置导尿管；排空后剩余尿三Ic）Oml（神经源性膀胱）；尿路梗阻（肾石症、纤维化）；内源性肾病所致氮质血症；尿潴留,包括良性前列腺肥大引起的尿潴留.肾盂肾炎者诊断定义同复杂性尿路感染,但可伴有或不伴有复杂因素.2 .目标病原菌复杂性尿路感染的病原菌主要为大肠埃希菌等肠杆菌科细菌、肠球菌以及铜绿假单胞菌等.3 .目标人群临床试验人群为复杂性尿路感染,包括肾盂肾炎患者（约占试验人群的三30%）,其具有前文所述复杂性尿路感染临床表现,且可自抗菌治疗中获益者.4 .有效性评估临床适应证为CUTl的临床试验,可采用非劣效试验设
7、计评估其有效性；如为优效性试验设计,那么仅在采用活性药物作对照时可被接受.对cTI治疗药物有效性评估建议以临床和微生物学应答结果作为主要疗效终点在固定时间点进行评估,一般设定在完成研究药物治疗后至少5天（治愈检验）时进行主要疗效评估.临床病症缓解及基线病原菌被去除（定义为尿培养基线病原菌WIO3CFUml）者,视作为临床和微生物学应答（成功）；临床病症未缓解或进展,尿培养基线病原菌2103CFml者为临床和微生物学失败.对于有静脉制剂又有口服制剂的研究药物,可采用初始静脉给药,继以口服给药的序贯治疗,完成抗菌药物治疗的总疗程至少7天.前提是经过对静脉和口服制剂的药代动力学进行的充分评估,保证药
8、物暴露量的可比性以制定适宜的给药方案.对于仅有静脉注射剂的研究药物可全程静脉输注给药,也可治初静脉给药，继而转为口服给药（需为药政部门批准的口服药）以完成全疗程.静脉给药在转口服前应维持约5天，以对静脉注射剂的平安性和有效性进行评估.CUTI主要症状的持续缓解和微生物学去除情况应在随机后固定点进行评估.例如研究药物静脉给药5天后转口服给药2天,总疗程共7天,在随机后14天,即完成药物治疗后7天评估治疗反响.在非劣效（或优效）设计的静脉用研究药物临床试验中应在两个终点进行评估：研究药物静脉给药约5天时作为主要疗效终点评估；在完成研窕药物静脉给药以及口服抗菌药总疗程后增加观察期作疗效评估.此评估时
9、间点按随机后时间计.5 .平安性评估在临床试验过程中应收集所有不良事件信息及平安性实验室数据,无论患者是否在使用药物,均应在每次访视时予以评估,所有不良事件需随访至消失或稳定或缓解.研发药物的平安性数据主要来源于CUTl临床试验,但在其他临床适应证的临床试验中，如使用药物剂量和疗程相同或更高时,其平安性数据亦可纳入总体平安性数据库以支持CUTI临床试验的平安性评估.6 .药代动力学/药效学研究药代动力学/药效学(PharmaeOkinetiCS/pharmacodynamics,PK/PD)研究始于非临床研究阶段,在此阶段通过体外药效学研究、体外PK/PD研究和感染动物PD研究以及感染动物PK
10、/PD研究说明研究药物的药效学特征,确定研究药物PK/PD特性属浓度依赖性抑或时间依赖性、PK/PD指数和非临床PK/PD靶值.在临床试验阶段,需要在临床研究早期，即I期临床试验中设计药代动力学方案时.,除血药浓度测定外，尚应包括研究药物尿排出测定,需对研究药物在尿液中是否可到达有效药物浓度进行评估，即测定尿液浓度是否足以到达或超过对目标病原菌MlC90值的水平,并可维持一定的时间.由于CUTI可累及肾实质和伴有菌血症,因此测定血药浓度同等重要.基于血、尿药物浓度与药物对目标病原菌最低抑菌浓度(Mle)的相关性分析的PK/PD特征可用于研究药物给药方案中剂量和给药间期的选择.此外由于肾功能减退
11、时可能影响药物浓度,在临床研究早期就应评估肾功能减退对血、尿药物浓度的影响.此后,综合非临床PK/PD研究和1期临床试验PK研究结果确定H期临床试验适宜的给药剂量与给药方案.在推荐进行II期剂量探索研究时,也应包括血、尿药物浓度测定，以探索药物暴露量与平安性和疗效之间的关系.在II期和HI期临床试验中应考虑开展群体药代动力学(POPUIatiOnPharmacokinetics,PPK)研究,建立PPK模型,定量描述研究药物在患者体内PK特点，以及患者个体间存在的PK差异,确定主要影响PK的生理或者病理因素.回忆性分析患者体内药物暴露量与所观察到的临床疗效和微生物疗效之间以及与药物相关不良事件
12、的定量关系,从而为不同患者群体(如老年人、肝肾功能减退者)给药方案的制定提供依据.7 .药物敏感试验折点抗菌药物对目标病原菌药物敏感试验折点(AntibaCteriaISusceptibilityTestingBreakPOintS)研究始于非临床研究阶段,在临床试验阶段,需根据抗菌药物折点研究的需要,在综合前期非临床研究的根底上,主要研究为从确证性HI期临床试验中获取临床PK/PD靶值,如尚不能获得该靶值时,那么可采用先前建立的动物PK/PD靶值及体外PK/PD靶值作为初步的PK/PD界值.在上市后临床研究中继续累积资料以获取该药的敏感性折点,并酌情根据细菌耐药性变迁进行更新.8 .批准后的
13、药物敏感性和耐药性研究在研究药物获批上市后初35年应对细菌耐药性进行监测,如在此期间出现耐药菌,那么需继续延长监测时间.对在监测中发现的最低抑菌浓度（MIC）超过药敏折点或流行病学界值细菌的耐药性、耐药模式和耐药机制进行跟踪研究.（二）临床试验方案1 .试验设计CUTl试验设计应为随机、双盲、阳性药物对照的多中央临床试验,非劣效或优效设计,本适应证不宜进行抚慰剂对照试验,除非是加载（add-on）优效设计,即两组患者在接受标准抗菌治疗根底上,分别接受试验药或抚慰剂.如果有充足的理由该试验需单盲或开放设计，申办者应与药政治理部门讨论其潜在的偏倚以及这些偏倚如何处理.2 .试验人群试验人群为临床诊
14、断复杂性尿路感染的18岁及以上患者,其中至少有30%的患者为肾盂肾炎.在临床试验早期,儿童、妊娠期及哺乳期妇女不作为受试人群,65岁以上老年患者应占一定比例.3,入选标准和排除标准复杂性尿路感染入选标准（1）具有尿路功能或解剖异常等复杂因素至少一项（参见复杂性尿路感染定义）（2）具有以下病症或体征中的至少2项：*畏寒、寒战或发热（口腔温度38C）* 胁腹痛或下腹痛* 恶心或呕吐* 尿频、尿急、尿痛或排尿困难* 肋脊角触痛或肾区叩痛(3)尿液检查显示脓尿非离心尿液检查白细胞10ml或试纸条测定白细胞酯酶阳性排除标准(1)在入组前72小时内接受过有效抗菌药治疗24小时者12)同时使用非研究抗菌药治
15、疗,此将对复杂性尿路感染患者结局评价有潜在影响者(3)疑心或证实有前列腺炎的患者(4)肾移植患者(5)回肠罹患者(6)在临床试验期间有可能继续接受抗菌药预防性治疗者,如膀胱-输尿管返流患者17)任何近期的骨盆或尿路创伤(8)单纯性尿路感染患者急性肾盂肾炎入选及排除标准同复杂性尿路感染,但可不伴有尿路功能或解剖异常等复杂因素.4 .临床微生物学评估在接受临床试验药物治疗之前,所有患者都应留取清洁中段尿液标本进行培养和体外抗菌药物敏感性试验.有留置导尿管的患者应在放置新导管后采集尿液样本,如果留置导管不能被移除,可以通过对收集尿液的导管端口进行消毒后采取无菌技术留取尿培养标本.尿液标本的微生物学检
16、测应进行尿液显微镜下革兰染色涂片或试纸条检测白细胞脂酶、亚硝酸盐或过氧化氢检测.尿液培养应遵循标准化微生物学实验室操作规程进行.申办者应描述尿液收集及培养方法,并提供应临床试验各中央的微生物学实验室对培养结果最终报告的解读标准.一般而言,清洁中段尿培养结果为单一细菌纯培养,菌量三10sCFml者,应视作为真正的病原菌,经研究药物治疗后,尿培养结果细菌未生长或细菌生长菌量V103CFUml者应视作为微生物学成功.对试验中的临床别离菌应采用标准化方法进行研究药物和推荐用于CUTl的其他抗菌药物的体外药物敏感性测定.推荐在开始研究药物治疗前分别在两个不同部位无菌静脉穿刺留取血培养标本,培养获病原菌者
17、亦需进行体外药物敏感性测定.5 .特殊人群该临床试验受试人群应包括男、女两种性别以及老年患者.对于肾功能减退和肝功能减退患者,如已在上述人群中进行了研究药物的药代动力学研究并确定了适宜的给药方案,那么也可在n、in期临床试验中入选肾或肝功能减退患者.如果有意向在儿童中实施CUTl临床试验,那么应与药政治理部门先期讨论研发方案.6 .药代动力学/药效学评价在I期临床试验中设计药代动力学方案时,除血药浓度测定外，尚应包括研究药物尿排出测定，需对研究药物在尿液中是否可到达有效药物浓度进行评估，即测定尿液浓度是否足以到达或超过对目标病原菌MIC9O值的水平,并可维持一定的时间，结合药效学资料分析研究药
18、物尿药浓度是否可以到达杀菌水平,此为制定给药方案的重要依据.由于CUTI可累及肾实质和伴有菌血症,因此测定血药浓度同等重要.基于血、尿药物浓度与药物对目标病原菌最低抑菌浓度（MIC）的相关性分析的PK/PD特征可用于研究药物给药方案中剂量和给药间期的选择.此外由于肾功能减退时可能影响药物浓度,在临床研究早期就应评估肾功能减退对血、尿药物浓度的影响.此后,综合非临床PK/PD研究和1期临床试验PK研究结果确定H期临床试验适宜的给药剂量与给药方案.在推荐进行II期剂量探索研究时,也应包括血、尿药物浓度测定，以探索药物暴露量与平安性和疗效之间的关系.根据剂量反响试验设计,在n、in期UUTl临床试验
19、中应考虑开展群体药代动力学研究,通过测定患者血药浓度（稀疏采样法），以评估患者个体的药物暴露情况,构建PPK模型，回忆性分析在感染患者接受不同给药剂量时药物暴露量反响，以评价药物暴露量与所观察到的临床疗效及微生物疗效之间的相关性,并应探索药物暴露量与药物相关不良事件之间的相关性，以确定不同的给药方案和在不同生理（如老年人）和病理情况下（肝肾功能减退）患者人群中可能出现的风险.有关研究药物在UUTI患者中n期和ni期PPK及PK/PD研究设计、分析及结果评价可参见?抗菌药物药代动力学/药效学研究技术指导原那么？中相关章节.7 .剂量选择和剂型为确定Ill期临床试验的药物剂量，申办者应整合临床前毒
20、理学研究,体外动物研究,动物感染模型,药代动力学,I期临床试验的平安性和耐受性信息以及来自剂量探索的Il期临床试验的平安性和有效性信息.对动物试验中组织穿透性的评估以及I期和Il期临床试验中是否能够到达足够的血液和尿液药物浓度作为剂量选择的支持依据,所选剂量可以到达足以发挥抗菌和临床效应的药物浓度.另外,应在开始Ill期临床试验之前评估药物在特定人群（例如；肝肾功能减退患者）中的药代动力学，以确定是否需要调整剂量.这种评估可能有助于防止将这些患者排除在Ill期临床试验之外.CUTl临床试验抗菌药物治疗通常先予静脉给药,继以口服给药,完成抗菌药物治疗的整个过程至少7天.对于同时有静脉和口服制剂的
21、药物,可以在试验期间从静脉给药转为口服给药,前提是基于对静脉和口服制剂的药代动力学的充分评估,已确定了适宜的给药方案.对于只有静脉制剂的药物,可从试验药物转换为其他的口服药物,但静脉给药至少5天（4-6天），以评估静脉制剂在治疗CUTI的平安性和有效性,转口服药物后至少完成7天的总疗程.8 .对照药选择临床试验中的活性对照药应选择己获得国家药政治理部门批准的临床用于复杂性尿路感染和/或肾盂肾炎的治疗药物.9 .合并用药在研究期间不允许合并使用抗菌谱覆盖CUTI目标病原菌的其他抗菌药,直至判断为治愈访视为止.对合并使用其他抗菌药的患者,依据其使用情况及使用时间不纳入有效性评估人群或视作治疗无效.
22、在研究期间可以合并使用不会影响研究药物抗菌活性的对症治疗药物，并应详细注明用药情况.10 .有效性评估（1）疗效评估标准.临床疗效临床应答（成功）：在治疗结束后访视丁0.时入组时呈现的CUTl或肾盂肾炎的病症体征缓解或消失,或恢复至感染前状态,无新的病症出现,尿液脓细胞和其他非微生物学实验室检查指标恢复正常.临床失败：在接受研究药物治疗后，患者CUTl或肾盂肾炎的病症体征未缓解或有新的病症出现,尿液脓细胞和其他非微生物学实验室检查指标仍异常.不确定：因缺少数据,无法确定临床成功或失败.微生物学疗效微生物学成功：在治疗结束后访视（丁0.时入组时尿培养病原菌（基线病原菌）被去除或菌量减少至Vl3C
23、FUml.微生物学失败：在治疗期间或治疗完成后的任一时间尿培养基线病原菌生长三103CFUml.不确定：因缺少尿培养结果,无法确定其疗效.综合疗效综合疗效在尿培养获病原菌的患者中进行评估,评价时间点在治疗结束后访视时.临床和微生物学应答（成功）：临床应答和微生物学成功临床和微生物学失败：临床失败和/或微生物学失败,或患者死亡.不确定：临床疗效和微生物学疗效中任一项为不确定或两者均为不确定者.（2）疗效终点.主要疗效终点CUTI治疗药物有效性评估的主要疗效终点为临床和微生物学应答结果,在完成研究药物治疗后至少5天（治愈检验）时进行评估.一般而言,对CUTl研究药物治愈检验（TOC）疗效评估是在完
24、成抗菌药物治疗后经过一段时间观察期前方可进行,此观察期应至少5天.对于仅有静脉制剂的研究药物,在转为口服抗菌药物前静脉给药需维持约5天（46天），然后口服给药完成总疗程.在转为口服药物前应对静脉用药的安全性和有效性给予恰当的评估.在完成静脉继以口服给药总疗程后的一个固定时间点（以随机后计时间）观察CUTl主要病症的缓解和微生物学成功的疗效是否继续维持,此观察点在随机后约14天,即完成总疗程至少7天（静脉给药5天+口服给药2天）后,再观察7天.因此仅有静脉注射剂的研究药物初静脉给药继以口服另一抗菌药者,应在两个终点评估以证实非劣效（或优效）成功：静脉给药后约5天作为主要疗效终点；在随机后的固定时
25、间点评估,包括静脉及口服给药总疗程加完成治疗后观察期.次要终点在随机后2128天评估CUTI病症是否持续缓解以及微生物学是否保持成功，此作为次要终点；在每个固定时间点将临床结果和微生物学结果分别进行的评估也应作为次要终点.11 .平安性评估可参见原国家药品食品治理局公布的？抗菌药物临床试验技术指导原那么？中的相关内容,或美国卫生及公共效劳部、国立卫生研究院、国家癌症研究所公布的常见不良事件评价标准（CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents,CTCAE）中相关内容进行平安性评估12 .试验访视及评价时间（1）入组访视在入组访视时收集基线人口统计学和临床信
26、息,包括临床病症和体征,微生物学标本检测（革兰染色、尿培养、血培养）和其他实验室检查.（2）治疗中和治疗结束时访视在治疗过程中或治疗结束时至少访视一次,在固定时间点对患者的临床征象、为平安性所做的实验室检测结果进行评估.如果研究药物使用有可能需要超过方案规定的持续时间，那么治疗时间的客观标准应在方案中预先说明.在治程中如为静脉用药转为口服者,那么需留取尿标本进行显微镜检及尿培养并观察临床病症.13）治疗结束后访视此次访视为治疗反响终点评估，以随机后固定时间点计,此包括抗菌药治疗总疗程加完成抗菌药治疗后至少5天观察期（固定时间点为随机后约14天），通过对患者病史询问和体检对临床病症和体征（包括生
27、命体征）进行评估.并留取尿液标本用于显微镜检查和培养.治疗后随访评估约在随机后21-28天,此次访视是临床应答是否持续的评估.13 .统计学在试验开始前，申办者应制定详细的统计分析方案，明确试验假设和统计分析方法与分析策略.主要疗效指标一般基于治疗的反响计算出有效率，并对组间有效率进行统计学比拟以获得结论.（1）分析人群1）平安性分析人群临床试验期间至少接受过一剂研究药物的患者2）意向治疗（ITT）人群接受随机分组的所有患者3）改进的意向治疗（mlTT）人群在ITT人群中，符合CUTI诊断标准,且至少用药一次并有临床疗效评估的患者.4）微生物学意向治疗（micro-ITT）人群在接受随机分组患
28、者中，基线标本经标准培养方法别离获CUTI病原菌,且研究药物对其具有抗菌活性的所有患者.5）微生物学改进的意向治疗（m-mlTT）人群在m人群中，至少获一株基线病原菌的患者6）临床可评价（CE）或符合方案（PP）人群在m人群中,遵循试验方案主要组成局部完成试验的受试者.7）微生物学可评价（ME）人群在mmlTT人群中,遵循试验方案主要组成局部的完成试验的受试者.12)非劣效界值如果有可靠的、可重复的证据证实对照药物的有效性，那么可采用非劣效试验设计确证试验药物的有效性.对CUTI试验而言,不大于10%的非劣效性界值已被临床普遍认可.如申办者提出10%的非劣效界值,应与药政部门讨论,获得同意前方
29、可开展试验.(3)样本量抗菌药物一般都采用阳性对照，宜采用等比例分组以提升成效.非劣效性界值取为10%,对照组在micro-ITT人群的临床成功率为80%,假定试验组的预期临床有效率与对照组的相同,取单侧a=0.025,检验效能85%,micro-ITT人群的样本量为每组288例患者.假设有80%的患者入组后能培养出细菌病原体，据此每组应随机入组约288/0.8=360例,合计720例患者.如果病原体培养率低于80%,那么要相应的扩大样本量.如采用优效性试验(常用抚慰剂加载对照)，假定micro-T人群的临床成功率试验组为80%,对照组为65%,采用1:1随机分组,取双侧a=0.05,检验效能
30、85%,micro-ITT人群的样本量为每组155例名患者,假设有80%的受试者入组后能培养出细菌病原体,据此每组应随机入组约155/0.8=194例,合计388例患者.如果病原体培养率低于80%,那么要相应的扩大样本量.14 .说明书药品说明书中适应证用法用量不良反响等各项内容撰写均基于临床试验结果.以说明书中的适应证为例,在CUTl适应证中需列出由何种病原菌所致者，可列入适应证的细菌种类必须是CUTI的目标病原菌,其所致感染临床疗效为治愈和微生物学疗效为细菌去除.有关说明书撰写详见?抗菌药物说明书技术指导原那么？中相关内容.三、主要参考文献1 .国家药品食品监督治理局:抗菌药物临床试验技术
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