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1、儿童结核病与结核性脑膜炎一、概述结核病(tuberculosis)是由结核杆菌引起的慢性感染性疾病。全身各个脏器均可受累，但以肺结核最常见。近年来，结核病的发病率有上升的趋势。多药耐药性结核菌株(MDRTB)的产生，已成为防治结核病的严重问题。二、原发型肺结核原发型肺结核(PrimarypulmonaryIUberCUIOSiS)是原发性结核病中最常见者；为结核杆菌初次侵入肺部后发生的原发感染，是小儿肺结核的主要类型，占儿童各型肺结核总数的85.3%。原发型肺结核包括原发综合征(Primarycomplex)和支气管淋巴结结核。【病理】肺部原发病灶多位于右侧，肺上叶底部和下叶的上部，近胸膜处。
2、基本病变为渗出、增殖、坏死。渗出性病变以炎症细胞、单核细胞及纤维蛋白为主要成分；增殖性改变以结核结节及结核性肉芽肿为主；坏死的特征性改变为干酪样改变，常出现于渗出性病变中。结核性炎症的主要特征是上皮样细胞结节及郎格汉斯细胞。典型的原发综合征呈“双极”病变。【临床表现】症状轻重不一。轻者可无症状，一般起病缓慢，可有低热、食欲不振、疲乏、盗汗等结核中毒症状，多见于年龄较大儿童。婴幼儿及症状较重者可急性起病，高热可达到3940C,但一般情况尚好，与发热不相称，持续23周后转为低热，并伴结核中毒症状，干咳和轻度呼吸困难是最常见的症状。婴儿可表现为体重不增或生长发育障碍。部分高度过敏状态小儿可出现眼疱疹
3、性结膜炎，皮肤结节性红斑及(或)多发性一过性关节炎。当胸内淋巴结高度肿大时，可产生一系列压迫症状：压迫气管分叉处可出现类似百日咳样痉挛性咳嗽；压迫支气管使其部分阻塞时可引起喘鸣；压迫喉返神经可致声嘶；压迫静脉可致胸部一侧或双侧静脉怒张。体格检查可见周围淋巴结不同程度肿大。肺部体征可不明显，与肺内病变不一致。胸片呈中到重度肺结核病变者，50%以上可无体征。如原发病灶较大，叩诊呈浊音，听诊呼吸音减低或有少许干湿啰音。婴儿可伴肝脏肿大。【诊断和鉴别诊断】应结合病史、临床表现、实验室检查、结核菌素试验及肺部影像学进行综合分析。本病应与上呼吸道感染、支气管炎、百日咳、风湿热、伤寒、各种肺炎、支气管异物、
4、支气管扩张、纵隔良恶性肿瘤相鉴别。【治疗】一般治疗及治疗原则见总论。抗结核药物的应用如下：1 .无明显症状的原发型肺结核选用标准疗法，每日服用INH、RFP和(或)EMB,疗程912个月。2 .活动性原发型肺结核宜采用直接督导下短程化疗(DoTS)。强化治疗阶段宜用34种杀菌药：INH、RFP、PZA或SM,23个月后以INH、RFP或EMB巩固维持治疗。常用方案为2HRZ/4HR。三、结核性脑膜炎结核性脑膜炎（IUberCUloUSmeningitis）,是小儿结核病中最严重的类型。常在结核原发感染后1年以内发生，尤其在初染结核36个月最易发生。多见于3岁以内婴幼儿，约占60%。【发病机制】
5、结脑常为全身性粟粒性结核病的一部分，通过血行播散而来。婴幼儿中枢神经系统发育不成熟、血-脑屏障功能不完善、免疫功能低下与本病的发生密切相关。结脑亦可由脑实质或脑膜的结核病灶溃破，结核菌进入蛛网膜下腔及脑脊液中所致。偶见脊椎、颅骨或中耳与乳突的结核灶直接蔓延侵犯脑膜。【病理】1 .脑膜病变软脑膜弥漫充血、水肿、炎性渗出，并形成许多结核结节。蛛网膜下腔大量炎性渗出物积聚，因重力关系、脑底池腔大、脑底血管神经周围的毛细血管吸附作用等，使炎性渗出物易在脑底诸池聚集。渗出物中可见上皮样细胞、朗格汉斯细胞及干酪坏死。2 .脑神经损害浆液纤维蛋白渗出物波及脑神经鞘，包围挤压脑神经引起脑神经损害，常见面神经、
6、舌下神经、动眼神经、展神经障碍的临床症状。3 .脑部血管病变在早期主要为急性动脉炎，病程较长者，增生性结核病变较明显，可见栓塞性动脉内膜炎，严重者可引起脑组织梗死、缺血、软化而致偏瘫。4 .脑实质病变炎症可荽延至脑实质，或脑实质原已有结核病变，可致结核性脑膜脑炎。少数病例脑实质内有结核瘤。5 .脑积水及室管膜炎室管膜及脉络丛受累，出现脑室管膜炎。如室管膜或脉络丛结核病变使一侧或双侧室间孔粘连狭窄，可出现一侧或双侧脑室扩张。脑底部渗出物机化、粘连、堵塞使脑脊液循环受阻可导致脑积水。6 .脊髓病变有时炎症蔓延至脊膜、脊髓及脊神经根，脊膜肿胀、充血、水肿和粘连，蛛网膜下腔完全闭塞。【临床表现】典型结
7、脑起病多较缓慢。根据临床表现，病程大致可分为3期。1 .早期（前驱期）约12周，主要症状为小儿性格改变，如少言、懒动易倦、烦躁、易怒等。2 .中期（脑膜刺激期）约12周，因颅内压增高致剧烈头痛、喷射性呕吐、嗜睡或烦躁不安、惊厥等。出现明显脑膜刺激征。此期可出现脑神经障碍，最常见者为面神经瘫痪，其次为动眼神经和展神经瘫痪。部分患儿出现脑炎症状及体征，如定向、运动及（或）语言障碍。眼底检查可见视乳头水肿、视神经炎或脉络膜粟粒状结核结节。3 .晚期（昏迷期）约13周，以上症状逐渐加重，由意识朦胧，半昏迷继而昏迷。阵挛性或强直性惊厥频繁发作。【诊断】早期诊断主要依靠详细的病史询问，周密的临床观察及对本
8、病高度的警惕性，综合资料全面分析，最可靠的诊断依据是脑脊液中查见结核杆菌。1 .病史结核接触史：大多数结脑患儿有结核接触史，特别是与家庭内开放性肺结核患者接触史，对小婴儿的诊断尤有意义；卡介苗接种史：绝大多数患儿未接种过卡介苗；既往结核病史：尤其是1年内发现结核病又未经治疗者，对诊断颇有帮助；近期急性传染病史：如麻疹、百日咳等常为结核病恶化的诱因。2 .临床表现凡有上述病史的患儿出现性格改变、头痛、不明原因的呕吐、嗜睡或烦躁不安相交替及顽固性便秘时，即应考虑本病的可能。眼底检查发现有脉络膜粟粒结节对诊断有帮助。3 .脑脊液检查对本病的诊断极为重要。常规检查：脑脊液压力增高，外观无色透明或呈毛玻
9、璃样，蛛网膜下腔阻塞时，可呈黄色,静置1224小时后，脑脊液中可有蜘蛛网状薄膜形成，取之涂片作抗酸染色，结核杆菌检出率较ro白细胞数多为(50500)X10L,分类以淋巴细胞为主，但急性进展期，脑膜新病灶或结核瘤破溃时，白细胞数可XoooxioYl,其中3病例分类以中性粒细胞为主。糖和氯化物均降低为结脑的典型改变。蛋白量增高，一般多为LO3.0gL,椎管阻塞时可高达4050gL对脑脊液改变不典型者，需重复化验，动态观察变化。脑脊液(5IOmD沉淀物涂片抗酸染色镜检阳性率可达30%o4 .其他检查(1)结核菌抗原检测：以ELISA法检测脑脊液结核菌抗原,是敏感、快速诊断结脑的辅助方法。抗结核抗体
10、测定：以ELlSA法检测结脑患儿脑脊液PPDTgM抗体和PPDTgG抗体，其水平常高于血清中的水平。PPDTgM抗体于病后24天开始出现，2周达高峰，至8周时基本降至正常，为早期诊断依据之一；而PPDTgG抗体于病后2周起逐渐上升，至6周达高峰，约在12周时降至正常。(3)腺昔脱氨酶(adenosinedeaminaseADA)活性测定：ADA主要存在于T细胞中，有63%100%结脑患者脑脊液ADA增高(9uL),ADA在结脑发病1个月内明显增高，治疗3个月后明显降低，为一简单可靠的早期诊断方法。(4)结核菌素试验：阳性对诊断有帮助，但高达50%的患儿可呈阴性反应。(5)脑脊液结核菌培养：是诊
11、断结脑可靠的依据。(6)聚合酶链反应(PCR):应用PCR技术在结脑患儿脑脊液中扩增出结核菌所特有的DNA片段，能使脑脊液中极微量结核菌体DNA被准确地检测。5. X线检查、CT扫描或磁共振(MRD约85%结核性脑膜炎患儿的胸片有结核病改变，其中90%为活动性病变，呈粟粒型肺结核者占48%。胸片证明有血行播散性结核病对确诊结脑很有意义。脑CT在疾病早期可正常，随着病情进展可出现基底核阴影增强，脑池密度增高、模糊、钙化、脑室扩大、脑水肿或早期局灶性梗死症。【鉴别诊断】应与化脓性脑膜炎、病毒性脑膜炎、隐球菌脑膜炎、脑肿瘤进行鉴别。【并发症及后遗症】最常见的并发症为脑积水、脑实质损害、脑出血及脑神经
12、障碍。其中前3者是导致结脑死亡的常见原因。严重后遗症为脑积水、肢体瘫痪、智能低下、失明、失语、癫痫及尿崩症等。晚期结脑发生后遗症者约占2/3,而早期结脑后遗症甚少。【治疗】应抓住抗结核治疗和降低颅高压两个重点环节。一般疗法应卧床休息，细心护理，对昏迷患者可予鼻饲或胃肠外营养，以保证足够热量。应经常变换体位，以防止褥疮和坠积性肺炎。做好眼睛、口腔、皮肤的清洁护理。2 .抗结核治疗联合应用易透过血一脑屏障的抗结核杀菌药物，分阶段治疗。(1)强化治疗阶段:联合使用INH、RFP、PZA及SM。疗程34个月，其中INH每日1525mgkg,RFP每日1015mgk晨450mgd),PZA每日2030m
13、gkg(750mgd),SM每日1520mgkg(3.0gL0方法为：根据颅内压情况，适当放出一定量脑脊液以减轻颅内压；3岁以上每次注入INH2050mg及地塞米松2mg,3岁以下剂量减半，开始为每日1次，1周后酌情改为隔日1次、1周2次及1周1次。24周为1疗程。(5)分流手术：若由于脑底脑膜粘连发生梗阻性脑积水时，经侧脑室引流等难以奏效，而脑脊液检查已恢复正常，为彻底解决颅高压问题，可考虑作侧脑室小脑延髓池分流术。4 .糖皮质激素能抑制炎症渗出从而降低颅内压，可减轻中毒症状及脑膜刺激症状，有利于脑脊液循环，并可减少粘连，从而减轻或防止脑积水的发生，是抗结核药物有效的辅助疗法，早期使用效果好
14、。一般使用泼尼松，每日12mgkg(45mgd),1个月后逐渐减量，疗程812周。5 .对症治疗(D惊厥的处理：见第16章。(2)水、电解质紊乱的处理:稀释性低钠血症:治疗宜用3%氯化钠液静滴,每次612dkg,可提高血钠5IOnlnIo1/L,同时控制入水量。脑性失盐综合征：应检测血钠、尿钠，以便及时发现，可用2:1等张含钠液补充部分失去的体液后，酌情补以3%氯化钠液以提高血钠浓度。低钾血症：宜用含0.2%氯化钾的等张溶液静滴，或口服补钾。6 .随访观察复发病例全部发生在停药后4年内，绝大多数在23年内。停药后随访观察至少35年，凡临床症状消失，脑脊液正常，疗程结束后2年无复发者，方可认为治愈。【预后】与下列因素有关：治疗早晚：治疗愈晚病死率愈高，早期病例无死亡，中期病死率3.3%,晚期病死率高达24.9%；年龄：年龄愈小，脑膜炎症发展愈快，愈严重，病死率愈高；病期和病型：早期、浆液型预后好，晚期、脑膜脑炎型预后差；结核杆菌耐药性：原发耐药菌株已成为影响结脑预后的重要因素；治疗方法：剂量不足或方法不当时可使病程迁延，易出现并发症。
