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1、支气管哮喘(简称哮喘)是最常见的慢性气道疾病之一，全球范围内罹患哮喘的总人数己达3亿以上1,我国哮喘患病率仍逐年上升2。黄克武等3的最新调查显示，中国20岁以上人群哮喘的患病率为4.2%,以此估计中国约有4570万例哮喘患者。目前世界范围内针对哮喘的治疗基本以吸入糖皮质激素(inhaledcorticosteroid,ICS)为主，联合应用支气管舒张剂等，但是这种治疗方式未考虑到哮喘的不同表型与内型，相当部分患者仍达不到哮喘的完全控制甚至部分控制。“全国城区哮喘患者控制现状和疾病认知程度的调杳”和“我国城区哮喘急性发作住院患者费用及相关情况的回顾性调查”显示我国2016年城区哮喘总体控制率为2
2、8.5%,哮喘发作急诊就诊率为22.3%4。哮喘控制不佳的原因除了患者依从性差、呼吸道感染、环境暴露、药物诱发等，还有一个非常重要的原因一一不同的患者，其临床特征(表型)和内在发病机制(内型)并不完全一致，用一种治疗方式(ICS联合长效支气管舒张剂)不一定适合每一位患者。由此，在哮喘发病机制日益明朗的今天，人们越来越关注哮喘的精准治疗。从医学发展之初，个体化管理和治疗每一位患者是医学事业的不懈追求，而精准治疗恰恰迎合这一需求。1定义精准医学(PreCiSionmediCine)指的是根据发病机制(内型，endotypes)的差异来定制疾病的预防和治疗方法，做到在正确的时间用正确的方式治疗正确的
3、人5。精准医学的目的就是实现个体化治疗，与之对应的则是千篇一律的治疗方法(One-SizefitsaIl)5o在第一种靶向针对免疫球蛋白E(immunoglobulinE,IgE)的生物制剂奥马珠单抗(Omalizumab)上市之后，近年来针对哮喘的新型生物靶向制剂不断上市或者进入临床试验，这一切都标志着哮喘患者管理新时代一一“精准医学时代”的开始。2免疫发病机制与精准医学对哮喘发病机制的研究为实现哮喘的精准治疗奠定了基础，尤其是某些炎症途径被证实与哮喘的内型息息相关。现在认为，免疫细胞与结构细胞相互影响，固有免疫与获得性免疫系统均参与了哮喘的发病。不同免疫途径之间复杂的相互作用导致了所谓不同
4、“内型”哮喘的异质性表现。相当一部分患者是暴露于过敏原诱发的“经典”过敏性哮喘，其血清中IgE和细胞因子如白细胞介素4(interleukin4,IL-4)x白细胞介素5(interleukin5,IL-5)和白细胞介素13(interleukin13,IL-13)的水平升高；另有重度哮喘患者通常不伴有过敏症，存在慢性鼻窦炎伴鼻息肉，血嗜酸性粒细胞计数增加，IL-5和IL-13水平亦出现增加。还有部分重度哮喘患者表现为中性粒细胞性气道炎症，常反第气道感染，与吸烟或身体质量指数(bodymassindex,BMl)较高相关，在这些患者中肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF
5、a)和白细胞介素17(interleukin17,IL-17)相关的炎症途径是研究最多的。气道上皮细胞作为气道防御的第一线，在受到外界刺激如病毒、细菌、真菌、污染物、吸烟等后，可产生上皮细胞来源的因子如胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstromalIymphopoietin,TSLP)白细胞介素25(interleukin25,IL-25)和白细胞介素33(interleukin33,IL-33),这些上皮来源的细胞因子与哮喘的发生与急性发作密切相关。除气道炎症外，哮喘患者不可避免地出现气道重塑。气道重塑主要以上皮化生，黏液分泌增加和气道平滑肌增生为特征。部分哮喘患者气道炎症并不明显，尽管
6、应用大剂量ICS和长效支气管扩张药，但哮喘仍无法控制，这一类患者可尝试支气管热成型术(bronchialthermoplasty,BT),我们依据哮喘的不同内型，综述已批准上市或正在进行临床试验的靶向制剂和治疗方法。3靶向治疗分类3.1 抗IgE治疗哮喘的第一个靶向制剂是奥马珠单抗(OmaIiZUmab)6,这是一种抗IgE单克隆抗体，用于治疗重度过敏性哮喘。该药物可竞争性地与IgE结合，阻断其与下游受体的结合。由于IgE阻断，嗜酸性粒细胞凋亡增加，嗜碱性粒细胞和肥大细胞IgE受体减少，由此减少了炎性介质的释放，最终实现了气道炎症的减轻；另一方面，抑制IgE可以减少气道上皮和平滑肌细胞释放的生
7、长因子来缓解气道重塑7；抗IgE可以抑制T细胞成熟，并减少浆细胞IgE的产生8。奥马珠单抗上市已达十余年，研究表明奥马珠单抗可以降低重度过敏性哮喘患者急性加重的频率，改善患者的整体生活质量6。奥马珠单抗的当前临床适应证是6岁以上的重症哮喘患者，伴血清IgE水平升高(230kUL)及过敏史。研究表明将治疗时间从4周延长至16周，奥马珠单抗治疗有效的患者几乎翻倍(从38%增长至64%)；与安慰剂组相比，在连续1年的随访中长期奥马珠单抗治疗患者(25年)显示出其预防哮喘急性发作的持久性。因此现在建议必须进行至少4个月的治疗试验来评估患者给药的益处。3.2 抗IL-5治疗IL-5在以2型反应主导的哮喘
8、中发挥关键作用，它参与维持嗜酸性粒细胞气道炎症。近年来，针对1L-5的靶向制剂已成为重度嗜酸性粒细胞哮喘患者的治疗选择。美泊利单抗(MePOlizUmab)是一种靶向循环系统中IL-5的单克隆抗体，可诱导嗜酸性粒细胞增殖、成熟和存活的下降9,它已被证明可有效预防哮喘加重10,提高生活质量11,降低口服糖皮质激素(OraICOrtiCoSteroids,OCS)治疗的需要12,并降低随后可能发生的与OCS相关的不良事件的发生风险13-14。美泊珠单抗现己被用于治疗血液嗜酸性粒细胞计数2300Xl()6/L的重度嗜酸性粒细胞哮喘患者，每四周皮下给药，固定剂量为300mg。瑞利珠单抗(ReSIiZU
9、mab)是另一种针对IL-5的单克隆抗体，但与美泊利单抗不同，它根据患者的体重静脉给药，剂量可变(100mg至575mg)。研究表明，瑞利珠单抗可以降低哮喘患者急性加重的风险，并对他们的整体生活质量产生积极影响15。贝纳利珠单抗(Benralizumab)是靶向IL-5受体Q链(IL5-Ra)的单克隆抗体16。拮抗IL5R,除了可以抑制IL-5的作用，还可以诱导自然杀伤细胞(naturalkillercells,NK)介导的对嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的抗体依赖细胞介导细胞毒作用(antibody-dependentcell-mediatedcytotoxicity,ADCO16。同样在贝纳利
10、珠单抗应用的情况下，患者获益主要包括哮喘急性发作的减少、OCS的使用减少17-18,及生活质量的改善19。3.3 抗IL-4和IL-I3治疗IL-4和IL-13与2型气道炎症反应和哮喘的发病有关。早期仅针对IL-13的单克隆抗体(LebrikizUmab和TraIokinUmab)未能在减轻哮喘病情恶化方面显示出疗效。尽管靶向单个细胞因子的结果令人失望，但研究显示，靶向IL-4受体链(IL-4Ra)可同时阻断IL-4和IL-13信号的下游通路，并获得明确的疗效。度匹鲁单抗(Dupilumab)是靶向IL-4R的单克隆抗体，1L4Ra是促炎性细胞因子IL-4和IL-13共同受体的共有部分。这种双
11、重活性确保了度匹鲁单抗对2型反应细胞因子的抑制作用20。该药物目前已被批准用于治疗特应性皮炎，最近美国食品和药物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)批准其可作为12岁及以上伴嗜酸性粒细胞表型嗜酸性粒细胞计数2150Xl06/L或呼出气一氧化氮(fractionalexhalednitricoxide,FeNO)25X10-9或口服皮质类固醇依赖的中重度哮喘患者的补充疗法2门。度匹鲁单抗的临床试验表明，在糖皮质激素依赖型重度哮喘患者中，应用该药物可以减少口服糖皮质激素使用，同时降低了哮喘重度发作率，并增加FEVl22。另外，度匹鲁单抗对慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chro
12、nicrhinosinusitiswithnasalpolyposis,CRSwNP)具有积极作用，使其有望用于治疗合并哮喘和CRSWNP的患者23。度匹鲁单抗是目前唯一获准用于家庭给药的哮喘生物制剂，该药物目前有两种不同的剂量(20Omg和300mg)可用，每两周皮下注射一次。3.4 抗TSLP治疗Tezepelumab是特异性抑制上皮细胞源性的细胞因子TSLP的单克隆抗体，它可以结合TSLP,从而阻断其与受体复合物的相互作用，由此抗原呈递细胞募集到适应性免疫细胞的作用减弱，继而抑制了2型反应24。临床试验表明，每四周皮下注射TeZePelUmab,1年后哮喘患者血中嗜酸性粒细胞计数、IgE
13、和FeNo均下降24。接受Tezepelutnab治疗的哮喘患者急性发作次数明显减少，肺功能得到明显改善24。这种生物制剂已被FDA批准，但仍未上市。而另外两种上皮源性细胞因子IL-25和1L-33目前尚无上市的靶向制剂.3.5 Chemoattractantreceptor-homologousmoleculeexpressedonTh2cells(CRTH2)氟维普兰特(FeViPiPrant)是一种可逆的CRTH2选择性竞争性拮抗剂。前列腺素D2(prostaglandinD2,PGD2)通过与CRTH2形成复合物可诱导Th2细胞释放促炎性细胞因子，导致嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞的募集和
14、脱颗粒；CRTH2也表达在ILC2细胞表面，受到刺激之后也可募集ILC2导致2型反应25。这使得氟维普兰特至少在生物学机制上成为治疗2型哮喘的新的靶向制剂。但是刚结束的两项关键性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期研究以失败告终，与安慰剂相比，氟维普兰特均未能显著改善患者肺功能。另外，正在进行的两项3期临床试验，将评估氟维普兰特对中度至重度哮喘急性发作的疗效，结果将于2020年第一季度发布。3.6 支气管热成形术(BT)除前述针对气道炎症的生物制剂外，靶向针对气道重塑的研究也在开展，但进展略显缓慢。目前应用较为成熟的只有支气管热成形术。气道高反应、支气管平滑肌增生和肥厚是哮喘的病理表现，也是
15、BT靶标组织的突出特征。FDA早在2014年就已批准BT用来改变气道结构从而治疗哮喘这一方法，它适用于重度哮喘患者。BT最重要的临床试验是哮喘干预研究2(AsthmaInterventionResearch2,AIR2)试验26,该试验表明BT显著改善了患者的生活质量，减轻了哮喘的急性加重。该研究是唯一一个BT的对照试验，并促成FDA批准了这一治疗方法。FDA批准之后，又开展了一项前瞻性开放多中心观察性临床试验，用于评估严重持续性哮喘采取BT在现实世界的短期和长期的安全性与有效性。与前一结果类似，本次试验27分析显示BT可以显著降低ICS和OCS的剂量，降低哮喘患者的急性发作频率和住院率。BT
16、可以通过经支气管镜放置的导管向直径在310mm的气道施加射频能量来起作用。多项基于活检的研究表明这种作用会在气道壁中产生热量，并且优先损伤平滑肌细胞，使它们无法愈合和增生，从而缓解气道周围的平滑肌增生的情况28-29。另一项研究显示，BT后患者的黏膜下层和气道平滑肌中神经纤维明显减少，从而可以减弱引起支气管痉挛的神经反射30。对于非过敏性哮喘、寡细胞性哮喘或靶向制剂治疗失败的情况下，可在采取OCS治疗之前考虑BT治疗，因为BT疗程短，依从性更好。成本效益分析表明，与重度哮喘患者高剂量联合疗法或严重的过敏性哮喘患者奥马珠单抗治疗相比，BT获益更高31-33,见图Io气道腔气城h过做染、外界刎激C
17、K*I2:abrmcunrarUnlrrrrp2rrlln.Tl2fBKt上收送的0化因P受体网A分子，浦1例突状他ShHJC2:PWP2izrkmphnidII2P网力需巴修知Slm;D2=Mu4in2.前列总武D2;lWni”ni17：TTrlkcrll.T捕的细胞ELPithyinicgMnymphnEHhH*脑基喷濡巴细Ik牛皮索fiLPMllt性&缰W.b5bil*K：inmuMfdolE.免发域9(I*IEEB12年反应为主的改度降小的免疫机制。计时性的治疔IB戏4靶向治疗的选择靶向治疗在实际临床应用过程中，首先要正确鉴别重度哮喘，排除可清除的危险因素。然后可将患者分为2型气道炎症
18、和非2型气道炎症。其中，2型气道炎症定义为外周血嗜酸性粒细胞2150X106/L,和（或）FeNo220X10-9,和（或）诱导痰嗜酸性粒细胞22%,和（或）过敏原诱发的哮喘，和（或）需要OCS维持治疗（最低OCS剂量治疗时，血嗜酸性粒细胞和FeNO的检测需至少重复3次）。针对2型反应为主的重度哮喘患者，可考虑使用上述生物制剂，具体使用指征及给药途径见表Io表1用于治疗2暨反应为主的呼的牛.特制制6岁中重度持慷在坐事过“渡龄阳性心本充令控1g30kl7L籍27用度（MM6fX每整位RM：5O-375v欧洲：1处4咚UlL-5）12岁IR皮帽依XiIBHi性尊噌（I5O3O31（TL）修4网皮H
19、ft用IOOmn殖和珠单杭抗ILTJI2岁第陵M酸酬性尊事“GINAtBdS统滋疗无反应*酸慢粒缰it计数XOOMOP/1.出4周”“注财3Ac体米MIL-S12虫度嘴酸粒掴IH怜痹噌!、AflUT缀治疗Jt戊应嗜电性Q慎电计tO3（M.M4fflTtt30mg3次后班8峭蛤药Kfltt找ILT或IL-13与2岁承度/酸竹缠Ij性卑喈财1、A第6S缀治疗无反应*Rt性内季计效W0hl.或FCNO25XKr伸2周皮HftM200N成Mnr5结语过去十年，立足于气道炎症的免疫机制，哮喘的精准治疗有了长足发展，许多新型生物制剂相继涌现并应用于临床治疗。尽管这些新型生物制剂仍然无法彻底治愈哮喘，但许多
20、哮喘患者从中获益。针对哮喘患者的不同内型，挖掘更灵敏的生物标志物，甄选更合适的生物制剂仍然存在迫切的需求。此外，目前应用的生物制剂以针对高2型反应为主，关于低2型反应和重塑为主的哮喘患者的治疗，目前进展缓慢，需要更多研究。如何正确治疗支气管哮喘随着社会的发展，人们逐渐适应城市化的生活，车流量大以及工业污染导致人们患有呼吸系统类的疾病。医院里大部分看病的患者可能都会集中在呼吸科门诊，流行感冒、咳嗽、支气管炎、嗓子发炎等几乎都是呼吸类疾病，由于这些疾病常见，基本不会留意或感到恐慌。但是当听到哮喘时，就会不自觉地害怕。如今，患有哮喘的人数不断增加，若没有正确的控制和治疗，那么后果会不堪设想。下面让我
21、们来了解正确治疗支气管哮喘的方法。一、什么是支气管哮喘支气管哮喘，简称哮喘，是一种慢性的呼吸道炎症性疾病。由于种种原因引起的呼吸道气管收缩，引发的呼吸紧促困难、胸口闷痛、咳嗽等炎症。通常这种疾病会在傍晚或凌晨发作，且发作都是比较急促且时间短暂。一般大部分患者都是基因遗传，目前还没有完全治疗的方法，只能依靠药物控制病情。二、哮喘的具体症状经过多次问卷调查，得出哮喘患者大多数都会呼气快吸气困难、胸闷、发作时间短、发作次数多，在发作前会有鼻塞不通、眼酸、脾气暴躁焦虑等症状，重度哮喘患者会表现出意识模糊、脉率不稳、乏力。三、引起哮喘发作的因素哮喘都是由什么引起的呢。引发哮喘主要有内部因素和外部因素。内
22、因是自己身体内的因素，比如过敏引起的哮喘，会导致机体成为易感染的体质。外因是环境因素，也就是在内因易感的情况下，更容易患上哮喘。那么具体的因素如下：1基因遗传因素哮喘有可能是基因遗传因素导致，但哮喘并不是遗传病。它具有多基因遗传性，并不是父母有孩子一定就有。亲缘关系较近或者父母双方都患有哮喘的情况下孩子患病的可能性很高，但发病通常是由内因和外因共同协和形成的。2外部环境因素当家中有毛发量多的宠物、嶂螂时，患者很容易发病。由于这些动物的皮毛、身上的细菌是很明显的过敏原直接诱导患者发病，比较常见的过敏原还有植物的花粉、棉絮、羽毛、飞虫等;特殊职业如油漆工、化工企业、制药企业等的工作人员患上支气管哮
23、喘的可能性很大，这类人吸入烟尘、油漆时会刺激支气管的神经，反射性的会咳嗽，长期在过敏原大的环境下，就会诱导哮喘发作;季节变化过大时，可能会感染呼吸道引发哮喘，可做呼吸调整。3诱发因素运动量大对于哮喘患者来说最有可能引起哮喘发作。并不是说哮喘患者就不要运动，而是要合理支配运动时间。重度患者最好不要尝试运动量大的运动，轻度患者病情稳定的话可以做轻度运动，比如游泳、太极、慢跑，锻炼体质、促进血液循环、改善呼吸系统功能。避免剧烈运动，如快跑、登山;体内缺乏微量元素铁和锌时会导致人体免疫力降低，引发哮喘;精神因素也不可忽略，情绪波动过大、受到惊吓刺激会成为诱因。四、如何正确治疗支气管哮喘当哮喘患者突然发
24、作时感到呼气困难、胸痛、咳嗽、吸气也困难时，需及畤服用药物，严重时要及时在附近的医院就医。如果情况比较紧急、不知所措时，就要明白如何正确治疗支气管哮喘疾病，以便下次发作时尽可能做到不慌忙。1使用药物控制或缓解最基础的治疗是使用药物治疗。抗炎治疗最有效的办法是吸入激素。最普遍的控制性药物要按时吸入，主要有糖皮质激素、全身用激素。轻度哮喘急性发作患者的缓解可以选择口服2受体激动剂，也可用沙丁胺醇做吸入治疗。中度患者需要支气管舒张剂与丙酸倍氯松联合使用，当吸入激素病情还不能控制的情况下，要在医生的建议下吸入长效02激动剂，可选择的还有缓释茶碱、白三烯调节剂。呼吸道感染引发的哮喘则需要抗生素治疗，重度
25、急性哮喘患者发作时，上述治疗无效时，要加强治疗，在医生指导下给予大剂量激素，特别严重的患者要尽快送入医院急救。2哮喘的缓解治疗适当的运动可以增强人体的抵抗力和免疫力。运动量要合理适中，根据自身情况合理安排。放松心情去户外运动，呼吸新鲜空气，及时做到换气，从而使呼吸更加顺畅;患有哮喘的患者切记不能吸烟，要做到戒烟，时刻让自己保持警惕。吸烟者患有支气管发炎性哮喘的概率比不吸烟者的概率要高地多。戒烟后对患者肺部有很大益处，当然，患者也要避免去吸烟区，避免被动吸烟;要调节室内温度，避免感冒。哮喘是慢性病，冬季要注意保暖加厚衣服或者将室内温度变低，避免温差大而感冒引起哮喘发作。夏天空调温度不能太低，避免
26、去人群较多的地方，可能会使呼吸困难。3治疗哮喘的小秘方腌鸭梨治哮喘。将鸭梨洗好切片，然后将盐铺入一个容器中，一层盐一层鸭梨，将鸭梨全部腌在盐中。腌制好后即可食用。对老年性急性哮喘有疗效。炖紫皮蒜治哮喘。紫皮蒜适中去皮洗净，与少量冰糖一同放入气锅中，加水淹没蒜表面。水沸后小火煮至粥状，早晚各服用一勺。葡萄泡蜂蜜治哮喘。准备一个容器，加一层葡萄一层蜂蜜进行腌制，4天左右打开食用。每天早晚三次，一次可食用一勺。五、哮喘患者要注意的事项通过了解哮喘疾病的病因以及它的症状、诱发的因素，相信大部分患者已经非常重视这类疾病了。支气管哮喘不容易根治，所以只能在日常生活中注意控制发病率，预防感冒，尽可能地不让哮
27、喘影响正常生活。要想更好的控制发病率，需要注意哪些问题呢？1家庭卫生护理哮喘患者家中最好不要有带毛发的宠物、毛绒玩具以及花粉多的植物，不要食用致敏性食物，尽可能地远离过敏原。床上用品如床单被罩等用品每隔一周就需要换洗，不使用地毯、空气清新剂等对呼吸道有刺激的产品、保持室内通风，勤打扫屋内卫生、避免过多房间装修。患者家属与患者要学会使用吸入装置，避免突发状况时着急。2日常生活管理当己经确诊为哮喘病的患者，就要多注意自己的身体了，尽量不吃油腻辛辣食物，多吃蔬菜等有益的东西。对成年患者来说，吸烟是最不能做的事情，烟草是最直接的过敏原，可导致哮喘发作。适当锻炼身体，不要做剧烈运动，可选择较为轻缓的运动。最重要的是患者避免过度劳累，避免情绪化。3日常预防与监测患者与家属必须学会使用吸入装置和峰流速仪，坚持测量可以适当地预测急性哮喘发作。当前还没有哮喘的疫苗，由于每个人的身体状况不同，所以治疗方法与预防也都会有所不同。一般都是避免与过敏原的接触、合理安排运动时间。家属也要做好监测工作，不要在患者面前或与患者争吵导致呼吸困难、哮喘发作。拥有正确合理的生活方式是治疗哮喘的最好方法，虽然哮喘让人毛骨悚然，可能会影响日常的生活，但是可以通过自律、配合治疗、调理心情、遵从医嘱等方法进行控制，以便更好的防止病情加重。
