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1、乳腺癌新辅助化疗共识与进展,新辅助化疗的意义pCR作为预后替代的研究终点新辅助化疗优选人群及优化方案新辅助化疗的发展,提纲,NSABP B-18,NSABP B-27,Wolmark N,et al.J Natl Cancer Inst Monogr 2001;31:95-102.,Bear H,et al.J Clin Oncol 2006;24:2019-2027.;Rastogi P,et al.J Clin Oncol 2008;26:778-785.,R,R,R,早期新辅助化疗的研究:新辅助vs辅助,NSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似,B-18 16年随访,术
2、前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似,B-27 8年随访,术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似,新辅助 vs 辅助,0.1,0.2,0.5,1,2,5,10,J.S.D.Mieog et al.,British Journal of Surgery 2007;94:1189200.,有利于新辅助治疗,有利于辅助治疗,相对风险（固定效应模型）,局部复发无差异,新辅助 vs 辅助,pCR患者预后显著优于non-pCR患者,B-18,Rastogi P,et al.J Clin Oncol.2008 Feb 10;26(5):77
3、8-85.,B-27,B18/B-27：pCR与OS相关,新辅助治疗的发展,一、NSABP B18/B27 模式：选择需要辅助化疗的人群予以统一的新辅助化疗,二、当前模式：基于分子亚型给予不同新辅助治疗,三、今后模式：基于疗效预测marker和分子亚型高选有效人群给予个体化新辅助治疗,充分提高保乳保腋窝率避免无效患者丧失手术机会探索精准治疗策略,7,16,0,10,20,30,40,50,60,18,30,31,50,.,Grade 12,Cortazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,8,Grade 3,No TrasYes TrasH
4、ER2+HR+,No TrasYes TrasHER2+HR-,34,HR+,TRIPLE NEG,不同分子分型乳腺癌的PCR率,CTNeoBC：汇集分析结果,12项新辅助随机对照研究明确定义了pCR收集了所有需要的数据收集了长期EFS与OS数据共纳入12993例患者,研究目的明确与长期预后联系最密切的的pCR定义明确pCR与EFS，OS之间的关系确定pCR与长期预后联系最紧密乳腺癌亚型评估不同治疗组提高pCR率能否预示EFS和OS提升,Cortazar P,et al.Lancet,2014,(13):62422-8.,pCR=ypT0/is ypN0,HR=0.48,P*0.001,Cor
5、tazar,NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP,CTNeoBC,10,HR=0.36,P*0.001,*Nominal p-value,荟萃分析结果同样显示获得pCR的患者预后更好,Individual patients who attain a pCR have a more favorable long-term outcome,pCR：研究终点,已知：辅助治疗中预后更好的方案，其新辅助pCR率高,推断：新辅助治疗中pCR率高的方案，预后也将更好,结论：pCR可以作为预后的替代的研究终点？,J Clin Oncol.2014;32:3883-91.Lanc
6、et 2014:384(9938):164-172,pCR：预后替代研究终点,这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分析并不支持pCR可作为预测DFS和OS的替代终点,这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点,JCO,LANCET,5-yr EFS rate=2%pCR Non-pCRHR=0.98(95%CI:0.84,1.15),pCR与预后的关系,Although patients with pCR have better EFS irrespective of treatment.There is no differe
7、nce on EFS between the two randomized treatment arms.,Patient level,Trial level,pCR与预后的关系,pCR患者，预后好5年DFS 95%,未pCR患者，预后差5年DFS 70%,假设,A方案：20%pCR+80%未pCRB方案：40%pCR+60%未pCR,20%,80%,40%,60%,整体5年DFS,100-（20*5%+80*30%）/100=75%,100-（40*5%+60*30%）/100=80%,取决于：提高pCR的比例该患者群pCR与非pCR预后差异,残余肿瘤负荷与预后明显相关,Symmans,W.
8、F.et al.J Clin Oncol;25:4414-4422 2007,使不可手术者可手术使不可保乳术患者可保乳,Smith I,et al.BMJ.2006 Jan 28;332(7535):223-4,了解药物敏感性加速新药研究？,新辅助化疗的意义,临床价值,科研价值,新辅助治疗优选人群,von Minckwitz G,et al.J Clin Oncol.2012;30:1796-1804.,获得pCR的HER2阳性(非Luminal型)和TNBC患者可显示非常优异的生存预后,Luminal A型,HER2阳性,三阴性,Luminal B型(HER2阴性),Luminal B型(H
9、ER2阳性),新辅助治疗优选人群,临床肿瘤亚组激素受体阳性，HER2阴性，1/2级(n=1986)激素受体阳性，HER2阴性，3级(n=630)HER2阳性，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385)HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701)HER2阳性，激素受体阴性，使用曲妥珠单抗(n=364)HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471)三阴性(n=1157),获得pCR患者的OS更优,未获得pCR患者的OS更优,pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为：三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0.24（95%CI=0.180.33），总生存期0.16（95%CI
10、=0.110.25）接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0.15（95%CI=0.090.27），总生存期为0.08（95%CI=0.030.22）,Cortazar P,et al.Lancet.2014;384:16472,在TNBC亚组和使用曲妥珠单抗的HER2阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中，pCR与长期预后关系最为密切,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,对于 HER2-阳性 肿瘤，何为首选方案?尚无答案!Taxane+trastuzumab only 7.7%Taxane,trastuzumab and pertuzumab 23.1%Plat
11、in,taxane,trastuzumab pertuzumab12.8%Non-taxane regimen containing platin,trastuzumab pertuzumab 0Anthracycline-taxane and anti-HER2 56.4%,2015年St Gallen投票,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,Gianni L,et al.Lancet.2010 Jan 30;375(9712):377-84.Lancet Oncol.2014 May;15(6):640-7.,NOAH研究,Untch M,et al.J Clin Oncol.2010 Ap
12、r 20;28(12):2024-31,Gepar Quattro:化疗方案加卡培他滨,pCR:ypT0 ypN0/+,含紫杉类和蒽环类的方案再加卡培他滨并未改善HER2+BC的pCR,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,GBG 66:化疗方案再加卡铂,von Minckwitz G,et al.Lancet Oncol.2014 Jun;15(7):747-56,HER2+人群 新辅助两药化疗再加卡铂，未改善pCR卡铂组：血液学毒性和非血液学毒性比例更高,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,蒽环、紫衫基础上联合双靶（曲妥珠单抗+拉帕替尼）提高pCR,共1155例
13、患者，483例(41.8%)HR-，672例(58.2%)HR+拉帕替尼联合曲妥珠单抗双阻断对比曲妥珠单抗单药，pCR率显著提高了13%，HR-患者提高18%,Clavarezza M,et al.Clin Cancer Res.2016 May 2.pii:clincanres.1881.2015.,Gianni L,et al.Lancet Oncol.2012 Jan;13(1):25-32.Lancet Oncol.2016 May 11.,双靶提高了16.8%的bpCRHR-亚组人群获益更高,NeoSphere研究：联合帕妥珠单抗,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,蒽环、紫衫基础上联
14、合双靶（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）提高pCR,ADAPTAdjuvant Dynamic marker-Adjusted Personalized Therapy trial,pCR,1 Herc+ET:疗效不佳2 TDM-1单药疗效较好3 增加ET不增加pCR率,375例；50T1；70N0T-DM1 vs T-DM1+ET vs Herc+ET,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,三阳性患者：抗HER2+化疗 vs 抗HER2+化疗+内分泌治疗 vs 抗HER2+内分泌治疗,HER2阳性乳腺癌新辅助化疗策略,三阳性患者：抗HER2+化疗 vs 抗HER2+化疗+内分泌治疗,HER2阳性乳腺癌新
15、辅助化疗策略,三阳性患者：抗HER2+化疗仍是治疗标准,TNBC新辅助化疗策略,2015年St Gallen投票,对于II期TNBC患者，如果给予新辅助化疗，首选方案是？High-dose alkylating agent17.2/79.3/3.4Platin25/75/0Anthracycline taxane 94.7/2.6/2.6Nab-paclitaxel-EC22.9/71.4/5.7Anthracycline-regimen with alkylating agents(e.g.classical CMF)25.7/65.7/8.6,铂类和Nab-紫杉醇有待更多的研究数据,优化的
16、治疗策略基于新辅助治疗中的疗效基于新辅助治疗后的疗效,新辅助化疗的发展,新辅助未达到PCR的患者，是否需要后续强化治疗？是：未达到PCR患者复发转移风险更高，预后更差，因此需要进一步强化治疗否：肿瘤对化疗相对耐药，进一步的强化化疗获益不大,新辅助达到PCR的患者，是否应接受进一步的化疗？是：肿瘤对化疗很敏感否：化疗效果已经足够好,足疗程新辅助化疗后，改其他化疗药物？,是否已足疗程新辅助化疗？,OP,OP,Core biopsy:uni/bilateral cT2-4a-dcN0-3size 2 cm*,NC,CR/PR,OP,OP,Sonography,NX,TACx6,TACx8,TACx6
17、,R,R,*low risk patients were excluded(T2+ER/PR pos.+cNO+G1/2+35 yrs),GeparTrio Trial Design,N=2072,传统治疗组,疗效指导治疗组,von Minckwitz G,.,Loibl S et al.,JCO 2013,缩小是否超过50%,短期疗效(pCR=ypT0 ypN0),6.0,20%,0,TAC-NX,TACx6,23.5,TACx6,无效患者N=604,TACx8,21.0,有效患者N=1344,P=0.73,P=0.27,5.3,30%,10%,von Minckwitz et al,JNC
18、I 100:542,2008von Minckwitz et al.JNCI 100;552,2008,GeparTrio 试验,von Minckwitz G Loibl S JCO 2013;31:3623-3630,A、B有效组延长TAC改善DFS和OS,C、D无效组改为NX改善DFS,总体根据疗效指导治疗组改善DFS和OS,GeparTrio 试验,长期预后,CREATE-X/JBCRG-04,新辅助后未pCR，术后卡陪他滨8疗程,主要研究终点 DFS次要研究终点 OS Safety Cost-Effectiveness,共有效入组885例患者至少接受2疗程新辅助蒽环治疗96含紫杉方案
19、34.5 TNBC,补充卡培他滨 2500 mg/m2/day，d1-14，q3w,研究入组情况,2013年，安全性分析提示术后8个周期的卡培他滨治疗是可行的（SABCS2013，P3-12-03，Ohtani S,et al)2015年，结束最后一例患者入组2年后的随访，第一次进行预设的中期分析。IDMC建议根据Protocol研究可以终止,2007/22012/7一共入组304例韩国患者、606例日本患者,Lee SJ,et al.SABCS 2015.Abstract S1-07.,数据截止时间：2015/9/30,CREATE-X/JBCRG-04,新辅助治疗可增加手术（保乳手术）机会，和辅助治疗疗效相似pCR是当前新辅助治疗有效的长期预后的预测指标HER2阳性及三阴性患者更容易从新辅助治疗中获益，是乳腺癌新辅助治疗的优选人群基于疗效指导新辅助及辅助治疗策略，是当前的研究热点。新辅助未pCR患者辅助采用卡培他滨强化治疗将改善患者预后,总 结,
