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1、2022中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(最全版)摘要胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NENs)是一种具有高度异质性的肿瘤。根据2019版世界卫生组织消化系统神经内分泌肿瘤的分类和分级标准，GEP-NENs包括分化良好的神经内分泌瘤、分化差的神经内分泌癌和混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤根据有无功能分为功能性神经内分泌肿瘤和无功能性神经内分泌肿瘤。中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会专家结合国内外研究进展，对中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)进行了修订更新，共识的内容包括了GEP-NENs的流行病学、临床表现、生化与影像检查、病理特征以及治疗与随访等。【关键词】胃肠胰神经内分
2、泌肿瘤；诊断；治疗；专家共识神经内分泌肿瘤(neuroendocrineneop1.asms,NENs)是一类起源于干细胞且具有神经内分泌标志物、能够产生生物活性胺和(或)多肽激素的肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gastroenteropancreaticneuroendocrineneop1.asms,GEP-NENS)主要发生在消化道或胰腺，能产生胺类物质和肽类激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素或促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)等。中国临床肿瘤学会(ChineSeSocietyofC1.inica1.Onco1.ogyzCSCO)神经内
3、分泌肿瘤专家委员会于2013年和2016年制定了中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识及中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)，使全国医师对GEP-NENs的认识得到了提高。经过6年的临床实践，结合国内外最新研究进展，专家委员会组织讨论，对中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识(2016年版)进行了修订更新。本共识共分为两部分，第一部分为胰腺神经内分泌肿瘤(pancreaticneuroendocrineneop1.asms,pNENs),第二部分为胃肠道神经内分泌肿瘤(gastrointestina1.neuroendocrineneop1.asms,GI-NENs)o近40年来，随着内镜和生
4、物标志物等技术的进步，NENs的诊断水平不断提高。美国监测、流行病学与最终结果数据库数据显示，NENs的发病率和患病率明显上升，其发病率在过去40年内上升了6倍；截至2012年,NENs发病率为6.98/10万，其中pNENs发病率为0.48/10万,GI-NENs发病率为3.08/10万，胃肠胰神经内分泌癌(gastroenteropancreaticneuroendocrinecarcinoma,GEP-NECs)的发病率为0.4/10万，GEP-NENs约占NENs的55%70%o英国公共卫生署数据显示,2018年NENs发病率约为9/10万，PNENS和直肠NENs发病率上升较为明显，
5、虽然GI-NENs仅占胃肠道恶性肿瘤的2%,但是其患病率仅次于结直肠癌，超过17/10万，居胃肠道肿瘤的第2位。日本国家癌症登记中心数据显示,2016年GEP-NENs发病率为3.532/10万,其中最常见的原发部位为直肠(53%)其次是胰腺(20%厢胃(13%)o国内23家中心共同统计了20002010年我国GEP-NENs的流行病学情况共收集了2010例患者,常见的原发部位是胰腺(31.5%直肠(29.6%)和胃(27.0%),而小肠(5.6%)和结肠(3.0%)NENs所占比例相对较小。东西方NENs的好发部位存在较大差异。美国GEP-NENs最常见的原发部位是小肠，其次是直肠、胰腺和胃
6、。但亚洲小肠原发NENS却十分罕见,如日本小肠NENs仅占所有GEP-NENs的1.%o英国GEP-NENs虽然最常见的原发部位也是小肠，但是阑尾位列第3位，发病率为0.95/10万。一.pNENs(-)临床表现pNENs包括分化良好的神经内分泌瘤(neuroendocrinetumors,NETs)和分化差的神经内分;必癌(neuroendocrinecarcinomas,NECs)f根据有无功能分为功能性pNENs和无功能性pNENso由于pNENs类型和分化程度各异，导致pNENs的症状和体征不典型，临床表现多样。1.功能性胰腺神经内分泌瘤(pancreaticneuroendocrin
7、etumors,pNETs)常见功能性pNETs有胰岛素瘤和胃泌素瘤，其次为胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽(vasoactiveintestina1.peptide,VIP)瘤、分泌ACTH和导致库欣综合征的NETS、导致类癌综合征的NETS、导致高血钙的NETs以及非常罕见的异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素的NETS等(表1)。表1功正性|、ET、的常见光和临床展现肿峭类型PNET”中的占It分泌激素M移占比(%)主要件状实验室指好胰岛家梅2(*3也腆岛案70饰以病、胆H加,腹泻(秘状可能不翅N)生长律索、篇化由红旗门ACTIIftt少见Acn1.95许欣然合征ACTH.皮
8、质睥VIP麻2%*4%VIP40-7()彼泻、缸脚机症,脱水电解质、IP注：J,、EN:腆瞅神经内分泌肿描：Aen1.：/什I喊皮质激素：UP：血管活件随Itt(1)胰岛素瘤：胰岛素瘤又称胰岛细胞瘤，以分泌大量胰岛素而引起发作性低血糖症候群为特征，为器质性低血糖症中较常见的病因。胰岛素瘤约90%为单个肿瘤,也可多发；约90%的肿瘤位于胰腺内，发生在胰头、胰体和胰尾部的各占1/3；肿瘤大多体积较小(82%的肿瘤2cm,47%的肿瘤Icm)o99%以上的胰岛素瘤会引起低血糖相关症状，包括对中枢神经系统的影响，如头痛、意识模糊、视觉和行为异常等，或低血糖引起儿茶酚胺过度释放，如出汗、震颤和心悸等。由
9、于症状复杂多样,临床上容易误诊，部分患者在出现症状数年后才能确诊。因此，当患者出现不明原因的清晨昏迷、Whipp1.e三联征(即低血糖症状、血糖水平2.2mmo1.1.进食或静脉注射葡萄糖后症状能改善)时，应首先考虑排除胰岛素瘤。有研究表明，约18%的患者仅表现为餐后低血糖，21%的患者既往诊断为糖耐量异常或2型糖尿病，即口服葡萄糖耐量试验中胰岛素分泌模式改变。(2)胃泌素瘤：胃泌素瘤多位于十二指肠或胰腺，包括散发性佐林格-埃利森综合征(Zo1.1.inger-E1.1.isonsyndrome,ZES)和遗传性的ZES。遗传性ZES即多发性内分泌腺瘤病1型(mu1.tip1.eendocri
10、neneop1.asiatype1,MEN1),是一种常染色体显性综合征,约占ZES的20%30%oZES主要因胃酸分泌过多产生一系列临床表现，包括单发性和多发性十二指肠溃疡、消化道症状、gastroesophagea1.ref1.uxdisease,GERD)和腹泻，多数患者是因为长期难治的消化性溃疡(pepticu1.cerdisease,PUD)和(或)GERD最终才得以确诊。近年来，由于质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors,PPI)的广泛使用，多发性溃疡已经越来越少见，胃泌素瘤的症状越来越不典型，影响及时诊断，通常从出现症状到确诊需要5.2年。由PUD和(或)GERD
11、引起的腹痛占75%98%,腹泻占30%73%,烧心占44%56%,出血占44%75%,恶心、呕吐占12%30%,体重减轻占7%53%o(3)罕见的功能性pNETs(rarefunctiona1.p-NETsfRFTs):胰高血糖素瘤、生长抑素瘤、ACTH瘤、VIP瘤等大部分RFTs诊断时即存在远处转移,5年生存率与肿瘤的生长速度相关,而与激素分泌水平无明显关系。2 .无功能性pNETs(non-functioningpNETs,NF-pNETs)NF-pNETs约占所有pNETs的60%90%。在血液和尿液中可能有肿瘤标志物如嗜络粒蛋白A(ChromograninA,CgA)或激素水平的升高(
12、如降钙素等)，但并不表现出特异的临床症状或综合征。当肿瘤体积增大到一定程度时，可能出现肿瘤压迫的相关症状，如消化道梗阻、黄疸和胰腺炎等，也可能出现转移相关的症状。3 .遗传性NETs以下遗传性NETs均属于常染色体显性遗传病。（1）MEN1约20%的胃泌素瘤、5%的胰岛素瘤或RFTS为MEN1.MEN1.通常以出现甲状旁腺、胰腺、十二指肠和垂体的肿瘤为特征，也常出现支气管和胸腺NETS、肾上腺肿瘤、皮肤病灶、甲状腺疾病和脑膜肿瘤。（2）视网膜小脑血管瘤疾病（vonhippe1.-1.indaudisease,VH1.）:10%17%的VH1.合并NF-pNETs,可累及多个器官组织，包括肾（肾
13、透明细胞癌）、肾上腺（肾上腺嗜铝细胞瘤）、中枢神经系统（血管母细胞瘤）、眼（视网膜血管母细胞瘤）、内耳（内淋巴囊肿瘤）、附睾（附睾囊腺瘤）及胰腺（浆液性囊性肿瘤和NETs）o（3）神经纤维瘤病1型（neurofibromatosis1,NF-I）:NF-I称为VonReck1.inghausen综合征（冯雷克林霍森综合征）、多发性神经纤维瘤综合征。NF-I中有010%合并NETs,最常见的是十二指肠生长抑素瘤，也有少部分为pNETsoNF-I常见的临床表现有皮肤出现牛奶咖啡地99%）、多发性神经纤维腐99%）、皮肤褶皱处的雀斑（85%X虹膜错构瘤（1.isch结节，95%）、视神经胶质瘤和骨的
14、发育异常；中枢神经系统异常表现为学习障碍、多动症和癫痫。另外，少数患者会出现肾动脉狭窄和嗜铭细胞瘤以及难以控制的高血压。（4）结节性硬化：少部分结节性硬化患者患有pNETs,主要为结节性硬化症（tuberoussc1.erosiscomp1.ex,TSC）1和2的基因突变所致，通常为TSC2突变。患者可出现神经系统症状癫痫、智力障碍和自闭症皮肤改变(面部血管纤维瘤、色素脱失斑、鲨鱼皮斑)以及错构瘤结节(皮质结节、心脏横纹肌瘤、脑室壁室管膜下小结节、肾血管平滑肌脂肪瘤、淋巴管肌瘤病)。(二)生化指标血浆CgA是一种由439个氨基酸组成的分子量为48kD的耐热性、酸性、亲水性分泌蛋白，广泛存在于神
15、经内分泌细胞的嗜铝性颗粒内。CgA曾被认为是NENs重要的的标志物，但由于其检测结果受药物或非肿瘤性疾病影响，在NEN诊断与预后判断中的价值有限。神经元特异性烯醇化酶(neuronspecificeno1.ase,NSE)也是NENs常用的血清标志物。少部分pNENs合并类癌综合征时可释放大量5-羟色胺(5-hydroxytryptaminez5-HT),进一步代谢生成5-羟口引咪乙酸(5-hydroxyindo1.eaceticacid,5-HIAA)o测定24h尿5-HIAA是诊断类癌综合征的重要依据。部分不典型类癌综合征的患者血液中5-HT或尿液中5-HIAA水平正常。但目前我国CgA及
16、5-HIAA检测均未应用于临床。对于功能性NENs,应根据不同的肿瘤类型选择不同的生化指标进行检测，具体如下。1.胰岛素瘤:应通过72h饥饿试验(有研究认为48h即可)进行诊断，即患者饥饿后出现低血糖症状时，如满足以下6条即可诊断：(1)血糖2.22mmo1.1.(40mgd1.),(2)胰岛素水平6Um1.(36pmo1.1.),(3)C肽水平200pmo1.1.,(4)胰岛素原水平5pmo1.1.,(5)-羟丁酸2.7mmo1.1.,(6)血或尿中无磺版类药物的代谢产物。上述标准提示，在低血糖状态下，胰岛素分泌没有受到抑制，说明胰岛素瘤在自主分泌胰岛素。目前，推荐采用胰岛素特异性检测方法如
17、放射免疫法、免疫化学发光分析法等。2 .胃泌素瘤：98%以上的胃泌素瘤患者空腹血清胃泌素水平升高，但特异度不高,87%90%的患者胃酸分泌过多，100%的患者胃酸pHI5InEqZh(未行胃切除的患者)；卜快速灌注2U/kg/潴索后FSC120pg/m1.图1月泌东榴的生化指标诊断流程3 .RFTs:应当检查相关的激素水平,如怀疑胰高血糖素瘤，应检测血清胰高血糖素；怀疑VIP瘤,应检测血清VIP等(见临床表现部分)。对于PNETS伴有库欣综合征(皮质醇增多症)的患者，除了仔细询问病史并进行体格检查外，应当检测24h尿皮质醇、午夜血浆或唾液皮质醇以及行地塞米松抑制试验。对于ZES患者，初诊时和每
18、年的随访中均需检查血浆甲状旁腺激素、离子钙和催乳素等,以协助诊断是否伴发内分泌疾病，目的是除外MEN1.o对于临床诊断为MEN1.等遗传性疾病的pNETs患者,应进行疾病遗传学知识的咨询并作相应的遗传学检测，如对MEN1.VH1.结节性硬化或神经纤维瘤病1型检测相关基因。(三)影像学检查PNENs肿瘤生长的位置和转移情况是决定能否根治性切除的关键。推荐的影像学检测手段包括CT、磁共振成像(magneticresonanceimaging,MRI)、生长抑素受体单光子发射计算机断层显像(sing1.ephotonemissioncomputedtomography,SPECT)及生长抑素受体正电
19、子发射断层显像(positronemissiontomography,PET)、呼一脱氧葡萄糖(i8F-f1.uorodeoxyg1.ucose,F-FDG)PET-C1.超声检查、超声内镜(endoscopicu1.trasound,EUS)、术中超声及选择性血管造影等。1.常规影像学手段常规检测手段包括增强CT、MR1.超声检查及EUS等。影像学检查适用于pNENs的诊断、分期、疗效评估及随访等诊疗过程。多数pNENs为富血供肿瘤，其动脉期肿瘤明显强化特征对于定位及定性诊断具有高度提示作用，若无造影剂禁忌证，推荐进行多期增强扫描。北京协和医院的研究结果表明，与常规增强CT匕戢，胰腺灌注CT
20、以及MRI对于胰岛素瘤诊断的灵敏度和特异度较高,且MR1.有助于判断肿瘤与胰管的毗邻关系。因此，如有CT增强扫描禁忌证，建议行MRI检查。MRI因其软组织分辨率高、无辐射，对胰腺、肝脏、脑及骨等特定部位的诊断可酌情考虑使用。当CT怀疑肝转移时，推荐肝脏增强MRI作为进一步检查的手段。有条件者采用肝细胞特异性造影剂，可提高肝转移诊断的灵敏度。对于CT或MR1.未能检出的肝脏病灶，可选择超声造影或术中超声。一般认为，EUS对于pNENs原发灶的检出率较高，但EUS用于检测十二指肠微小肿瘤则灵敏度大大下降。当怀疑患者可能为胃泌素瘤或者胰岛素瘤，而超声检查未能发现肿瘤时，应当采用EUS仔细检查胰腺和十
21、二指肠，必要时在EUS引导下行细针穿刺活检。另外fEUS可以判断肿瘤与胰导管及邻近血管的关系，可评估手术的可行性并决定手术方式。2.分子影像(1)生长抑素受体SPECT及PET:生长抑素受体显像因使用的前体化合物、放射性核素以及显像设备的不同，可以包括I1.1.1.n99mTc-生长抑素类似物(somatostatinana1.ogues,SSA)SPECT显像、68Gai8F64CU-SSAPET-CT或PET-MRI等。生长抑素受体显像用于PNENs定位、辅助诊断及分期，是肽受体放射性同位素治疗(peptidereceptorradionuc1.idetherapy,PRRT)选择的必要筛
22、选条件，是SSA类药物应用的参考因素。生长抑素受体显像更适用于NETG1.G2、G3,而NECs因生长抑素受体表达阳性率及阳性程度均较低,且应用SSA类药物以及PRRT治疗的可能较小，不做常规推荐，更适合使用*F-FDGPET-CTo北京大学肿瘤医院的回顾分析显示JoO例GEP-NENsSSTR2A免疫组化与生长抑素受体显像结果显示，二者相关性较好，一定程度上可互相补充，优化了生长抑素受体显像的应用。68Gai8F64CU-SSA（如TATEsTOC和NOC）所标记的是生长抑素受体激动剂类似物，除此之外，生长抑素受体拮抗剂可以特异性结合SSTR2,肿瘤亲和力高，而正常器官组织的生理性摄取较低,
23、对NENs原发灶和转移灶的诊断准确性和特异度得到进一步提高，因此，近年来，68Gai8F-JR1.1.1.M3生长抑素受体拮抗剂PET也得到了应用。胰岛素瘤生长抑素受体表达阳性率约为50%60%,因此生长抑素受体显像诊断胰岛素瘤灵敏度有限，临床可依靠靶向G1.P-I及DOPA受体的显像剂进行诊断相应的显像剂分别为68Ga-Exendin-4及18F-DoPA,其中68Ga-EXendin-4的诊断准确率可以达到90%以上。（2）i8FFDGPET-CT显像：与其他类型肿瘤相同，18F-FDG反映NENs的葡萄糖代谢水平，分化越差的NENs病灶葡萄糖代谢越高，预后越差。18F-FDGPET-CT
24、显像可用于NENS诊断后的分期、疗效和预后评估，可与生长抑素受体联合显像，全面评估NENs的生物学特点，并为治疗方案制定提供更多依据。（四）病理学特征1.组织学特征PNENS应当按组织分化程度和细胞增殖活性进行分级。增殖活性分级推荐采用核分裂象数和Ki-67指数（表2、3）,通常核分裂象数与Ki-67指数呈正相关，少数情况下,两者可能出现不一致,应采纳分级较高的结果。在手术切除的标本中，核分裂象数和（或）Ki-67指数均可使用；在活检小标本中,若计数不足500个肿瘤细胞，依据Ki-67指数评估分级更为可靠；对于细针穿刺行细胞学检查的标本，则难以进行组织学分级。为区分增殖活性达到G3分级，但组织
25、学形态和临床及生物学行为均不同于NECs的一部分NETs,2019版WHo消化系统肿瘤分类正式将它们命名为高级别神经内分泌瘤（NETG3）。如遇NETG3诊断和鉴别诊断存疑的患者，需向临床医师沟通说明，通过多学科讨论解决后续诊断和治疗问题，并注意追踪随访以积累诊断经验。表22019版WHO消化系统神经内分泌肿瘤的分类和分级标准分类和分级分化程度分级Ki-67指数(%)核分裂次数（个/2mm:）NCTNETG1.级分化好低32020NEC小细胞EC分化差高2020大一大NEC分化差高2020混介性神经内分化好或理不定不定不定分泌羊种经内分泌肿痛注：NET:神经内分内梯NEC：神经内分泌为表3NE
26、TC3,jNECS的鉴别诊断要点疾病名称形态分化增殖活性内因突变病程NET3保持NENK的器仃样结构.可有小灶性坏死Ki672O%.H常55%.核分裂常2O%,(w55%,Hi分裂常30个/2mrTPS3、RB】；结直断:KRAS、BBAF4APC进展快.可介并行腺等.触麻及Jt他等成分i:NET:神经内分泌嘀;、ECz：神经内分泌癌：NE%：神经内分泌肿麻;SC、卜工：小细胞神经内分泌癌；1.CNEC:大细胞神经内分泌密混合性神经内分泌非神经内分泌肿瘤(mixedneuroendocrine-non-neuroendocrineneop1.asms,MiNENs)是指含有神经内分泌和非神经内
27、分泌成分的混合性上皮性W瘤，每一种成分在组织学形态和免疫组化上可区分，并且至少占30%o2019版WHe）仍然采用了每种成分不少于30%的界值，需要注意的是小灶（30%）NECs具有重要临床意义，建议在诊断时予以说明各种成分的比例、分化程度、转移成分等。2.免疫表型特征：免疫组化检查必须包括CgA和突触素（Synaptophysin,Syn）、胰岛素相关蛋白1（insu1.inoma-associatedproteinI1INSM1.）xKi-67、SSTR2、ATRX和DAXX,可选项目包括CD56、胰腺特定激素（包括胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、生长抑素等）；如临床提示有其他激素分泌产生的症
28、状,如库欣综合征，可加染ACTH;如怀疑有腺管瘤栓，可加染淋巴管和血管内皮标志物。ATRX或DAXX蛋白表达缺失与端粒长度改变相关，28%的PNETS原发灶和52%的转移灶发生端粒长度改变，因此表现为ATRX和（或）DAXX表达缺失，而NECS极少见。鉴另IJNETG3和NECs比较困难的患者,如ATRX、DAXXsmenin或p27染色缺失和（或）SSTR2或SSTR5染色阳性，较支持NETG3的诊断；相反,如Rb表达缺失、p53弥漫性阳性或完全缺失以及SSTR2或SSTR5表达缺失，支持诊断NECso此外，少数NETs可能出现p53的异常表达。鉴于p53和Rb可以作为鉴别NETG3和NEC
29、s的标志物，建议病理报告中包括p53和Rb免疫组化阳性细胞百分比和强度。对于原发灶不明的NETs,如果Is1.et1.和PAX8阳性，可以倾向于pNETso对于功能性pNENs的临床诊断,应该包括临床症状和诊断性的生化指标变化，特定激素的免疫组化检测有助于进一步证实。如果肿瘤释放入血的激素量较低，无法达到可检测的水平或者未引起相关症状，则不能归为功能性pNETs,但是生长抑素瘤例外，虽然该肿瘤没有特异的临床症状,血中也检测不到生长抑素的异常分泌，仅可通过免疫组化协助确诊，目前仍主张将其归为功能性pNETso3.分子变异特征：pNETs常发生MEN1.ATRX和DAXX基因突变,DNA修复基因M
30、UTYH、CHEK2和BRCA2的突变与散发性pNETs相关，而NECs则常具有TP53和Rb基因突变。临床可应用这些基因表型区分pNETs和NECs。（五）诊断流程如前所述，对于功能性PNENs的临床诊断应该包括临床症状、与该疾病相关的特殊生化指标如胰岛素瘤、胰高血糖素瘤的血糖水平以及相应激素分泌过多的证据，并通过医学影像学和病理学等检查最终明确诊断。PNENs的诊断流程见图2。,I1.rn,YHQ*n”内9修”恪圾HaOthFr多如nw.ButMvrv1.vtn41.Mm尸*,n,25%的患者也能从SSA的治疗中获益,但SSA治疗的客观有效率（objectiveresponserate,ORR）较低（10%的pNETsG2是否优于其他治疗方法，缺少随机对照研究数据的支持。分子靶向药物：舒尼替尼与索凡替尼均为口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibit
