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1、少动-强直综合征诊疗规范2023版少动-强直综合征(akinetic-rigidsyndrome)是一类运动过少，肌肉强直的运动障碍疾病总称，临床症状可表现为进行性运动迟缓、肌强直、静止性震颤为主，其中最常见的疾病为帕金森病。一、帕金森病帕金森病(Parkinson1Sdisease),是发生于中老年人的神经系统变性疾病，病变主要位于黑质和纹状体通路，主要与多巴胺能神经元的变性脱失有关。【病因与发病机制】病因不明，可能与下列因素密切相关。1遗传因素约5%-10%的患者有家族史，a-突触核蛋白基因位于4q21-q23,产生的a-突触核蛋白(a-Synuc1.ein)出现在路易(1.eWy)小体中
2、。它们分布在黑质-纹状体的多巴胺能细胞中，造成这些细胞死亡。Parkin.DJ-I、PINK-1、1.RKK2.ATP13A2(P1.2G6.GBA等帕金森病致病基因相继被证实。1 .环境因素80%以上帕金森病患者属于散发病例。环境因素可能起重要作用。百草枯等环境毒物的接触可以增加患帕金森病的风险。而吸烟、饮茶、咖啡因摄入和血清高尿酸盐可使帕金森病发病风险降低。帕金森病的发病机制有以下几种学说：1.线粒体功能障碍研究发现，患者脑中黑质部位线粒体呼吸链复合物I的活力显著下降，该部位的神经元在缺氧状态下易发生氧化应激反应，且自由基增加，导致多巴胺能神经元变性丢失。2 .氧化应激患者黑质纹状体中，F
3、e”含量增加，还原型谷胱甘肽缺乏，比。2不能被有效清除，生成大量有害的自由基，最终造成多巴胺能神经元受损死亡。3 .毒性蛋白质聚集患者黑质多巴胺能神经元胞质内1.eWy小体中有多种蛋白聚集体(如a-突触核蛋白等),这些错误折叠的蛋白过多积聚则对细胞产生毒性损害，引起氧化应激增强和线粒体功能损伤，形成恶性循环。【病理】大脑外观无明显改变，切面显示中脑黑质、脑桥的蓝斑及迷走神经背核等处脱色，其中以黑质最为显著。光镜下见黑质多巴胺能神经元大量变性脱失，残留神经元胞质内有1.ewy小体形成(a-突触核蛋白是最主要的蛋白组分)，是帕金森病最显著的病理标志之一。【临床表现】好发于50岁以上的中老年，但40
4、岁前起病的青年型患者并不少见。男性稍多，起病缓慢，逐渐进展，症状常自一侧上肢开始，逐渐扩展至同侧下肢、对侧肢体。1.静止性震颤震颤常为首发症状，因肢体的促动肌与拮抗肌交替收缩引起，常从一侧上肢远端起病，典型者呈“搓丸样”震颤。随着病情的进展，可逐渐扩展至四肢；但上肢震颤通常比下肢明显，先发病侧比后出现的一侧重，表现为明显的不对称性。2 .动作迟缓（bradykinesia）此为最重要的运动症状，多因肌强直导致，表现为多种动作缓慢，随意运动减少。重症患者从卧床时翻身和从坐位起立均难以自行完成，系鞋带、扣纽扣、洗脸、刷牙等感到困难。可采用快速轮替动作检查出来。患者面部表情肌少动，面部表情缺乏，称之
5、为“面具脸”。因口、咽、舌和腭肌运动障碍使语速减慢、语调变低，严重时发音单调、重复言语、吐字不清。还可有流涎和吞咽困难。行走时双上肢前后摆动减少或消失，走路拖步、步距变小，严重者起步困难，不能迈步，双脚好像被粘在地上一样，称为“冻结步态”。而一旦迈步，就以较小的步伐向前冲，越冲越快，不能及时停步，称为“慌张步态”。3 .肌强直表现为伸肌和屈肌的张力同时增高。在关节做被动运动时，检查者可感到肌张力始终保持一致，阻力均匀，类似弯曲软铅管的感觉，称为“铅管样强直”。如果患者合并震颤，可感到在均匀阻力中出现断续的停顿，如同齿轮转动一般，则称为“齿轮样强直”。4 .姿势平衡障碍患者常呈现特殊的姿势，称为
6、“屈曲体姿”，表现为头部前倾，躯干俯屈，上臂内收，肘关节屈曲，腕关节伸直，髓及膝关节均略弯曲。在疾病中晚期，大多数患者会出现平衡困难，步态不稳。5 .非运动症状嗅觉减退、快动眼期睡眠行为障碍、抑郁、便秘、疼痛等。【诊断】根据本病有运动迟缓、震颤、肌强直三主征，结合“面具脸”、头部前倾、躯干俯屈、行走时上肢无摆动及“慌张步态”、多巴制剂等药物治疗明显改善等特征，有一定病程且表现典型的病例诊断往往并不困难。目前国际上主要应用的是国际运动障碍疾病协会（MDS）帕金森病临床诊断新标准（2015）（表23-6-1-1）o表236-1.-1.帕金森病临床诊断标准（2015MDS）诊断标准诊断必须具备帕金森
7、病（定义为运动迟缓，伴有静止性震颤和肌强直其中项）。旦诊断为帕金森病：临床确诊为帕金森病要求：1 .不含下列绝对排除标准*及任何警示征象*:2 .至少具备有两条支持项*临床诊断为很可能的帕金森病要求：1 .不含绝对排除标准*;2-允许有警示征象，但不能超过2条，且必须有足够的支持性标准”*抵消（I条警示征象须至少有1条支持性标准抵消，2条警示征象须至少有2条支持性标准抵消，不允许超过2条警示征象）注：*绝对排除标准：存在以下任何一项即可排除帕金森病。小脑功能障碍；下视不能，或向下垂直扫视减慢；起病5年内有额颜叶痴呆证据；起病超过3年，帕金森病症坎仍局限于下坡；多巴胺受体阻断剂或耗竭剂应用史（剂
8、量和时间均符合药源性帕金森综合征诊斯）；中墨度病情，但对天剂量左旋多巴治疗无效；明确筋皮质性感觉减退失用或进行性失语；突触前多巴胺能系统的功筋性神经港像学检查结果正常；其他可以解释症状的病情.t警示征象：发病5年内快速进展（需常规使用轮椅）；运动障用5年或以上不进展（除非病情稳定与洽疗有关）；早期延髓功能障碍；不自主呼吸功能障碍（喘鸣等）；起病5年内出现严重的自主神经功能障碍；起病3年内反复跌倒；起病1（）年内出现过度的和干前屈或手足挛缩；起病5年仍未出现帧金森病常见的非运动症状；无法解释的推体束征；双侧对称的帕金森病。支持性标准：多巴藤能药物疗效明确且显著；出现左旋多巴诱导的异动症；肢体不对
9、称性震颤；有嗅觉丧失，或心脏间硬苯甲孤闪烁照相术（M1.BG）显示心脏存在失交感神经支配。脑功能显像（见文末彩图23-6-1-1）是诊断帕金森病的重节多巴胺转运体等。帕金森病患者显示脑内多巴胺转运体要手段，采用PET或SPECT进行特定的放射性核素检测基底（DAT）减少对早期诊断、鉴别诊断及病A情监测有重要价值。图23-6-1-118F-FP-CITPET显像脑基底节多巴胺转运体在帕金森患者中呈双侧基底节显像不对称，一侧壳核量减少A.正常人双侧基底节两个对称的“逗号”形态完整；B.早期帕金森病患者；C.晚期帕金森病患者。【鉴别诊断】1 .特发性震颤除明显的姿位性震颤外，无帕金森病的动作迟缓、肌
10、强直等其他表现。多有家族史，饮酒常能缓解症状。2 .进行性核上性麻痹表现为眼球垂直运动障碍、步态姿势不稳、平衡障碍、症状，但震颤不明显，临床症状对称，躯干姿势呈伸展位，对左旋多巴反应差。3 .多系统萎缩除帕金森病症状以外，还出现自主神经功能障碍、锥体束征或小脑体征,图23-6-1-2原发性帕金森病的治疗策略病情进展快，对多巴制剂治疗不敏感，MR1.可见桥臂萎缩及脑桥“十字征”o【治疗】帕金森病的治疗原则：早诊断、早综合治疗、药物为主、改善症状、延缓病程、提高生活质量。(一)药物治疗鉴于长期用药有大部分患者出现症状波动、异动等运动并发症，故应根据病情选择药物种类并及时调整剂量，从早期起即坚持“剂
11、量逐渐增加”，尽可能以较小剂量达到较满意的疗效，可降低远期运动并发症的风险。原发性帕金森病的治疗方案强调“个体化”原则，应根据患者的具体情况选用不同的治疗方法。综合国内多次讨论和各家观点列出图236/2。1 .多巴胺替代治疗(1)多巴丝脐2501含左旋多巴200mg,节丝脐50mg第一周用25(T的半片，其后每隔1周，每日增加250,的半片，达到每日34次。以餐前Ih或餐后1.5h应用。(2)卡左双多巴控释片：含卡比多巴50mg,左旋多巴200mg,血浓度较平稳。适用标准化疗效减退、晨僵、晚上关”期。2 .抗胆碱能药苯海索1.2mg次、3次阻。适用震颤明显的年轻患者。以Img/次、3次/d为常
12、用。可有视力模糊、口干副作用。闭角性青光眼禁用。3 .多巴胺受体激动剂有普拉克索、毗贝地尔、罗匹尼罗、罗替高汀。毗贝地尔：初始剂量50mgd,每天1次起始，酌情加量。普拉克索：初始剂量0.25mg,每周增加0.25mg,常用剂量为O.75mg1.5mgd,分3次。罗匹尼罗：初始剂量2mg,逐渐增加剂量。常用治疗量为4-1OmgZdo罗替高汀贴剂：早期帕金森患者的初始治疗剂量多为2mg24h,后可逐渐加量至6m切24h：中晚期帕金森患者治疗的初始剂量多为4mg24h,后可逐渐加量至8mg24h0可以作为单药治疗方案，也可以与左旋多巴制剂合用。多巴胺受体激动剂长期使用，易出现恶心、食欲减退、精神症
13、状(幻觉、冲动行为、性欲亢进等)、直立性低血压和下肢水肿等副反应。4 .单胺氧化酶B抑制剂(MAO-B)此类药物可抑制脑内多巴胺降解，加强脑内多巴胺的作用，与复方左旋多巴合用有协同作用，同时对多巴胺能神经元可能有保护作用。司来吉兰(Se1.egi1.ine)：5mg/次,每日12次,早冲午服用，晚上服用易致失眠。雷沙吉兰Gasagi1.ine)仅早晨服用1次，Img/d。两药应单独应用于早期帕金森病；也可与多巴制剂合用，用于症状波动的中晚期患者。新型MAO-B抑制剂沙芬酰胺(SafInamide)在出现“开关”现象的患者中可作为多巴制剂的补充治疗，治疗剂量为50-1OOmgZd05 .儿茶酚-
14、氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂恩他卡朋(entacapone),主要阻滞外周多巴胺降解、使血浆左旋多巴保持稳定浓度、增加其进入脑内的剂量。作为多巴制剂的增效剂，不能单独应用，只能与多巴制剂合用，用法是每服一次左旋多巴制剂，同时服用一次恩他卡朋(IOOmg或200mg),可改善症状波动。6,抗谷氨酸能药物金刚烷胺，主要用于缓解帕金森病异动症。该药可单独应用或合用，用量为200300mgd。副作用有下肢水肿和网状青斑、幻觉等。(一)手术治疗主要是脑深部电刺激术。适用与药物调整难以有效控制的症状波动/异动、震颤等患者。二、进行性核上性麻痹进行性核上性麻痹(PrOgreSSiVesupranuc1
15、.earPa1.Sy)是一种少见的中枢神经系统变性疾病。【病因与发病机制】病因不明，系tau蛋白异常沉积疾病(tauopathy)一种。【病理】病理显示大脑和脑干萎缩，以中脑被盖最为明显。镜下中脑黑质部、脑桥蓝斑可见神经元丧失和胶质增生，簇状星形胶质细胞和丝状神经纤维缠结。并对tau蛋白免疫组化反应呈阳性。【临床表现】好发于40岁以上中老年人，男性较多。隐匿起病。缓慢进展，平均病程610年。逐渐出现四肢和躯体少动-强直，常伴有眼球活动障碍，尤其是垂直扫视障碍，特征性的体征为核上性眼肌麻痹。早期即表现为垂直自主扫视活动减慢，随后核上性向上凝视或向下凝视受限，接着水平扫视也出现异常。：1223的患
16、者发病早期即出现行走不稳，常易向后跌倒。MR1.矢状位中脑顶部变平而薄，可呈现为“蜂鸟征”。【诊断与鉴别诊断】MDS(2017)新的PSP诊断标准比较复杂，要求必须包含的基本特征包括：散发；大于或等于40岁首发PSP相关症状；逐渐进展。PSP核心症状包括眼球运动障碍、姿位不稳、运动不能、认知功能障碍，核心症状又分层1、2、3三个层级，根据上述核心症状的组合，排除可能与PSP有类似表现其他神经疾病，及依据一定的PSP支持特征，将PSP诊断分为确诊的PSPs很可能的PSP、可能的PSP及提示的PSP。本病需要与帕金森病等相鉴别，见本章“帕金森病”。【治疗】本病无特异性治疗，对症治疗。三、多系统萎缩
17、多系统萎缩(mu1.tip1.esystematrophy,MSA)是一组病因不明具有特征性临床表现的多个神经系统变性疾病。【病理】病理主要表现为脑桥、小脑萎缩，免疫组化染色在少突胶质细胞内出现特征性包涵体，主要组分为a突触核蛋白。【临床表现】好发于5070岁的中老年人，男性较多。隐匿起病，逐渐进展，平均病程7年。可分为以帕金森病为主要特征表现的MSA-P型(帕金森型)及小脑症状为主要表现的MSA-C型(小脑型)自主神经功能紊乱：出现尿频、尿急、排尿困难。男性可出现阳痿。患者可出现直立性低血压。帕金森病：运动迟缓、肌强宜、震颤等。少动、强直进展较快。用左旋多巴治疗不佳。小脑性共济失调：可为突出
18、症状，表现为行走不稳、易跌倒。部分患者出现构音障碍，言语不清。锥体束损害症状：可合并有四肢腱反射增高，病理征常阳性。晚期患者可出现假性延髓麻痹，强哭强笑，并出现吞咽困难、饮水呛咳等症状。其他症状：快动眼期睡眠行为障碍，喘鸣。MR1.检查时可见桥臂萎缩,T2加权上可见脑桥十字形异常高信号影，称为“十字征”。【诊断与鉴别诊断】多系统萎缩的诊断标准(GiIman等2008)：多系统变性中以小脑临床表现突出，也有称之为小脑型多系统萎缩，以帕金森样症状明显者称之为多系统萎缩帕金森病型。可能的多系统萎缩诊断标准：大于30岁，均为散发病例，具有下列进展性的症状。1 .自主神经功能障碍膀胱和尿路控制不佳的尿失
19、禁/尿潴留;男性勃起性功能障碍；直立性低血压：直立3分钟测量血压，立位较平卧时收缩压减少30mmHg或舒张压减少15mmHg02 .左旋多巴改善帕金森病状疗效不佳。3 .有明显的小脑症状群。确诊的多系统萎缩标准：病理解剖符合本病的病理组织为特点。【治疗】本病尚无特效治疗方法，主要以对症治疗为主。四、特发性基底节钙化特发性基底节钙化又称Fahr病(FahrdiSease),以基底节及齿状核对称性钙盐沉积为特征，但没有内分泌及钙磷代谢方面的异常，属于罕见的神经系统退行性病。【病因与发病机制】大部分病因不明或遗传性，近年有多个致病基因被发现证实。部分基底节和小脑的明显钙化继发于甲状旁腺功能减退。【临
20、床表现】多于3060岁起病，无明显性别差异。进展缓慢，家族性患者发病可呈现遗传早现现象，婴幼儿、儿童或青春期起病少见。1 .神经症状常出现运动障碍，包括动作笨拙、构音障碍和肌肉痉挛等。还可表现为瘢痫、晕厥、脑卒中等。2 .精神症状可有轻度的注意力和记忆力下降，情绪障碍、性格和行为学改变、痴呆等。3 .无症状仅在头颅CT检查时发现。【诊断与鉴别诊断】诊断标准：CT扫描示两侧基底节对称性钙化灶，或可伴有额顶叶、小脑齿状核、丘脑等部位的钙化；进行性神经功能缺损，包括常见的运动障碍和/或神经精神症状：血钙、磷生化检查正常，无线粒体疾病、代谢疾病和其他系统性疾病的症状和体征，无感染、中毒或外伤史；有家族
21、史患者，符合常染色体显性遗传特征。本病需除外甲状旁腺功能减退、假性甲状旁腺功能减退、结节性硬化及宫内或围生期感染引起的颅内钙化等相鉴别。【治疗】本病目前尚无特效治疗方法，主要是对症治疗。控制精神症状和癫痫发作等。五、肝豆状核变性肝豆状核变性(hepato1.enticu1.ardegeneration)是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节损害为主的脑变性疾病。亦称为WiISon病。人群患病率为(O.53)1O万。【病因与发病机制】本病为常染色体隐性遗传，致病基因A7P7B定位于染色体13q1.4.3,编码铜转运P型ATP酶。由于ATP7B基因突变导致ATP酶功能减弱或丧失，导致血清铜蓝
22、蛋白合成减少以及胆道排铜障碍，蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积，引起进行性加重的肝硬化，锥体外系症状、精神症状、肾损害及角膜色素环(KaySer-F1.eischerring,K-F环)等。【病理】病理改变主要累及肝、脑及角膜等。肝脏表面和切片可见大小不等的结节或假小叶，逐渐发展为肝硬化，肝小叶由于铜沉积而呈棕黄色。脑的损害以壳核最明显，其次是苍白球及尾状核。【临床表现】常于儿童或青少年期起病，男性稍多，病情进展缓慢。1 .神经及精神症状神经症状以锥体外系损害为主。上肢的粗大震颤，随意活动时增强，静止时减轻；重症可扩大波及下肢、头部和躯干。有时出现舞蹈-手足徐动。以少动和肌张力障碍
23、为主，并有面部怪容、构音障碍、运动迟缓、震颤、肌强直等，病情进展亦可出现小脑性共济失调、病理征阳性、假性延髓麻痹等体征。精神症状主要表现为注意力和记忆力减退、智能障碍、反应迟钝、情绪不稳，可有冲动行为或人格改变。大部分患者以神经症状起病。少数以精神症状起病。2 .肝脏异常肝脏受累时部分患者发生急性、亚急性或慢性肝炎。可有黄疸、腹水、食管静脉曲张出血。肝硬化。3 .角膜K-F环位于角膜，不与巩膜交界，呈绿褐色或暗棕色环形，宽约1.3mm,是铜在后弹力膜沉积而形成的。K-F环的准确检出常需要裂隙灯才能观察到，但典型者肉眼即可看到。4 .其他症状肾脏受累时可出现肾性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。因钙、
24、磷代谢障碍易引起骨折、骨质疏松。铜在皮下的沉积可引起皮肤色素沉着、变黑。少数患者发生急性溶血性贫血伴白细胞和血小板减少。脑影像学检查：CT显示双侧豆状核对称性低密度影，MR1.比CT特异度更高，表现为豆状核、尾状核以及中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质TI加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像显示普低混杂信号。【诊断与鉴别诊断】根据青少年起病，具有典型的锥体外系症状、肝病体征、角膜K-F环等诊断不难，再结合以下可确诊。血清铜蓝蛋白降低及尿铜增加：正常24h尿铜排泄量100p.g,而患者尿铜值可A100igo是诊断本病的强烈证据。肝脏检查：患者可有不同程度的肝功能改变。肝穿刺活
25、检显示大量铜过剩。对诊断本病有重要价值。基因诊断：对于临床可疑但家系中无先证的患者，应直接检测ATP7B基因突变进行基因诊断。本病临床表现复杂，应注意和风湿性舞蹈症、肌张力障碍、原发性震颤、帕金森病等鉴别；此外，还应与急、慢性肝炎和肝硬化、肾炎等相鉴别。【治疗】治疗分为减少铜摄入和促进铜排出两个方面：1.减少铜摄入避免进食含铜量高的食物。抑制铜从肠道吸收和排泄：葡萄糖酸锌70mg次海日3次。2-促进铜排出青霉胺(PeniCinamine)为首选药物。它在肝脏可与铜形成无毒络合物，异常沉积的铜从尿中排出，促使其在组织沉积部位被清除，减轻游离铜的毒性。不良反应有恶心、发热等过敏反应、肌无力，少数可引起白细胞减少和再生障碍性贫血、视神经炎、狼疮综合征等较严重的不良反应。首次用药前应做青霉胺皮试，阴性者才能使用，本病需长期或终生服药，应注意补充足量维生素B6。剂量为儿童20mg(kgd)；成人1.5gd,从O.125gd,逐渐加量，1个月达上述剂量。服用6个月1年后改为O.75gd维持量。终生服用临床症状明显改善、寿命延长。其余包括对症治疗，震颤和肌强直者可用苯海索，精神症状明显者可服用抗精神病药物。对于有严重脾功能亢进者可行脾切除术。
