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1、晚期乳腺癌诊断和治疗指南乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，2015年中国女性新发乳腺癌病例约30.4万例，死亡约7万余例。在每年新发乳腺痛病例中约3%10%的患者在确诊时即有远处转移。早期患者中约有30%可发展为晚期乳腺痛。乳腺痛患者的晚期5年生存率仅为20%.总体中位生存时间为23年。晚期乳腺癌虽难以治愈，但可通过研发新型治疗药物、优化治疗模式等方法来缓解患者的临床症状.改善患者的生活质量.进一步延长患者的生存时间，以期达到长期带癌生存的目的。晚期乳晚期乳腺癌包括局部晚期和复发或转移性（IV期）乳腺癌，局部晚期乳腺癌通常包括可行根治性手术的部分IIB（T3N0M0）期和川A期原发性平腺癌以及
2、难以行根治性手术的累及皮肤、胸壁或广泛淋巴结受累的WB、IIIC期乳腺癌。本指南由的局部晚期乳腺癌仅针对初始不可手犬、尚夫扩散至远处的局部晚期乳腺癌（IHB、Ine期）。一、总则乳腺癌是严重威胁全世界女性健康的第一大恶性肿瘤,2015年中国新发女性乳腺癌病例约30.4万，发病率为45.29/10万，死亡约7万余例。在每年新发乳腺癌病例由.约的妇女在确诊时即有远处转移。早期患者中，30%可发展为晚期乳腺癌，晚期乳腺癌患者5年生存率仅为20%o晚期乳腺癌是乳腺癌发展的特殊阶段,在治疗选择和疗效方面均不同于乳腺癌的其他阶段。晚期乳腺癌患者面临着来自疾病本身、心理和经济等多方面的压力。在晚期乳腺癌患者
3、的治疗和管理方面，我们需要注意以下几点：（1）晚期乳腺癌管理复杂，多学和参与非常重要（包括肿瘤科、放疗科、外科、影像科、病理科、妇科医师、介人治疗科以及营养专家、肿瘤心理学家、社会工作者、护师和姑息治疗专家）。（2）患者一日被诊断为晚期乳腺癌。个体化提供适业的心理关不，支持治疗和症状相关的干预应作为常规。（3）确诊为晚期乳腺癌后，医护需同患者讨论沟通未来的治疗和护理目标。虽然晚期平腺癌进常很难治俞。但合理的治疗能够缓解症状,改善生活质量。并可以明显延长生存时间，部分患者可长期带瘤生存。谈话时应选择患者易干接受的语言，避免过于专业的术语，同时尊重患者的隐私和文化差异。并尽可能提供文字信息。（4）
4、选择治疗方案时，应亚衡生存时间和生活质量,考虑患者意愿。尽可能鼓励患者与其亲属一同商讨治疗决定,遵循个体化原则，满足患者需求，充分考虑治疗给晚期患者生活质量带来的影响。（5）应注意晚期率腺癌患者的治疗费用问题。做出治疗决定时，应综合考虑患者的经济承受能力、生活质量，预期寿命和意愿等多方面因素。（6）患者的主观感受往往反映了症状的严重程度，同时也反映出治疗对患者生活质量的影响，因此,应准确收集这些信息并结合其他临床评估方法。鼓励患者记录症状。以往患者感受常与医师记录不一致,有可能医师夫能完全描述患者的疾病体验，如仅简单记录精神恐惧、失落、厌食、恶心和呕吐等症状，患者参与记录症状显得更为重要。（7
5、）关注长期生存者的生活质量，如疼痛、担心治疗引起的不良反应、恐惧肿瘤复发、化疗导致记忆力下降、睡眠不足等。关注患者在家庭护理、基础治疗措施、工作需求和社会融入等方面的需求。（8）指南由纳人国内尚未上市或未获批的治疗药物。二、晚期乳腺癌治疗的基本原则1. 治疗选择应考虑HR和HER-2状态、既往治疗情况（疗效、不良反应、耐受性等）、无病间期、肿瘤负荷（转移部位和数量）、年龄、一般状杰、月经状况、合并症等因素，在相关靶向药物临床可及的情况下建议明确磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、程序性死亡配体（PD-1.1.）和貌腺癌易感基因（BRCA）状态以指导治疗，并应根据患者症状严重程度，是否有快谅控制疾疾
6、和（或）症状的需求以及患者的社会、经济和心理因素做出调整。2. 当原发灶和转移灶病理或分子检测结果不一致时,只要有1次HR和（或）HER-2阳性（荧光原位杂交阳性），就可以推荐相应的内分泌治疗和（或）抗HER-2治疗。3. 对高龄患者也应该根据具体病情尽量给了合理、有效的治疗,对于年轻患者应避免过度治疗。4. 对于初诊的IV期乳腺癌患者切除原发病灶是否能够获益尚有争论.以延长生存时间为目的的手术需要谨慎个体化选择。在转移负荷较小，系统治疗有效的情况下，局部手术有获益趋势的部分患者或因溃疡出血等可以考虑姑息性手术。目前证据主要来自可顾性研究。存在选择性偏倚，而几项小规模前瞻性临床试验的结论并不一
7、致，最终结果还有待高质量的前瞻性临床试验进一步证实。需加强放疗等局部治疗。放疗是局部治疗的重要手段，应重视放疗在晚期乳腺癌局部治疗由的作用。5. 相对局限的局部复发晚期乳腺癌应尽可能选择局部根治性治疗句括彩腺切除术、再次保采术，犬后根据复发情况、既往放疗剂量和部位考虑是否局部放疗。达到根治性治疗的患者应积极开展全身治疗策略，具体方案在结合既往治疗史的基础上可参考辅助或新辅助治疗策略。无法达到根治性治疗的患者，全身治疗仍应作为主要治疗手段,在全身治疗的基础上,对于急需缓解症状或解除并发症的患者，可联合采用局部治疗。十、转移病灶管理（一）骨转移对于晚期转移性乳腺癌，骨是最常见的转移部位，可考虑把排
8、除骨转移的临床检查作为常规检查项目。影像检查发现存在可舒骨转移时，应及时行ECT等检查,对于脊柱骨受累患者，优先推若MRI,以了解是否有脊髓压迫可能.CT骨窗项作为肋骨和骨盆受累推荐。一旦患者出现骨痛、病理性骨折、碱性磷酸酶升高、脊髓压迫或脊神经根压迫、高钙血症等临床表现,应进一步检查排除骨转移病变，主要依据影像学检查。1. 晚期，腺癌合并骨转移比例较高，故提升骨转移患者的疗效显得尤为重要。骨转移患者由最常见的亚型是HR阳性HER-2阴性乳腺癌，约士64.4%O对于HR阳性HER-2阴性单纯性骨转移患者.CDK4/6抑制剂哌柏西利联合芳香化酶抑制剂一线治疗可使患者显著获益，无进展生存时间达36
9、.2个月2. 乳腺癌骨转移综合治疗的主要目标是恢复功能、控制肿瘤进展、预防及治疗骨相关事件(SREs)、缓解疼痛、改善生活质量。3. 治疗应以全身治疗为主，骨调节剂(双瞬酸盐、地舒单抗)可以预防和治疗SREs,应作为乳腺癌骨转移治疗的基本用药。一般建议每月1次.最佳持续时间尚不明确，持续给药1.52年能够明显降低SREs的发生率。另有研究结果显示，嘎来麟酸3个月1次的使用间隔预防SRES的发生.非劣于每月1次的常规疗程。4. 如患者已发生骨转移，推荐尽早在无骨痛等症状时加用双瞬酸盐类，即伸全身疾病进展也应继续应用，直至患者不能耐受。5. 对于孤立性骨转移,还没有确定骨调节剂的最佳给药时间和持续
10、时间。6. 对骨转移引起持续性或局限性疼痛的患者。需进行影像学评估以确定是否即将出现或实际已出现了病理性骨折。对可能出现或者已经发生长骨骨折的骨转移患者，需要进行矫形评估，后续的治疗选择可考虑先手犬固定再做局部放疗。如果没有明确的骨折风险，放疗可作为治疗选择。7. 如怀疑患者出现脊髓受压引起的袖经系统症状和体征，应立即作为肿瘤急症进行充分的评估，需要对可能影响的区域以及脊柱邻近区域进行充分的影像学评价,MRI是首选检查手段。优选考虑进行手术减压治疗。如果没有可行的减压固定方法。放疗可作为治疗选择。8. 骨转移放射治疗的剂量需要根据转移灶部位.邻近限量器官,疼痛程度以及是否再次治疗来决定照射总剂
11、量和分次剂量。椎体和椎旁转移灶在技术条件允许的前提下，可以谨慎选择立体定向放疗。以获得更高的生物等效剂量。9. 双膝酸盐和地舒单抗治疗均可能引起下颌骨坏死，下颌骨坏死在乳腺癌患者由的发生率为3%o发生下颌骨坏死的风险因素包括患者基线的口腔健康状态和治疗期间的口腔操作。因此，在静脉注射双瞬酸盐或地舒单抗前应推荐患者进行牙科检查,并且尽可能避免治疗期间进行牙科手术或口腔内有创操作。10. 由于在治疗过程中容易出现低磷血症和低钙血症，静脉注射双瞬酸盐或皮下注射地舒单抗前及治疗过程中应监测血浆钙浓度、肌酎、磷、镁水平。11. 骨转移病灶的疗效评估：骨扫描不能作为骨转移病灶疗效评估标准,特别是对于治疗有
12、效的成骨性修复患者。应行CT骨窗项对比，判断骨质修复和钙盐沉积状态。（二）脑转移约15%的晚期乳腺癌患者可发生由枢袖经系统转移，HER-2阳生和三阴生睁期孚腺癌患者脑转移发生率较高，建议对于高危HER-2阳性乳腺癌和三阴性乳腺癌患者在随访由可以考虑进行头颅MR1.检查。三阴性乳腺癌脑转移多发生于病程的早期，由于缺少有效的治疗手段.预后一般较差Q相对来说，HER-2阳性晚期乳腺癌患者脑转移多发生较晚，预后相对较好。大多数脑转移患者经过有效的局部治疗和以抗HER-2治疗为基础的全身治疗可生存数年。1. 脑转移的诊断可依据脑增强MRI,但如需与其他脑肿瘤鉴别诊断，可进行影像引导下活检或开颅活检或切除
13、。脑转移诊断确立后，需要根据患者的一般情况，颅外病灶的控制情况以及脑转移灶的数目和部位.选择合理的局部治疗和支持治疗，并在此基础上，根据原发肿瘤的分子分型和既往抗肿瘤全身治疗情况，选择合理的全身治疗。2. 单个脑转移的局部治疗原则：应综合考虑肿瘤的大小.部位及手犬风险等。首选的治疗方案句括：（1）手术切除+放疗：与单纯放疗比较.手犬切除+放疗可以获得更好的局部控制率、症状控制时间和由位生存时间。对于有占位效应的患者，手术有迅速缓解症状的优势。需要注意的是,手术的生存获益只有在没有颅外转移灶或者颅外病灶治疗有效的患者中才可以体现，合并未控制的其他脏器转移的患者并不适合推荐手术：手犬切除+放疗和单
14、纯手犬比较也可以提高局部控制率,并降低2/3的颅内远处转移率。（2）立体定向放疗（SRT）：包括单次治疗的立体定向放射外科（SRS）或分次的立体定向放疗（FSRT）,在SRT基础上的全脑放疗并不能改善患者生存。3. 转移灶数目为23个（或转移灶数目为24个）的局部治疗原则：（1）最大径3cm（或最大径4cm）且预后良好类型的患者，选择方案为SRS或FSRT+全脑放疗。（2）最大径N3cm（或最大径24Cm）并且有症状的病灶，可手术切除直径较大病灶后补充术后放疗，放疗可选择全脑或SRS或FSRTo(3)全脑放疗+SRS或FSRTo单纯SRT与SRT+全脑放疗比较.SRT可以减少因全脑放疗带来的神
15、经认知功能影响。SRT以后补充全脑放疗可以显著降低颅内复发率，但是丧失了单纯SRT对认知功能的保护，因此，临床实践中应结合颅内肿瘤情况，预期生存时间以及患者和家属的治疗意愿做出治疗决策QSRS剂量参考范围为24、18、15Gy.剂量选择主要参考照射肿瘤的体积、单纯SRT还是配合全脑放疗等。4. 多发脑转移或一般情况差和(或)伴有脑膜转移患者的局部治疗原则：虽然所有的脑转移患者均可以选择全脑放疗作为局部治疗手段，但原则上对于脑转移数目超过4个，或有脑膜累及,或虽然转移灶数目不超过3或4个,但是合并有未控制的全身疾病播散以及卡氏功能状态评分70分的患者，首选在皮质激素和脱水等对症支持治疗基础上行全
16、脑放疗.全脑放疗剂量选择范围为2(40Gy.分520次完成，其中相对常见的选择包括30Gy分10次完成.37.5Gy分15次完成，40Gy分20次完成。上述不同的剂量和分割方案对患者局部控制率和生存率的影响无明显差别，原则上，情况差的患者更倾向于选择短疗程的治疗。而预后相对较好的患者可以在完整评估颅内病灶距离海马回的最短距离前提下，选择海马回保护的全脑放疗，以保护认知功能，在多发脑转移的前提下，应根据患者的一般情况和转移灶特点，决定全脑放疗后是否局部加量照射。如果一般情况差或患者及家属拍绝接受全脑放疗，患者也可接受单纯的对症支持治疗。5. 药物治疗：推荐在脑转移的患者由首先遵循原发肿瘤的分子分
17、型而继续抗肿瘤全身治疗，广其是接受过全脑放疗后的患者。因为血脑屏障的破坏程度更高，从全身治疗由的获益可能更高。在此基础上，可综合考虑药物透过血脑屏障的能力.在脑膜转移的患者由，药物选择需更多地考虑血脑屏障的通透能力。随着病程的发展.HER-2阳性转移性率腺癌脑转移的概率也呈现持续增多的趋势。如果患者的病程足够长，最终约50%的患者发生脑转移。全脑放疗和脑转移瘤对血脑屏障的病理影响.可能会增加业妥珠单抗的通过性，从而发挥抗HER-2治疗作用。可顾性研究显示，HER-2阳性脑转移患者在脑放疗的基础上持续抗HER-2治疗可以有效改善患者的1年生存率。HER2阳性转移牛季,腺癌治疗讨程由发生脑转移后，
18、患者仍能从持续的中妥珠单抗治疗由获得生存获益。有研究显示，中妥珠单抗与拉帕替尼在预防脑转移白的作用差异无统计学意义，但曲妥珠单抗能够带来更多的生存获益。瞰咯替尼可以推迟转移性乳腺癌患者脑转移出现时间和延长脑转移者的生存时间。因此.HER-2阳生脑转移患者应遵循HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗原则。在治疗过程由出现脑转移，如果颅外转移病变稳定，可采用原方案维持。HER-2C1.IMB研究表明，对于合并脑转移的HER-2阳性晚期乳腺癌患者。同安慰剂联合曲妥珠单抗和卡培他滨相比，TUCatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可以显著延长脑转移患者的无进展生存时间（分别为9.9和4.2个月HR=O.32
19、.P0.00001）和总生存时间（分别为18.1和12.O个月HR=O.58.P=O.005）o基于该研究的结果，FDA已经批准该疗法用于HER-2阳性转移性乳腺癌的治疗，包括合并脑转移的患者，Tucatinib目前还未在由国获批晚期乳腺癌适应证。在小体积无症状的脑转移患者由。可以谨慎考虑将拉帕替尼和卡培他滨联合方案作为起始治疗.将放疗作为挽救治疗手段后续备用。6. 特殊情况的处理及新进展:转移灶数目4个的患者也可以首选SRT而暂时不选择全脑放疗。旧是必须充分告知患者后续的复发风险，尤其是伴有神经定位体征的复发风险。7. 脑转移患者治疗后，根据病情变化进行增强脑MR1.检查，三阴性和HER-2
20、阳性乳腺癌适当增加脑MR1.检测频率。（三）其他部位转移1. 肝脏转移：尚无针对单纯肝转移患者的前瞻性随机对照临床研究。有研究表明，对于合并肝转。移的HR阳性HER-2阴生睁期孚，腺癌患者.CDK46抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗可以使患者显著获益。PA1.OMA-2研究表明，对于一线治疗人群，哌柏西利联合芳香化酶抑制剂对比单纯芳香心酶抑制剂可以显著改善患者的无进展生存时间（13.7和8.4个月）：而对于二线及以上治疗人群，哌柏西利联合氟维司群对比单纯氟维司群也可显著延长无进展生存时间（7.5和2.4个月）。目前，尚无局部治疗改善生存的数据。局部治疗选择生推荐应用干分子分型预后较好。本力状态良好
21、、脏累及少.无肝外病变、经全身治疗病情稳定的患者。目前，尚无数据支持改善生存的局部最佳治疗方式（手术、立体定向放疗、肝内化疗或其他兀2. 恶性胸腔积液：恶生胸腔积液需接受全身治疗+局部处理。对临床诊断不明确者.可行诊断性胸腔穿刺术.临床常见假阴性结果。临床症状明显的胸腔积液可行引流术。在尽量引流胸腔内积液后，可注人化疗药物、生物反应调节剂等药物。3. 胸壁和区域（淋巴结）复发：（1）由于存在同时发生远处转移灶的风险，患者应接受全面评估，包括胸、腹、骨。（2）在可行并且可以达到RO切除和并发症低的情况下,应手术切除胸壁和区域复发灶。（3）既往未接受放疗者.可行局部区域放疗。（4）即往接受过放疗者
22、.在部分病例中可考虑再次对全部区域或部分胸壁行放疗。（5）除局部治疗外（手术+放疗），若存在远处转移,应行全身治疗（化疗、内分泌治疗和抗HER-2治疗）。（6）ER阴性者，局部或区域治疗后接受化疗可改善长期生存。（7）ER阳性者,局部或区域治疗后接受内分泌治疗可改善长期生存。（8）全身治疗应评估肿瘤生物学特征、既往治疗、无病间期、患者因素（合并症、体力状态等）。（9）不适合接受根治性局部治疗的患者，姑息生全身治疗应遵循转移性孚，腺癌治疗的原则，可考虑接受姑息性局部治疗。十一、支持治疗对于晚期乳腺癌的治疗，常见一些治疗相关性症状,应严密观察，加强管理,如疲乏、化疗药物导致的外周神经毒性、手足综合
23、征、非感染性肺炎、口腔黏膜炎、水肿、恶心、呕吐等。建议积极关注患者生活质量，有效管理不良事件。十二、总结晚期乳腺癌的治疗是一个复杂的讨程，应综合考虑肿瘤本身、患者机体状态以及现有治疗手段等多种因素。一二线解救的临床研究数据较多，方案也相对规范，但后线解救治疗方案因缺乏高水业的循证医学证据,现有的治疗推荐仍存在一定的局限生。在过去的几一年间，乳腺癌辅助治疗发生了实质性的改变，使得晚期乳腺癌在既往治疗和耐药机制方面发生相应改变，导致以往的研究结果可能不适合目前的治疗情况。因此，我们迫切需要集合各方力量共同发起一些设计良好、高质量的临床试验，以寻求晚期乳腺癌的最优治疗策略和最佳药物选择（包括给药剂量、给药方案和疗效预测的标志物等），同时积极推广多学科综合治疗理念.针对每例病例给予更精确、个体化的综合治疗方案,并将研究结果广泛推广至临床实践,从而优化晚期乳腺癌患者的治疗，最终延长患者的生存时间，提高患者的生活质量。
