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1、【通用名称】【商品名称】 【英文名称】 【汉语拼音】注射用米卡芬净钠(米开民)中文说明书注射用米卡芬净钠米开民MicafunginSodiumforInjectionZhusheyongMikafenjingna【成份】本品主要成份为米卡芬净钠。化学名称：5-(1.Sz2S)-2-(3S,6S,9S1R,15S,18S,20R,21Rz24S,25S,26S)-3-(R)-2-氨甲酰基T-羟乙基卜11,20,21,25-四羟基-15-(R)-I-羟乙基-2乙甲基-2,5,8,14,17,23-六氧代-18-4-5-(4-戊氧基苯基)异恶嗖-3-基苯甲酰氨基卜1,4,7,13,16,22-六氮杂
2、三环22.3.0.09,13二十七-6-基卜1,2-二羟乙基卜2-羟苯基硫酸钠化学结构式：分子式：C56H70N9NaO23S分子量：1292.26辅料：乳糖、无水枸椽酸、氢氧化钠。【性状】本品为白色块状物。本品溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液后的PH值及与生理盐水的渗透压比值如下表所示：含量/桶择液量稀糅液PH渗透乐比值*50mg（效价）/10Om1.生理盐水45-8.0约1150mg（效价）/10Om1.生理盐水45-8.0约1300mg（效价）/10Om1.生理盐水4.5-8.0约I50mg（效价）/10Om1.5%wv)葡萄糖注射液357.0约1150mg（效价）/10Om1.5%(wv
3、)葡菌糖注射液357.0约130Omg（效价）“00m1.5%(wv)葡萄糖注射液3.57.0约I*与生理盐水的比值【适应症】由曲霉菌和念珠菌引起的下列感染：真菌血症、呼吸道真菌病、胃肠道真菌病。【规格】按Cs6H7NQ23S计：SOmg【用法用量】曲毒病：成人一般每日单次剂量为50150mg米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性曲霉病患者，根据病人情况剂量可增加至300mg天。念珠菌病：成人一般每日单次剂量为50mg米卡芬净钠，每日一次静脉输注。对于严重或者难治性念珠菌病患者，根据病人情况剂量可增加至300mg天。静脉输注本品时，应将其溶于生理盐水、葡萄糖注射液或者补充液，剂量为7
4、5mg或以下时输注时间不少于30分钟，剂量为75mg以上时输注时间不少于1小时。切勿使用注射用水溶解本品（该溶液为非等渗性）。注意：本品治疗时间应仅限于该疾病治疗所需的最短时间。体重为50kg或以下的患者，剂量不应超过每天每公斤体重6mg。配制时注意：溶解本品时切勿用力摇晃输液袋，因本品容易起泡且泡沫不易消失。给药时注意：因木品在光线下可慢慢分解，应避免阳光直射。如果从配制到输液结束需时超过六小时，应将输液袋遮光。（不必将输液管遮光。）溶解后光稳定性浓度测试项目溶解后即刻6小时后24小时后50mg00m1.生理盐水光降解产物（%）0.052.616.58残留效价比率（%）100.096.688
5、.8300mg100m1.生理盐水光降解产物（）0.050.702.52残留效价比率（%）100.098.796.750mg1.m1.葡萄糖注射液(5%)光降解产物（%）A1.T（GPT）g-GTPA1.-P升高等肝功能异常（发生率9.5%）或黄疸（发生率1.8%）o应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类异常应采取适当措施如停药。急性肾衰；可能发生严重肾功能异常（发生率16%）,如急性肾衰。应通过定期检查等密切观察患者，如果观察到此类异常应采取适当措施如停药。中毒性表皮坏死松解症（TEN）,眼-粘膜-皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征）,多形性红斑:可能发生中毒性表皮坏死松
6、解症（TEN）,眼-粘膜皮肤综合征（Stevens-Johnson综合征），多形性红斑（发生率均不明注），应对患者密切观察。若观察到任何异常，应采取适当的措施，如停用本品。（注）发生率不明：由于以上不良反应来自自发报告，无法估算发生率。（2）其他不良反应0.1%,5%21%,5%肝脏AST(T)升高A1.T（GpT）升高、A1.P升高、高胆红素血症代谢低铁血症、低钙血症、高氯血症、低钾血症血液学白细胞减少症、血小板减少症、贫血皮肤皮疹心血管血管舒张、高血压i.呕吐、恶心、腹泻肾脏肌Bf升高、BUN升高其他发热、腹痛、乏力、寒颤、静脉炎、头痛【禁忌】对本品任何成份有过敏史的患者。对其他棘白菌素类
7、药物过敏的患者。【注意事项】下列患者应慎用米卡芬净：有药物过敏史的患者，尤其是其他棘白菌素类；肝功能异常患者（使用木品可能使肝功能异常加重）。应通过定期肝功能检查等，对患者进行监测，出现异常时应采取适当的处理措施如停止给药等。患者使用本品可能会出现肝功能异常或黄疸（见“临床有意义的不良反应”部分）。另外，在动物试验中出现变异肝细胞灶，其中部分后来形成肝细胞瘤（见“药理毒理”部分）。如果确定病原体不是曲霉菌或念珠菌，或者使用木品后无效，患者不应继续盲目使用本品，必须采取适当措施如换用其他药物。在一项体外研究中，米卡芬净与伊曲康嗖合用降低了后者抗新型隐球菌注活性。（注：隐球菌属感染不是本品适应症）
8、【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇等：孕妇或可能妊娠的妇女，仅在预期治疗的益处超过可能产生的风险时方可用药。（妊娠期妇女用药的安全性尚未建立。）哺乳期妇女：建议哺乳期妇女避免使用本品。如果确实有必要使用，治疗期间必须停止哺乳。动物（大鼠）实验表明本品可分泌至乳汁。（参见“药代动力学”部分）【儿童用药】儿童使用本品的安全性尚未确立。【老年用药】通常老年患者的生理功能下降，故治疗应仔细留意，慎重决定使用剂量。【药物相互作用】在健康志愿者中共进行了14项临床药物相互作用研究，以评价米卡芬净与两性霉素B、吗替麦考酚酯、环抱素、他克莫司、泼尼松龙、西罗莫司、硝苯地平、氟康噗、伊曲康嗖、伏立康嗤、利托那韦和利福
9、平间潜在的相互作用。在上述研究中，未观察到可改变米卡芬净药代动力学的相互作用。单剂量或多剂量的米卡芬净不影响吗替麦考酚酯、环袍素、他克莫司、泼尼松龙、氟康喋和伏立康噗的药代动力学。合并用药与单独服用西罗莫司比较，米卡芬净稳态条件下测得西罗莫司的AUC增加21%,但对CmaX无影响。与单独服用硝苯地平比较，米卡芬净稳态条件下测得硝苯地平的AUC和CmaX分别增加18%和42%。在同样情况下，伊曲康噗的AUC和CmaX分别增加22%和11%。患者接受西罗莫司、硝苯地平或伊曲康噗与米卡芬净联合治疗时，应监测西罗莫司、硝苯地平和伊曲康嘎的毒性，必要时降低西罗莫司、硝苯地平或伊曲康嗖的剂量。米卡芬净既不
10、是P-糖蛋白的底物，也不是其抑制剂，因此米卡芬净预期不会改变P-糖蛋白介导的药物转运。【药物过量】本品与蛋白高度结合，因此不能经透析除去。未见有米卡芬净给药过量的报道。在临床试验中成年患者重复日剂量达8mgkg（最大总剂量达896mg）,未报告有剂量限制性毒性。米卡芬净钠对大鼠的最低致死量为125mgkg,按体表面积计算相当于食管念珠菌病临床推荐剂量的8.1倍。临床试验1.在日本进行的临床研究结果按疾病区分的临床疗效菌种疾病平均给药时间（天）中值（最小最大）有效病例/总病例数有效率（%）曲霉菌侵袭性肺曲再病26(8-56)6/1060.0慢性坏死性肺曲霉病56(11-57)6/8-肺曲霉球39
11、.5(18-56)10/1662.5小计39.5(8-57)22/3464.7念珠菌念珠菌血症17(14-28)3/3-食道念珠菌病8(7-29)5/5-小计15.5(7-29)8/8-合计28.5(7-57)30/4271.42.日本以外国家进行的临床研究结果按疾病区分的临床疗效菌种疾病平均给药时间（天）中值（最小最大）有效病例/总病例数有效率（%）曲霉菌侵袭性肺曲毒病34(7-126)32/3982.1鼻窦曲霉病17(14-29)1/3-曲毒菌血症171/1-小计33(7-126)34/4379.1念珠菌念珠菌血症15(5-56)72/8386.7食道念珠菌病17(7-42)85/9292
12、.4肺念珠菌病15(5-22)2/3*口咽念珠菌病121/1-小计17(5-56)160/17989.4合计17(5-126)194/22287.4【药理毒理】药理作用作用机制：米卡芬净为一种新型棘臼菌素类抗真菌药，通过抑制真菌细胞壁成分13-beta-D葡聚糖的合成，该成分不存在于哺乳动物细胞中。耐药性：已有接受米卡芬净治疗的患者因产生耐药而导致临床治疗失败的报告。其中部分报告发现，葡聚糖合成酶FKS蛋白组分的特异性突变与M1.C升高和突破性感染相关。在体外试验和临床感染中的活性：在体外试验及临床感染中，米卡芬净对以下念珠菌的大多数分离株有活性。白色念珠菌光滑念珠菌吉利蒙念珠菌克鲁斯念珠菌近
13、平滑念珠菌热带念珠菌敏感性试验方法：米卡芬净对念珠菌抗菌活性的判定标准仅适用于临床实验室和标准协会（C1.S1.）测定最小抑菌浓度（MIC,基于部分抑制终点）的微量肉汤稀释法M27-A3和在24小时读取MIC和抑菌圈直径的C1.S1.纸片扩散法M44-A2。在可能的情况下，临床微生物实验室应定期向医生报告并提供其所在医院所使用的抗菌药物的相关体外药敏性试验结果，这些报告有助于医生选择抗真菌药物进行治疗。肉汤稀释法和纸片扩散法描述如下：肉汤稀释法：采用定量方法测定抗真菌的MICo这些M1.C可用于评估念珠菌对抗真菌药物的敏感程度。应采用C1.S1.标准方法测定MIC（基于标准菌量和米卡芬净标准粉
14、末浓度的肉汤稀释法）。可根据下表中的标准对测定的MIC值进行判定。纸片扩散法：采用对抑菌圈直径进行测定的定量方法，同样可对念珠菌对抗真菌药物的敏感性进行可重复性估计。C1.S1.方法使用标准真菌接种量和浸渍10Ug米卡芬净的纸片，在24小时测试念珠菌对米卡芬净的敏感性。纸片扩散情况依据下表的标准进行判定。米卡芬净的敏感性试验判定标准病原菌24小时时屈）小抑菌浓度（mg1.）24小时时扣）菌圈直径（mm）敏感(S)中介(I)耐药(R)敏感(S)中介(I)耐药(R)白色念珠菌0.250.52122220-2119热带念珠菌0.250.52122220-21W19克鲁斯念珠菌0.250.52I222
15、20-2119近平滑念珠菌24821614-1513吉利蒙念珠菌242821614-15W13光滑念珠菌0.060.1220.25不适用不适用不适用药敏报告“敏感”表示，如果当抗菌药物在血液中达到有效浓度，病原菌很大程度上会被抑制生长。报告“中介”表示，该真菌引起的感染可在药物集中的身体部位或使用高剂量药物时可得到适当的治疗。报告“耐药”表示，真菌在常规剂量下的药物浓度未被抑制并且在治疗研究中未显示出药物对真菌的抑制作用。质量控制：标准化药敏试验方法需采用合格的质控菌监测和确保药敏试验中供试品和试剂的准确度和精密度，以及试验操作人员的技术水平。米卡芬净标准粉和10Pg纸片应达到具有下表标注的数
16、值范围。可接受的米卡芬净质量控制范围质量控制菌株稀择法24小时最小抑菌浓度（mg1.）扩散法24小时抑菌圈直径（mm）近平滑念珠菌ATCC220190.5-2.014-23克鲁斯念珠菌ATCC62580.12-0.523-29热带念珠菌ATCC750不适用24-30白色念珠菌ATCC90028不适用24-31毒理研究遗传毒性：米卡芬净钠在体外和体内的标准组合试验（即AmeS试验-沙门氏菌、大肠埃希菌；染色体畸变；静脉注射小鼠微核试验）中，未见致突变性或致染色体断裂作用。生殖毒性：雄性大鼠连续9周静脉注射米卡芬净钠，在剂量大于或等于10mg/kg时（以体表面积计，约为食管念珠菌病临床推荐剂量的0
17、.6倍），附睾导管上皮细胞出现空泡。高剂量（以体表面积计，约为临床推荐剂量的2倍）导致附睾重量增加，精子细胞数量减少。在犬39周静脉注射试验中，IOmgkg和32mgkg剂量下可见输精管萎缩和附睾精子减少，以体表面积计，这两种剂量分别相当于临床推荐剂量的2倍和7倍。在米卡芬净钠动物试验中未见生育能力受损。兔于妊娠第6至18天静脉给予米卡芬净钠，32mg/kg剂量（以体表面积计，约为临床推荐剂量的4倍）下可导致内脏异常和流产。内脏异常包括肺异常裂片、左心内膜异常、下腔静脉异常、右锁骨下动脉异常、输尿管扩张。致癌性：在为评估肝细胞损伤可逆性而进行的伴随18个月恢复期的大鼠6个月静脉注射米卡芬净钠毒
18、性试验中观察到肝癌和腺瘤。大鼠连续3个月给予米卡芬净钠，32mgkg天（以AUC计，相当于人最大推荐剂量150mg天的8倍）剂量下在13个月恢复期后可见彩色斑块/区、多核肝细胞和肝细胞灶改变，21个月恢复期后可见腺瘤。大鼠连续6个月给予相同剂量的米卡芬净钠，12个月恢复期后出现腺瘤，18个月恢复期后腺瘤发生率增加，此外，还发现了癌变。在大鼠6个月试验中，较低剂量的米卡芬净钠（相当于人AUC的5倍）在18个月的恢复期后产生较低的腺瘤和癌的发生率。在这些大鼠研究中，米卡芬净剂量的给药持续时间（3或6个月）超过了病人的米卡芬净钠常规用药时间（治疗食道念珠菌病一般少于1个月，而预防念珠菌病的时间可能超
19、过1个月）。虽然在大鼠6个月试验中癌变的增加未达到统计学意义，米卡芬净钠给药后肝细胞灶改变的持续性，以及在恢复期出现的腺瘤和癌变，提示米卡芬净钠、肝细胞灶改变和肝肿瘤之间存在因果关系。尚未进行米卡芬净钠在动物体内的终生致癌性研究，目前尚不清楚在给药大鼠中观察到的肝肿瘤是否也发生在其他种属或者是否存在这种效应的剂量阈值。其他：大鼠连续36个月给予高剂量（以AUC计，为人最大推荐剂量的58倍）米卡芬净钠，可导致肝脏发生不可逆转的变化，这些变化可能预示着癌前病变。【药代动力学】血浆浓度单剂量给药：23例健康成人志愿者经30多分钟静脉输注25mg、50mg、75mg米卡芬净钠，或经1小时静脉输注15O
20、mg米卡芬净钠后，原形药物的AUC随剂量增加而成比例增高。输注结束时血浆浓度达最大值，消除半衰期为13.9小时。gm1.时间药代动力学参数剂量TmaxCmaxAUCgt1./2(mg)(h)(gm1.)(ghmi)(h)2560.502,520.2834.35.814.0125060.505230.3874.36214.2士27560.5i07.901.35106.513.413.30.715051.0014.301.31216.623.114.00.925-15023-13.91.0未计算（平均值五准差）（注）本品经批准使用的日剂量为对曲霉菌病50-150mg（重度或难治性时增至300mg）
21、,对念珠菌病50mg（重度或难治性时增至300mg）0重复剂量给药：6例健康成人志愿者经30分钟静脉输注米卡芬净钠75mg,每日一次，共7天，在第4天时血浆原形药物浓度达稳态。最后一次给药时的CmaX和消除半衰期分别为1087ugm1.和14.0小时。血浆蛋白结合率为99.8%或以上。电m1.100O1.】I1.1.1.1.IIJ1.I1I11-11卜024487296120144168192健康老年人：10例老年志愿者（平均年龄71岁，66-78岁）和10例非老年志愿者（平均年龄22岁，20-24岁）经1小时静脉输注米卡芬净钠50mg,结果老年组和非老年组血浆原形药物浓度表现出相似的时程曲线
22、，两组间Cmax、AUeo-8、t1./2和血浆蛋白结合率没有差别。肝功能不全患者：选择8例中度肝功能不全受试者（Ch1.id-PUgh评分7-9）和8例年龄、性别和体重相匹配的正常肝功能受试者，单次输注Ioomg米卡芬净1小时。结果表明，中度肝功能不全患者无需剂量调整。8例重度肝功能不全受试者和年龄、性别、种族和体重相匹配的8例正常肝功能受试者，输注IOOmg米卡芬净1小时。重度肝功能不全受试者米卡芬净的AUC是正常肝功能受试者的68.2%90%可信区间（50.8,91.5）；M-5（羟基化代谢物）的AUC是正常肝功能受试者的231.8%90%可信区间（152.3,352.7）。然而，这一暴
23、露量（母体和M-5）与在侵袭性食道念珠菌感染患者的暴露量是相当的。M-5的暴露水平与大鼠的毒代动力学数据是相当的。因此，重度肝功能不全患者无需调整米卡芬净的剂量。肾功能不全患者：选择9例重度肾功能不全受试者（肌肝清除率30m1.min）和9例年龄、性别和体重相匹配的正常肾功能受试者（肌酎清除率80m1.min）,单次输注IOOmg米卡芬净1小时进行比较。结果表明重度肾功能不全患者的最大血药浓度（Cmax）和AUC没有显著的改变。肾功能不全的患者无需剂量调整。米卡芬净与蛋白高度结合，是不可透析的，因此血液透析患者不需要追加剂量。深部真菌感染患者（成人）：对65例深部真菌感染患者重复给予12.5m
24、g、25mg、50mg、75mg、IOOmg和15Omg米卡芬净钠，其消除半衰期为13.5小时，各剂量间没有差异。注：本品批准使用的日剂量:对曲霉菌为50150mg（重度或难治性时可增至300mg）；对念珠菌病为50mg（重度或难治性时可增至300mg）接受骨或外周造血干细胞移植的成年患者（非日本人的结果）：经一小时静脉输注米卡芬净钠12.5200mg（美国）和38mgkg（约230600mg,英国），每日一次重复给药,稳态时（首次给药后第7天）原形药物的AUC与给药剂量成正比，而各剂量的消除半衰期几乎相同。稳态时的药代动力学参数剂量例数Cm故(gm1.)AUCg*(ghm1.)11/2(h)
25、12.573.97.315.611.69.91.82584.82.724.47.513.84.05076.45.749.011.112.52.6美国7588.34.866.120.61324.4(mg)100728222.9110.031.813.93.1150817.68.4166.449.313.12.5200826.520.7208.365.515.94.8英国3821.12.823433.614.01.4mg/kg41029.26233972.214.23.26838.46.947915714.92.68860.826.966321217.22.3(T卜均数上标准差）（注）本品经批准使
26、用的日剂量为对曲霉菌病50-150mg（重度或难治性时增至300mg）,对念珠菌病50mg（重度或难治性时增至300mg）0代谢:已经确定或推测有八个代谢产物。米卡芬净被认为主要经肝脏代谢。经静脉输注后，有3.7%的剂量以主要代谢产物（M5,米卡芬净侧链羟化产物）经尿液和粪便排泄。据推测M5是由细胞色素P450的CYPIA2、2B6、2C和3A催化产生的，儿茶酚产物（MI）是米卡芬净经硫酸酯酶催化产生的，甲氧基产物（M2）是由M1.经COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）催化产生的，而开环产物（M3）是由米卡芬净在水溶液中未经醐催化产生的。排泄:米卡芬净主要经粪便排泄。6例非日本健康成年志愿者经1小
27、时静脉输注28.3mgMc标记的米卡芬净钠，给药后7天尿液和粪便中放射性活性的排泄率分别为剂量的7.36%和43.80%,尿液和粪便中原形药物的排泄率分别为剂量的0.70%和11.71%,其它均为代谢产物。输注结束时血浆放射性活性的浓度为2.29geq.m1.,给药后24小时为0.84geq.m1.,给药后7天为0.19Ugeq.m1.o42-51天后浓度降至0.023geq.m1.,大约为7天后浓度的1/8。哺乳期大鼠经静脉给予Img/kg】4C标记的米卡芬净钠，给药后6小时乳汁中的放射性浓度达到峰值，几乎与血浆中的浓度相同。给药后24小时乳汁中的放射性浓度与血浆浓度平行下降，半衰期为1.4天。【贮藏】室温(1030C)下于密闭遮光容器内避光保存。【包装】IOm1.玻璃瓶包装，1瓶/盒；10瓶/盒。【有效期】36个月【生产企业】企业名称：Aste1.1.asPharmaTechCo.,1.td.TakaokaP1.ant
