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1、白塞病诊疗规范2023版白塞病（BehCetdiSease,BD）是一种以复发性口腔溃疡为最常见首发症状，逐渐伴发外阴溃疡、结节性红斑等皮肤黏膜病变为基本临床特征，可能选择性发生眼炎、胃肠道溃疡、主动脉瓣反流、静脉血栓、动脉瘤、动脉狭窄、关节炎、神经系统损害或血细胞减少症等12个寡器官损害的变异性血管炎。BD最先由土耳其医师HU1.UCiBehget于1937年报道。因其在韩国、日本、中国、土耳其、伊朗等地发病率较高，故又称“丝绸之路病”O【病因与发病机制】病因不明，目前认为BD是一种高度异质性疾病，与感染、遗传、环境、免疫因素等密切相关。（一）感染因素既往研究认为BD可能与单纯疱疹病毒、慢病
2、毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒及溶血性链球菌、分枝杆菌、幽门螺杆菌等感染有关。我国一组病例发现BD患者潜伏性结核达25.4%,明显高于健康对照组，并与黏膜溃疡严重程度相关，活动性结核约占2%,说明结核分枝杆菌感染在BD黏膜溃疡中发挥重要作用。（-）遗传因素BD有家族聚集现象，但存在区域差别。家族性发病多见于朝鲜、以色列、土耳其和阿拉伯国家。发病率较高的国家（按IO万人口计算）为土耳其（80-370）,伊朗（16.7）、中国（214）、日本（13.5）,而欧美较少。H1.A-B51与本病有一定相关，其阳性率在亚洲高达61%88%,尤其与眼部损害相关。（）环境因素日本西山茂夫1978年曾报
3、道，患者病变组织如血管内皮细胞、巨噬细胞、腓肠肌神经及眼房水、血清和中性粒细胞内多种元素如有机氯、磷和铜离子含量较高，认为可能与使用农药和含铜的杀虫剂等相关。我国曾报道48例本病（1983年），采用质谱分析技术测定其血清中铜元素明显高于正常人，且与病情活动有显著相关性。（四）免疫异常血清中可检测到低滴度的抗口腔黏膜抗体、抗血管内皮细胞抗体、抗中性粒细胞胞质抗体、抗角蛋白抗体及抗心磷脂抗体；约半数患者血清中免疫复合物增高；病变血管壁中C3沉积。患者病变组织中以淋巴细胞、中性粒细胞浸润为主，主要为CD4+T细胞。患者的中性粒细胞可自发分泌TNF-a,可促使病变部位中性粒细胞的聚集和功能亢进，并促进
4、自然杀伤细胞和Th1.细胞增殖和活化；患者的CD4+T细胞对分枝杆菌的HSP65000和人HSP60000的336-351多肽段有明显反应性。总之，本病的发病机制可推测为环境及某些致病微生物等因素在特定遗传素质的人群中引起中性粒细胞功能亢进相关的自身炎症和继发性免疫功能紊乱，进而导致血管内皮细胞损伤和功能异常相关的组织器官损害。【病理】基本病理改变为血管炎，可累及动静脉、大小不等的各种血管。渗出性病变表现为管腔充血、管壁水肿，内皮细胞肿胀，纤维蛋白沉积；增生性病变为内皮细胞和外膜细胞增生、管壁增厚甚至坏死性肉芽肿。管壁及其周围组织内以淋巴细胞浸润为主，伴红细胞外溢及中性粒细胞渗出，在皮肤组织中
5、见中性粒细胞聚集成脓疡样，但无核破碎现象。毛囊炎损害以毛囊周围炎症伴小脓肿形成为特征。【临床表现】患病高发年龄为2545岁，50岁以后起病少见，统计我国1473例BD患者的平均年龄为(37.6712.60)岁，男女比例为1.07：1,平均病程(8.127.44)年。(一)一般症状大多数病例症状较轻微，或偶感乏力不适、头痛头晕、食欲缺乏、体重减轻和发热等。(-)口腔溃疡常为首发症状，约占96.72%。溃疡可为单发或多发，圆形或椭圆形，溃疡之间的黏膜基本正常，严重者满口溃疡，散在分布于舌尖及边缘、齿龈、下唇或上唇内侧缘和颊黏膜，个别巨大溃疡位于咽喉部。口腔溃疡数天内可自愈，重者溃疡较大而深,围绕以
6、清晰红晕，基底污灰色，24周或更长时间才愈合，除个别较深溃疡者一般不留有瘢痕。()生殖器溃疡发生率在70%左右。男性多见于阴囊、阴茎和龟头汝性多见于大、小阴唇和肛周，疼痛剧烈，个别女性出现宫颈广泛大片溃疡，表现为分泌物增多，甚至出血，无明显疼痛。女性生殖器溃疡损害程度较重，预后常留瘢痕。(四)皮肤损害约占BD患者49.5%,表现形式多样，最典型、常见者为假性毛囊炎、结节性红斑和多形性红斑，伴随着疾病病程发作与缓解。假性毛囊炎发生率约为53.6%,以男性多见，多位于头面部、前胸和四肢；其基底较大，顶端脓头较小，周围有较宽的红晕，数量较多，孤立存在而不融合。位于面部、躯干和背部的假性毛囊炎常被误认
7、为寻常座疮。BD面部中心口周“三角区域”内，可见多个毛囊炎样皮肤损害，形成具有较高诊断价值的特殊面容。将此种面容称为“白塞病面容”。针刺反应:用20号无菌针头在前臂屈面中部斜行刺入约O.5cm沿纵向稍做捻转后退出，24-48小时后局部出现直径2mm的毛囊炎样小红点或脓疱样改变为阳性。静脉穿刺或皮肤创伤后出现的类似皮损具有同等诊断价值。病情活动时皮肤针刺反应阳性率高，缓解时反应程度弱且阳性率低，病情稳定后可以转为阴性。（五）眼部损害常出现于BD发病后56年，男女比例2.43：1。极少数患者可以眼部病变为首发表现，眼睛发红多为结膜炎，预后良好；畏光、流泪和刺痛多为中葡萄膜炎。BD眼部损害的特征为复
8、发性葡萄膜炎和视网膜血管炎，发生率占BD的13.74%,可表现为突然视力下降或失明。全葡萄膜炎常见，其次为前葡萄膜炎、后葡萄膜炎或玻璃体浑浊、积血或后脱离，眼底出血、黄斑变性、视网膜分支静脉阻塞、视网膜脱离，常伴发白内障、青光眼等。统计我国BD临床数据发现，双眼受累达74.17%。BD葡萄膜炎同时合并肠溃疡或心血管损害罕见，可以合并关节及神经损害，未见合并血液系统受累。（六）关节损害关节痛占BD的14.85%,而关节炎则仅占5.29%o表现为非破坏性、复发性、下肢单关节或寡关节炎，最常累及膝、踝和髓关节，其次是腕和肘关节。部分患者可出现K骼关节炎，易误诊为强直性脊柱炎。BD关节炎极少出现关节破
9、坏或畸形。（七）心脏损害占BD的2.91%。男女比例为9.67：1。最常见损害为主动脉瓣反流，可伴有主动脉瓣脱垂、二尖瓣反流、三尖瓣反流、心脏增大等症状。也可表现为肉芽肿性心内膜炎、心绞痛、心肌梗死、心包积液、肺动脉高压或心腔内血栓形成等。常合并有动脉瘤，也可发生眼部及关节损害。（A）血管损害占BD的5.10%,男女比例3.38：1。全身各部位动、静脉均可累及，病变可限于一处，也可同时或先后在多处血管发生。动脉血管基本病变为动脉内膜炎和血栓形成，可引起闭塞性缺血性症状或发展成动脉扩张、动脉瘤和假性动脉瘤等。动脉瘤一旦破裂大出血，病死率甚高。动脉病变罕见与其他系统损害同时出现。另外，静脉病变也是
10、常见损害之一，基本病变是血栓性静脉炎和静脉血栓形成。表现为下肢或上肢浅表性游走性血栓性静脉炎，或上、下腔静脉血栓形成。血管损害可合并眼部、神经系统、血管损害及肠溃疡。（九）消化道损害占BD的13.10%,临床症状可表现为腹痛、腹泻、便秘、突发便血或肠溃疡穿孔等。大约70%的BD患者可无消化道临床症状，而内镜下发现消化道溃疡。BD典型的消化道溃疡表现为回盲部单发或多发边界清晰的圆形或类圆形深浅并存溃疡。常见于回盲部，累及结肠和小肠少见，极少累及宜肠。（+）神经系统损害为BD重症表现，发生率占BD的2.73%,常见于早年发病的男性患者。有较高的致残率和致死率。病变呈进行性发展。主要分为实质型（累及
11、脑干和基底节的缺血灶）、非实质型（颅内静脉血栓、动脉栓塞剂动脉瘤）和精神型。临床表现可为头痛、共济失调、癫痫、偏瘫、情感突然转换、四肢麻木无力和感觉障碍，认知功能一般良好等。神经系统损害可合并出现血管、眼部损害和肠道溃疡、血液累及及关节炎。（+-）血液系统损害占BD的2.27%,女性多见，男女比例为1：2.13oBD可影响血液系统引起血细胞异常，可表现为白细胞、血红蛋白、血小板中13系下降。其中以骨髓增生异常综合征（mye1.odysp1.asticsyndrome,MDS）最常见。关于BD与MDS之间原发、继发或同时发生的关系目前无统一说法。BD合并MDS的患者女性多见，年龄大，常伴发热、肠
12、溃疡及8号染色体三体异常，眼部损害罕见。对于BD合并有肠溃疡、MDS及8号染色体三体异常的患者其临床上具有独特的流行病学、临床表现、治疗预后及发病机制，故认为其可能是一种独特的临床亚型。（+-）肺损害少见，以肺内血管病变为主，可同时存在其他部位静脉或动脉病变，也可在其他部位的静脉血栓形成后，栓子脱落而累及肺部。（十三）肾损害极少见,可以表现为轻微IgA肾病或间歇性蛋白尿或显微镜下血尿等。（十四）附睾炎一侧或两侧附睾累及者占4,5%6.0%一般是急性发病，疼痛剧烈和局部红肿，12周后缓解，但易再发。【实验室指标】BD无特异性实验室指标异常。（一）可供评估病情的实验室指标血常规、肝肾功能、血沉（E
13、SR）、C反应蛋白（CRP）、淀粉样蛋白A（SAA）o（一）可供鉴别诊断的实验室指标抗核抗体、类风湿因子、体液免疫、细胞免疫、抗环瓜氨酸肽抗体（CCP）、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、肿瘤标志物、感染指标（肝炎病毒三对半、EB病毒、疱疹病毒、梅毒、HIV.Y干扰素释放试验）。【辅助检查】以下辅助检查可供评估病情。（一）眼底镜检查经眼科医师在裂隙灯下行眼睛检查明确诊断葡萄膜炎和/或视网膜血管炎。（）胄肠镜内镜可以明确消化道溃疡，回盲部溃疡对本病诊断意义重大。（三） 头颅MR1.头颅MR1.和MRA明确存在中枢神经系统病变。（四） 心脏B超、外周血管B超、血管MR1.影像学检查（心脏超声、外周
14、血管超声、血管MRA等）明确存在动、静脉血栓形成，动脉闭塞，动脉瘤，动、静脉炎。【诊断与鉴别诊断】BD诊断主要是根据临床症状及临床检测进行综合诊断。口腔溃疡常为急性发作或最早期的症状，其他部位损害往往陆续出现，表现比较完全时较易确诊，但若不注意损害特点及以后的反复发作病程，易误诊为其他疾病。目前临床通常采用2013年制定的白塞病国际分类标准ICBD)：口腔溃疡、生殖器溃疡和眼部病变(前葡萄膜炎，后葡萄膜炎或视网膜血管炎)各记为2分，皮肤病变(假性毛囊炎，皮肤溃疡，结节性红斑)、中枢神经系统受累及血管病变(动脉血栓形成，大静脉血栓，静脉炎或浅静脉炎)各记为1分。出现针刺反应阳性时记为1分。总分M
15、4分诊断为BD。特别需注意与以下疾病鉴别：副肿瘤天疱疮，多以皮肤、黏膜损害为首发表现，表现为口腔广泛溃疡伴糜烂、结膜炎、外生殖器糜烂，易误诊为BD。需积极检查原发肿瘤。赖特综合征(ReiteijSsyndrome),可有眼结膜及葡萄膜炎、关节炎、皮肤黏膜病变，但眼症状更为突出，生殖器广泛炎症、糜烂或溃疡，皮疹以砺壳样银屑病和皮肤角化病为主要表现，系统损害少见，H1.A-B27阳性，常有淋病或非淋菌性尿道炎病史。克罗恩病(CrohnkdiSease,CD),100%累及消化道，非特异性炎性肉芽肿。BD可累及多个脏器；胃肠累及率约14%oCD可有葡萄膜炎、皮肤红斑、黏膜溃疡及关节疼痛等，但常无外阴
16、溃疡。肠BD的特征是回盲区单发性溃疡，单节段受累和圆形溃疡；CD则为纵向溃疡，常并发肠梗阻和痿管。【分型诊断】复旦大学附属华东医院率先提出BD分型诊治的理念。BD根据临床表现的不同可以分为皮肤黏膜BD、眼BD、神经BD、肠BD、心脏BD、血管BD、血液BD、关节BD共8个临床亚型，其中，皮肤黏膜BD为基本表型，神经BD、血管BD和关节BD少数情况下可以与其他表型重叠。统计我国BD临床数据发现，眼BD和肠BD很少重叠，只有8例患者(8/1099,0.73%)。随着疾病病程进展，各型之间可能会有更多重叠。【治疗】治疗目的在于控制症状，防治重要脏器损害。根据BD分型诊断、个体化治疗，效果显著。(-)
17、一般治疗急性活动期，应卧床休息，伴感染者可行相应的抗感染治疗。发作间歇期应注意预防复发，如控制口咽部感染、避免进食刺激性食物、注意个人卫生等。(-)局部治疗口腔溃疡可使用糖皮质激素联合庆大霉素加入甘露醇稀释后漱口。生殖器溃疡清洗后加用抗生素软膏;结膜炎、角膜炎或葡萄膜炎可应用糖皮质激素眼膏或滴眼液,必要时应用散瞳剂以防止炎症后粘连，重症眼炎者可在球结膜下注射糖皮质激素。(三)全身治疗I-沙利度胺用于治疗严重的口腔、生殖器溃疡。国外推荐剂量较大(100300mgd),国内一般使用2575mgd,推荐睡前服用，联合其他药物，可控制病情。稳定期采用12.5-50mgd维持，安全有效。妊娠妇女禁用，有
18、生育要求者，病情控制后停药3个月以上方可考虑妊娠。2 .秋水仙碱可抑制中性粒细胞趋化，对关节病变、结节红斑、口腔和生殖器溃疡、眼葡萄膜炎均有治疗作用。应注意肝肾损害、粒细胞减少等不良反应，1.mgd使用时如出现副作用，可适当调整剂量至05mgd3 .硫酸轻氯摩可用于治疗结节红斑、多形性红斑等皮肤病变。首次剂量为200mg,2次d,临床症状控制稳定时，剂量可减至200mgd维持。4 .白芍总昔具有一定的抗炎和免疫调节作用，能改善BD口腔溃疡等症状，并能对抗沙利度胺的便秘副作用，0.6g次，23次d,对于便秘、舌苔黄腻患者,可加至09g次，3次/d。其最常见不良反应为腹泻，减少剂量或停药后缓解。5
19、-柳氮磺毗睫具有多重抗炎和免疫调节作用，可用于肠道BD或关节炎者。成人1.Og/次，2次d,可以从小剂量0.5g次，2次/1开始，逐渐增加剂量，以利于胃肠耐受。1 .吗替麦考酚酯可逆性抑制淋巴细胞增殖，可用于肠道BD患者，应注意胃肠道反应，一般0.5附次，3次/d。2 .环抱素对眼BD效果较好。应用时注意监测血压和肝肾功能，避免不良反应。根据中国人BD特点，推荐剂量较小，5075mg/次，2次/d。&糖皮质激素对控制重症BD急性症状有效。严重眼炎、中枢神经系统病变、严重血管炎患者可考虑静脉应用大剂量甲泼尼龙与免疫抑制剂联合治疗。临床难治性皮肤黏膜BD或合并有内脏器官损害患者，可用甲泼尼龙片初始
20、剂量12-48mg/次，1次/1,具体用量可根据病情确定。肠道溃疡、动脉瘤、葡萄膜炎等，泼尼松3060mg/次，1次/d。9 .环磷酰胺冲击治疗可用于葡萄膜炎、肠溃疡、动脉瘤或中枢神经损害，病程早期有效。对于神经BD患者，糖皮质激素联合每月环磷酰胺治疗可以有效诱导缓解并延长寿命。接受环磷酰胺的患者每12周监测血细胞计数可以有效预防血细胞减少。10 .生物制剂TNF-a拮抗剂如英夫利西单抗等可用于发生系统损害的BD治疗。经英夫利西单抗35mAkg,规范治疗4次后,多数肠道溃疡愈合，眼BD患者眼底炎症吸收则较慢。1_枸椽酸托法替布是首个JAK通路抑制剂，在治疗葡萄膜炎方面疗效突出。来自复旦大学附属
21、华东医院的临床数据显示，托法替布5mg次，2次d,48周起效，可减轻BD葡萄膜炎及减少复发。BD的临床表现不同，各类型选择治疗药物应有所侧重。患者不同时期疾病严重程度有变化，应及时调整药物或剂量。治疗方案应该根据病情进行个体化、精准化、分型治疗及中西医结合治疗。推荐阅读1. 中华医学会风湿病学分会.白塞病诊断和治疗指南J中华风湿病学杂志，2011,15(5)：483-486.2. YEJF,G1.JANJ1.Differentiationbetweenintestina1.BehcetsdiseaseandCrohnsdiseasebasedonendoscopyJ.TurkJMedSci,2
22、018,12(48)：1807-1867.3. 申艳，罗丹，马海芬，等.T-SPOTTB检测白塞病(BD)患者潜伏结核感染(1.TB1.)的临床意义及随访观察J复旦学报(医学版)，2019,46(1)：67-72.4. CHENY,CAIJF.Demographyofvascu1.arBehcetsdiseasewithdifferentgenderandageaninvestigationwith166ChinesepatientsJ.Orpha-netJRareDis,2019,1(1)：2-8.5. SHENY,MAHF,1.UOD,eta1.Highincidenceofgastrointestina1.u1.cerationandcytogeneticaberrationoftrisomy8astypica1.featuresofBehcetsdiseaseassociatedwithmye1.odysp1.asticsyndrome：aseriesof16consecutiveChinesepatientsfromtheShanghaiBehcetsdiseasedatabaseandcomparisonwiththeIiteraturefJ.BiomedResInt,2018,2018：8535091.
