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1、米氮平片（瑞美隆）中文说明书警示语自杀倾向和抗抑郁药对抑郁症（MDD）和其它精神障碍的短期临床试融结果显示，与安慰剂相比，抗抑郁药增加了儿童、青少年和青年（24岁）患者自杀的想法和实施自杀行为（自杀倾向）的风险。任何人如果考虑将本品或其它抗抑郁药用于儿童、青少年或青年（24岁），都必须在其风险和临床需求之间进行权衡。短期的临床试验没有显示出，与安慰剂相比年龄大于24岁的成年人使用抗抑郁药会增加自杀修向的风险；而在年龄65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药后，自杀倾向的风险有所降低。抑郁和某些精神障碍本身与自杀风险的增加有关，必须雷切观察所有年龄患者使用抗抑郁药治疔开始后的临床症状的恶化、自杀倾向
2、、行为的异常变化。应建议家属和看护者必须密切观察并与医生进行沟通。本品未被批准用于儿童患者（见【注意项】和【儿童用药】）O【通用名称】米氮平片【商品名称】瑞美隆【英文名称】MirtazapineTab1.ets【汉语拼音】MidanpingPian【成分】本品主要成份为米氮平化学名称：1,2,3,4,10,14b六氢一2一甲基Itt嗪并2,Ia口比咤并2,3-C2苯氮杂卓。结构式：分子式：Ci7H19N3分子量：265.36【性状】本品为红棕色椭圆形薄膜衣片。除去包衣后显白色至类白色。【适应症】用于治疗抑郁症。【规格】30mg【用法用量】口服给药。应随水吞服，不应嚼碎。成人:有效剂量通常为每日
3、15-45mg治疗起始剂量应为15mg或30mg。本品在用药一至二周后起效。当服用药物适量时，二至四周内应有疗效。若效果不够明显，可将剂量增加直至最大剂量。但若剂量增加二至四周后仍无作用，应停止使用该药本品。肾功能损害患者:中重度肾功能损害（肌酎清除率V40m1.min）患者对米氮平的清除率下降，中重度肾功能损害患者使用本品时应谨慎选择剂量（见【注意事项】）。肝功能损害患者:肝功能损害患者对米氮平的清除率下降。肝功能损害患者使用本品时应谨慎选择剂量。由于尚未在重度肝功能损害患者中开展研究，此类人群使用本品时更应特别小心（见【注意事项】）。米氮平的清除半衰期为2040小时，因此本品适于每日服用一
4、次（最好在临睡前服用）。本品也可分次服用（如早晚各一次，夜间应服用较高剂量）。患者应连续服药，应充分治疗至少6个月，以维持疗效。建议逐渐停药，以防止撤药症状发生（见【注意事项】）。【不良反应】由于抑郁症患者常会表现出一些由疾病本身引起的症状，因此有时较难区分哪些症状是因疾病本身所致，哪些症状是因本品治疗所致。在本品随机、安慰剂对照临床试验中，报道最常见的发生率超过5%的不良反应包括：嗜睡、镇静、口干、体重增加、食欲增加、头晕和疲乏。此外，根据在美国进行的对照临床试验结果，最常见的与本品使用有关（发生率为5%或以上）并且不同于安慰剂组患者发生率（本品治疗的发生率至少是安慰剂治疗的两倍）的不良事件
5、有：嗜睡、食欲增加、体重增加和头晕。所有在患者（包括非抑郁症患者）中进行的随机、安慰剂对照试验均对本品的不良反应进行了评价。荟萃分析（meta）包含了20个临床试验，计划的治疗持续期最长达12周，有1501名患者（134人年）接受最高60mg天剂量米氮平的治疗，并有850名患者（79人年）接受安慰剂治疗。排除这些试验的扩展期以保持与安慰剂治疗的可比性。表1为不良反应的分类发生率，在临床试验中，与安慰剂组比较，米氮平片治疗组中的不良反应率较高，且有统计学意义，并加入了自发报告的不良反应。自发报告中不良反应的频率是根据这些事件在临床试验中的报告率而定。在米氮平随机、安慰剂对照试验中未观察到的，而自
6、发报告的不良反应频率归类为“频率不详”。表1.米氮平片的不良反应*1*分类It见(1/10)常见(AV1.OOVV1.o)一(1/1,(XX)-1/100)早见(NV1.OQ00V1.ZIrOOO)事不详和游巴索跳身Ht骨髓抑制（粒细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血以及血小板减少症）嗜酸性粒细胞增多症内分谢tA抗利尿激素分泌失调高泌乳素血症（和相关症状，例如：乳溢和男性乳腺发育）代附和曾据异常体重增加I食欲增加I低钠血症HNtItif梦异常意识混乱焦虑25失眠3.5梦魇？躁狂症激越2幻觉精神运动性坐立不安（包括静坐不能、运动机能亢进）攻击性自杀意念6自杀行为6444112睡静痛嗜镇头S1晕颤
7、昏头震感觉异常2不宁腿症状晕厥肌阵挛惊厥（发作）冬羟色胺综合征口腔感觉异常构音障碍体位性低血压低血压2ITKtA口干3221心泻吐秘恶腹呕便口腔感觉减退口唇水肿流涎增加肝坦系异Ht血清转氨善活性增加皮肤和皮下W异*药疹2Stevens-Johns综合征大疱性皮炎多形性红斑中毒性表皮坏死JKA1.HK和EAJKJMt痛节痛痛关肌背横纹肌溶解7WKfOjgg异常尿潴留全身和给In他症状外周水肿I疲乏梦游症全身水肿局部水肿肌酸激酶增高1临床试验中这些事件在本品治疗期间比安慰剂发生频率高，具有统计学意义。2临床试验中这些事件在安慰剂治疗期间比本品发生频率高，但没有统计学意义。3临床试验中这些事件在安慰
8、剂治疗期间比本品的发生频率高，具有统计学意义。4注意：剂量降低一般不会导致嗜睡/镇静的减少，但有损抗抑郁药的疗效。5通常接受抗抑郁药治疗时，可出现或加重焦虑和失眠（可能是抑郁的症状米氮平治疗时有出现或加重焦虑和失眠症状的报告。6在米氮平治疗过程中或治疗中断后早期有出现自杀意图和自杀行为的病例报告（见【注意事项】）。7横纹肌溶解的病例报告与5.羟色胺综合征和多种药物过量相关，不能确定后者与米氮平相关。在临床试验的实验室评价中，观察到氨基转移酶和Y-谷氨酰转移酶的短暂升高（但是相关不良事件报告显示，与安慰剂相比无统计学差异）。儿童人群在儿童中进行的临床试验中经常观察到下列不良事件：体重增加、尊麻疹
9、以及高甘油三酯血症。在美国进行的每天服用剂量为5-60mg的米氮平片的短期安慰剂对照试验中，发生率1%且高于安慰剂组的不良事件见表2。表2.美国短期对照试验中发生率21%的临床体验a身体系统不良临床反应米氯平片（n=453）安慰剂(n=361)全身虚弱8%5%流感症状5%3%背痛2%1%消化系线口干25%15%食欲增加17%2%便秘13%7%体重增加12%2%外周水肿2%1%水肿1%0%肌痛2%1%嗜睡54%18%头晕7%3%梦异常4%1%思维异常3%1%震瞰2%1%意识混乱2%0%吸票线呼吸困难1%0%泌尿生感系统尿领2%1%a包括至少1%的米氮平片治疗患者报告的事件，但下列事件除外，其在安
10、慰剂组的发生率高于或等于米氮平片组：头痛、感染、疼痛、胸痛、心悸、心动过速、体位性低血压、恶心、消化不良、腹泻、胃肠胀气、失眠、神经质、性欲下降、肌张力过高、咽炎、鼻炎、流汗、弱视、耳鸣、味觉倒错。在美国进行的短期安慰剂对照试验结果导致中断治疗的不良反应在美国进行的为期六周的临床对照试验中，453名服用米氮平片的患者中约有16%的患者因不良事件中断治疗，361名安慰剂治疗患者中约有7%的患者因不良反应而中断治疗。最常见（N1.%）的与中断治疗有关的且被认为与药物相关的不良事件（即造成的患者脱落率至少是安慰剂组两倍的事件）包括：在J1.进行的为期6周的米氨平片试验中，导致中断治疗的常见不良事件不
11、良事件因不良事件中断治疗的患者百分数米氮平片（n=453）安慰剂(n=361)嗜晦10.4%22%恶心1.5%0%心电图（ECG）变化分析了在6周安慰剂对照试验中338名接受本品治疗患者和261名接受安慰剂治疗患者的心电图。米氮平治疗患者未观察到QTCm500msec者，米氮平治疗组患者的QTc平均改变为+1.6msec,安慰剂治疗组患者的QTC平均改变为-3.1msec。米氮平组患者的心率平均增加3.4次/分钟，安慰剂用药患者心率平均增加0.8次/分钟。这些变化的临床意义不详。在一项54名健康受试者参加的随机、安慰剂、莫西沙星阳性对照的临床试验中使用暴露反应分析评估了本品对QTc间期的影响。
12、试验显示米氮平浓度和QTc间期延长之间呈正相关，然而本品45mg剂量（治疗剂量）和75mg剂量（超治疗剂量）均未对QTc间期有临床意义的影响。本品上市前评价中观察到的其他不良事件:在上市前临床试验中，共有2796名患者多次服用了米氮平片，且治疗情况以及治疗持续时间变化很大，包括开放和双盲试验、无对照和对照试验、住院患者和门诊患者试验、固定剂量和剂量调整试验。临床研究者采用自己选择的术语报告与此治疗有关的不良事件。因此，如果不首先将相似类型的不良事件归纳入数量更少的标准化事件类别中，将不可能对出现不良事件个体所占的比例提供有意义的评估。在下文中，采用标准不良反应词汇库标准编码(COSTART)术
13、语对不良事件进行分类，其发生率代表了2796名患者在治疗期间发生至少一次不良事件比例。需要强调的是，尽管报告的事件是在本品治疗期间发生，但未必是本品造成的。不良事件发生率：常见为21%,偶见为1%1.%o,罕见为VI%。以下为上述表格中未列出的不良事件。具有临床重要性的事件还在【注意事项】中描述。全身：常见：不适、腹痛、急腹症；偶见：寒战、发热、面部水肿、溃疡、光敏反应、颈强直、颈部疼痛、腹胀；罕见：蜂窝组织炎，胸痛(胸骨下)。心血管系统：常见：高血压、血管舒张：偶见：心绞痛、心肌梗死、心动过缓、室性期外收缩、晕厥、偏头痛、低血压：罕见：房性心律失常、二联律、血管性头痛、肺栓塞、脑缺血、心脏扩
14、大、静脉炎、左心功能衰竭。消化系统：常见：呕吐、厌食；偶见：暧气、舌炎、胆囊炎、恶心和呕吐、牙龈出血、口腔炎、结肠炎、肝功能检查异常；罕见：舌变色、溃疡性口腔炎、唾液腺肥大、流涎增加，肠梗阻、胰腺炎、口疮性口腔炎、肝硬化、胃炎、胃肠炎、口腔念珠菌病、舌肿胀。内分泌系统：罕见：甲状腺肿、甲状腺功能减退。血液和淋巴系统：罕见：淋巴结病、白细胞减少症、瘀点、贫血、血小板减少、淋巴细胞增多、全血细胞减少症。代谢和营养异常：常见：口渴；偶见：脱水、体重减轻；罕见：痛风、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高、伤口愈合异常、酸性磷酸酶升高、丙氨酸氨基转移酶(A1.T)升高、糖尿病、低钠血症。肌肉骨骼系统：常见
15、：肌无力、关节痛；偶见：关节炎、腱鞘炎：罕见：病理性骨折、骨质疏松性骨折、骨痛、肌炎、肌腱断裂、关节病、滑囊炎。神经系统：常见：感觉减退、情感淡漠、抑郁、运动功能减退、眩晕、颤搐、激越、焦虑、健忘、运动机能亢进、感觉异常；偶见：共济失调、逾妄、错觉、人格解体、运动障碍、锥体外系综合征、性欲增强、协调能力异常、构音障碍、幻觉、躁狂反应、神经官能症、肌张力障碍、敌对行为、反射增强、情绪不稳定、欣快症、偏执狂样反应；罕见：失语症、眼球震颤、静坐不能(精神运动性坐立不安)、木僵、痴呆、复视、药物依赖、麻痹、掘痫大发作、肌张力减退、肌阵挛、精神病性抑郁症、停药综合征、5-羟色胺综合征。呼吸系统：常见：咳
16、嗽增多、鼻窦炎；偶见：鼻Iff1.、支气管炎、哮喘、肺炎：罕见：窒息、喉炎、气胸、呃逆。皮肤：常见：瘙痒、皮疹；偶见：座疮、剥脱性皮炎、皮肤干、单纯疱疹、脱发：罕见：尊麻疹、带状疱疹、皮肤增生、脂溢性皮炎、皮肤溃疡。特殊感觉：偶见：眼痛、调节异常、结膜炎、耳聋、角膜结膜炎、流泪障碍、青光眼、听觉过敏、耳痛；罕见：睑炎、部分暂时性耳聋、中耳炎、味觉丧失、嗅觉倒错。泌尿生殖系统：常见：泌尿道感染；偶见：肾结石、膀胱炎、排尿困难、尿失禁、尿潴留、阴道炎、血尿、乳房疼痛、闭经、痛经、白带、阳痿：罕见：多尿、尿道炎、子宫不规则出血、月经过多、异常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。本品上市后评价中观察到的其
17、他不良事件:报告自上市以来的不良事件，这些事件在时间上与米氮平治疗有关（不一定有因果关系），包括尖端扭转型室性心动过速病例，并且有的病例存在合并用药的情况。已有严重皮肤反应的病例报告，包括SteVenS-JOhnSOn综合征、大疱性皮炎，多形红斑和中毒性表皮坏死。【禁忌】超敏：对米氮平或本品任何辅料成分有超敏反应者禁用。单胺氧化酶抑制剂：禁止将拟用于治疗精神疾病的单胺氧化酶抑制剂（MAOIS）与本品合并使用或者在停用本品14天内的使用，因发生5-羟色胺综合征的风险升高。在拟用于治疗精神疾病的MAoIS停药后14天内同样禁用本品（见【注意事项】）。禁止正在接受MAO1.s如利奈唾胺或静脉应用亚甲
18、蓝治疗的患者使用本品，因为发生5-羟色胺综合征的风险升高（见【注意事项】）。【注意事项】警告:临床症状的恶化和自杀风险患有抑郁症的成年和儿童患者，无论是否服用抗抑郁药物，他们的抑郁症都有可能恶化，并有可能出现自杀意念和自杀行为以及行为异常变化，这种风险一直会持续到病情发生明显缓解时为止。已知抑郁和某些精神障碍与自杀风险有关，并且这些精神障碍本身为自杀的最强的预兆。然而，长期以来一直有这些的担忧：在某些患者治疗早期，抗抑郁药物可能对诱导抑郁症状恶化、以及产生自杀意念、行为中起着作用。抗抑郁药（SSR1.S（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）和其他）短期安慰剂对照研究汇总分析显示，在患有抑郁症和其他精
19、神障碍的儿童、青少年和青年（18-24岁）中，与安慰剂相比，抗抑郁药物增加了产生自杀意念和行为的风险。但短期的临床试验没有显示，在年龄大于24岁成年人中，与安慰剂相比，使用抗抑郁药物会增加自杀意念和行为的风险；在年龄65岁及以上的成年人中，使用抗抑郁药物后，自杀意念和行为的风险有所降低。在患有抑郁症、强迫症或其他精神障碍的儿童和青少年中进行的安慰剂对照试验（共计24项短期临床试验，9种抗抑郁药物，包括4400例患者）和在患有抑郁症或其他精神障碍的成年患者中进行的安慰剂对照试验（共计295项短期临床试验（中位持续时间为2个月），11种抗抑郁药物，约77000例患者）中，各种药物引起的自杀意念和行
20、为的风险有很大的差异，但是大部分的药物研究显示出较年轻患者自杀意念和行为风险增加的趋势。在各个不同的适应症中，自杀意念和行为的绝对风险不同，在抑郁症中的绝对风险最高。虽然在各个适应症中的绝对风险有所不同（药物与安慰剂相比），但是，在不同适应症的年龄层中风险相对稳定。下表3提供了风险差异（每IOoo名患者中药物和安慰剂治疗产生的自杀意念和行为风险差异的例数）。CYP3A4抑制剂（800mg,2次/天），达稳态后与稳态下的米氮平（30mg天）合用，米氮平曲线下面积（AUC）增加超过50%o米氮平不改变西咪替丁的药代动力学特征。当开始合用西咪替丁时，米氮平可能需要减量，当停用西咪替丁时则应增加米氮平
21、剂量。酮康嘎:健康男性白种人中（n=24）合用强CYP3A4抑制剂酮康映（200mg,2次/天，连续6.5天），可使单剂量30mg米氮平的血浆峰浓度和AUC分别升高约40%和50%。当米氮平与强CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、喋类抗真菌剂、红霉素或奈法哇酮合用时应谨慎。帕罗西汀:一项在健康、强CYP2D6代谢受试者（n=24）体内相互作用研究显示，稳态下的米氮平（30mg天）不改变稳态下帕罗西汀（40mg天），一种CYP2D6抑制剂的药代动力学特征。其它药物-药物相互作用：阿米普林:在健康、强CYP2D6代谢受试者（n=32）中，稳态下阿米替林（75mg天）不改变稳态下米氮平（30mg
22、天）的药代动力学特征；米氮平也不改变阿米替林的药代动力学特征。锂:未发现健康男性受试者稳态下的亚治疗剂量锂（600mg天，连续10天）对单剂量30mg米氮平产生临床效应或明显的药代动力学改变。尚不清楚较高剂量的锂对米氮平药代动力学的作用。利培酮:一项在需要抗精神病药和抗抑郁药治疗的受试者（n=6）中的非随机化、相互作用的体内研究显示，米氮平（30mg天）稳态下不影响利培酮（最高达3mg,2次/天）的药代动力学。【药物过量】现有经验表明单用本品过量的症状通常轻微。已有报道为中枢神经系统抑制并伴有方向感丧失和长时间镇静，还有心动过速、轻度高血压或低血压。然而，如果剂量大大高于治疗剂量，特别是与其他药物同时过量应用，可能会引起非常严重（甚至是致命性的）的后果。这些病
