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1、缺铁性贫血和其他低色素性贫血诊疗规范2022版一、缺铁性贫血缺铁性贫血(irondeficiencyanemia,IDA)是体内贮存铁缺乏影响血红素合成所引起的贫血,其特点是骨髓、肝、脾等器官组织中贮存铁减少,血清铁、转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白降低，典型的呈小细胞低色素性贫血。它是一种综合征,各种原因均会导致缺铁。铁缺乏(irondeficiency,ID)是最常见的营养素缺乏症，最初导致贮存铁耗尽，继之发生红系细胞内缺铁(irondeficienterythropoiesis,IDE),最后发生IDAO1.D至今仍是世界各国普遍而重要的健康问题，尤其是发展中国家，其高危人群为育龄期妇女、婴幼
2、儿、儿童和妊娠期妇女。据全球187个国家1990年至2010年间疾病负担数据证实,铁缺乏影响了20亿人。ID的患病率约为IDA的2倍。我国的调查发现7个月7岁儿童的ID和IDA患病率分别为32.5%和7.8%,育龄妇女为34.4%和15.1%,妊娠期妇女为42.6%和19.1%。【铁代谢】(一)铁稳态和铁分布铁是人体最丰富的必需微量元素之一，所有具有功能的细胞均含有铁，它广泛参与机体内的代谢过程。缺铁可引起血红素合成隙碍导致IDA,也会影响含铁能包括线粒体中细胞色素醐系统的活力以及肌红蛋白的合成。同时,机体还必须防止游离铁的毒害作用，后者可促发产生大量自由基。因此，人体存在严格的铁代谢调节机制
3、，可以确保体内铁始终处于正常生理水平，称机体的铁稳态(ironhomeostasis)。人体铁代谢是在“封闭”系统内反复循环，铁重复被利用，衰老红细胞被巨噬细胞吞噬后，所释放的铁约80%以上被重新利用。除月经及上皮细胞脱落丢失铁外，人体无明显的生理性排泄铁,因此正常成年男性和绝经后妇女一般不会发生缺铁。正常成人含铁总量男性为5Tkg体重,女性为40mgkg。铁的62%组成血红蛋白,4%在肌红蛋白，31%以铁蛋白和含铁血黄素的形式储存。3%存在于参加细胞代谢的血红素酶类，0.1%为血液中的转运铁25%为短暂结合于细胞膜或细胞间蛋白的易变池铁。成年女性的储存铁较男性显著减少，容易发生IDAo(二)
4、铁的吸收和转运国人每日普通饮食中所供给的铁量为1530mg,其中5%10%被吸收，吸收量约1.2mgd,主要吸收部位在十二指肠和空肠上段。铁的吸收形式有两种：血红素铁，来自血红蛋白及动物食物的其他血红素蛋白，为二价铁，吸收率高。非血红素铁，来自植物性食物中的高铁化合物等，为三价铁，必须转变为可溶性二价铁才易被吸收。胃酸可增加非血红素铁的溶解度,维生素C作为还原剂利于铁吸收。植物性食物中的磷酸盐、植酸盐、茶叶中的赫酸及咖啡中的一些多酚类化合物等,都可与铁形成难以溶解的盐类而抑制非血红素铁的吸收，蛋黄中的磷蛋白和卵黄高磷蛋白和铁结合后可溶性差而不易吸收。因此铁的吸收率因食物种类而异，动物性食物约为
5、20%25%(蛋仅3%),植物性食物的吸收率小于5%(但大豆为7%),人乳铁吸收率为50%,牛乳仅10%。食物中三价铁还原为二价铁后，在二价金属离子转运体1(DMTI)介导下进入肠上皮隐窝细胞,穿过上皮细胞的基底膜进入血流，转变为三价铁后与转铁蛋白结合，转运到肝和各组织。转铁蛋白主要由肝合成，分子量为79500的糖蛋白，1分子转铁蛋白有2个结合三价铁的位点。正常人转铁蛋白血浆浓度为2.65430g1.,应用间接法测定，即为总铁结合力(IotaIirOnbindingCaPaCiIy,TIBC),即血浆中能与铁结合的球蛋臼的总量。正常情况下仅以其总量的1/3与铁结合,这部分称血清铁,2/3未与铁
6、结合的转铁蛋白称为未饱和的转铁蛋白（图16-2-4-2）o转铁蛋白饱和度=血清铁/总铁结合力X1.Oo%。图16-24-2各种疾病血清铁和总铁结合力的比较肝细胞膜上有两种转铁蛋白受体（transferrinreceptor,TfR）:TfR1.和TfR2o幼红细胞摄取转铁蛋白铁也需TR,中幼红细胞TfR最多，受体可随细胞成熟而丢失。TfR是一种跨膜糖蛋白，铁被受体运送到幼红细胞内后,转铁蛋白和受体重新被运送到细胞表面，转铁蛋白被释放而重新被利用，铁被幼红细胞所摄取。进入幼红细胞的铁在线粒体上与原吓咻结合形成血红素，多余的铁以铁蛋白形式贮存于幼红细胞中。铁的储存形式有铁蛋白和含铁血黄素两种。铁粒
7、幼细胞中的铁颗粒即为聚合的铁蛋白。含铁血黄素是变性或部分去蛋白质的铁蛋白聚合形成的不溶性含铁复合物,骨髓中可染铁即分布于骨髓小粒的含铁血黄素。（三）铁代谢的调节铁调素（hepcidin）是调节体内铁稳态的重要的铁调节激素，是由肝脏产生的含25个氨基酸的多肽，可调节小肠铁吸收、巨噬细胞铁再循环及肝铁的动用。铁调素是种小肠铁吸收和巨噬细胞、肝细胞铁释放的负调控因子。在高铁状态、感染、炎症时产生增加，缺铁、组织释放缺氧信号时产生减少。铁缺乏时，铁调素转录受抑，促进肠道铁吸收和体内贮存铁释放。贫血缺氧时，低氧诱导因子2a（HIF-2a）增加，肾脏产生红细胞生成素（EPO）增多，从而刺激红系造血。H1.
8、F-2a增加了肠上皮细胞顶端DMT1.的表达，以增加膳食铁从肠道吸收入肠上皮细胞。铁调素水平下降,转铁蛋白不再分解，肠上皮细胞基底膜铁转运增加，铁调素可与巨噬细胞表面的膜铁转运蛋fi（ferroportin,FPN）结合，即通过铁调素-FPN轴使巨噬细胞贮存铁转运至血液循环增多。肝细胞对铁的释放较巨噬细胞为慢。总之，在缺铁状态下，铁调素通过增加肠道铁吸收、增加巨噬细胞贮存铁和肝铁的释放和转运来调节铁代谢。【病因】（一）营养因素因饮食中缺乏足够量的铁或食物结构不合理，导致铁吸收和利用减低。国人膳食中供铁量并不少，但铁来源的食物构成不合理，仅20%的铁来源于动物食品。当生理性铁需要量增加时，如婴幼
9、儿、青少年、妊娠期和哺乳期妇女，就容易发生营养性IDA0.14。网织红细胞计数大多正常，亦可减低或轻度升高。白细胞计数正常,血小板正常或增多。(二)骨髓象检查幼红细胞轻度或中度增生，中幼红细胞比例增多。幼红细胞体积偏小，胞质减少，边缘不整齐，有血红蛋白形成不良的表现。骨髓铁染色显示骨髓小粒可染铁消失，铁粒幼红细胞低于15%。富含骨髓小粒的涂片铁染色缺乏可染铁，是诊断缺铁的“金标准”.()血清铁和总铁结合力测定在IDA时，血清铁V&95imo1.1.(50xgd1.),总铁结合力(T1.BC)64.441.j,mo1.1.(360p,gd1.),转铁蛋白饱和度(transferrinsatura
10、tion,TS)26.5nmo1.1.（2.25dgm1.）可诊断缺铁。STff1.的水平也可反映贫血患者骨髓幼红细胞的生成情况。有认为采用复合参数如STfR/SF和STfR/IogSF,尤其是后者更有助于慢性病贫血伴缺铁的诊断。（七）网织红细胞血红蛋白量测定诊断缺铁的标准为网织红细胞血红蛋白量Geticu1.ocyiehemog1.obincontent,CHr）0.96jxmoI1.,或红细胞游离原吓咻/血红蛋白4.5;血清可溶性转铁蛋白受体（STfR）26.5mno1.1.;骨髓铁染色提示骨髓小粒可染铁消失,铁粒幼红细胞VI5%。符合第1条和25条中任何一条，可诊断为IDAo早期缺铁的诊
11、断需借助于实验室检查，单一SFSOig1.为贮铁减少,此时虽无贫血,也需要补铁治疗。（二）鉴别诊断低色素性贫血可见于珠蛋白生成障碍性贫血、血红蛋白病和铁粒幼细胞贫血等。功能性缺铁（functiona1.irondeficiency）指患者体内总铁量并不少，但铁被锁定在巨噬细胞，不能释放供幼红细胞合成血红蛋白用，常见于慢性病贫血和肾衰长期血透患者，也可有小细胞低色素贫血，都需注意鉴别。珠蛋白生成障碍性贫血和血红蛋白病，血清铁、TS、SF和骨髓可染铁均增多。铁粒幼细胞贫血血清铁增高而TIBe降低，骨髓涂片铁染色可见典型的环状铁粒幼细胞。慢性病贫血（ACD）血清铁减低,TIBC正常或减低,SF正常或
12、增高,骨髓小粒可染铁增多，铁粒幼细胞减少。MCVV72f1.者ACD甚罕见，而IDA则常见。【治疗】（一）病因治疗非常重要。IDA是一种综合征，不能只顾补铁治疗而忽略其基础疾病的治疗，例如延误了胃肠道肿瘤的诊断和治疗，其后果不堪设想。（二）口服铁剂是治疗IDA的首选方法。口服铁剂的种类很多（表16-2-4-1）,可分三类:无机铁、有机铁及血红素铁。至今仍认为硫酸亚铁是口服铁剂中的标准制剂,但它是无机铁剂,故胃肠反应大，主要和含有的游离铁离子有关。有机铁剂反应小，其中以多糖铁复合物最小；琥珀酸亚铁不仅含铁量高且吸收好，生物利用度高，不良反应又小，较常用。成人治疗剂量以每天100200mg元素铁为
13、宜，预防剂量每天1020mg元素铁。多年来推荐的口服方式为每天给药，近年来有证据表明隔日给药铁的吸收更好，不良反应更少。为减少胃部刺激反应，宜在餐后服用。较大剂量维生素C（每30mg铁剂至少口服20Omg）或琥珀酸可增加铁剂的吸收，铁剂忌与茶同服，钙盐及镁盐亦可抑制铁吸收，应避免同时服用。铁剂治疗有效者网织红细胞在45天后即开始上升，一周后血红蛋白上升,一般治疗12个月左右，血红蛋白恢发正常。贫血纠正后至少需要继续治疗3个月或使SF恢复到50j1.g1.以补足贮存铁，总疗程一般需要46个月，否则易复发。口服铁剂的不良反应有恶心、上腹痛、便秘和腹泻。如治疗3周无治疗反应，应检查诊断是否准确、是否
14、按医嘱服药、有无活动性出血、有无铁吸收障碍、有无胃HP感染、有无干扰铁吸收和利用的因素存在。表16-24-1常用口服铁剂药名剂量/(mg/片)元素铁含量mg用法硫酸亚铁30060300mg,每日3次或酸亚铁控择片525105500mg,每日2次富马酸或铁20066200mg,珞日3次葡萄糖酸亚铁30038300mg,每日3次琥珀酸亚铁135IOOmg,每日3次多糖铁包合物150150150mg,每日2次(三)注射铁剂常用右旋糖酹铁注射液、蔗糖铁注射液及葡萄糖酸铁钠注射液三种(表1624-2)。注射铁剂推荐静脉注射。静脉注射过快(100mgmin)可致局部静脉疼痛、发红及金属味，但时间很短，只要
15、缓慢注射即可消失。全身反应包括即刻及延迟反应；即刻反应有低血压、头痛、恶心、尊麻疹，罕有过敏反应，但严重可致命;延迟反应包括淋巴结肿大、肌痛、关节痛、发热等。但严重过敏反应甚少见，主要见于右旋糖酹铁，发生率约0.6%,葡萄糖酸铁钠为0.04%,蔗糖铁则更低。长期过量应用会增加氧化应激和感染的风险。表16-2-4-2三种静脉铁剂的剂量铁剂名称皮试每次标准剂量单次最大剂量致命过敏反应发生率低分子右旋糖酹铁需要100mg2分钟1Ooomg/1s2小时0.6%蔗糖铁不需要IooS300mg290300mg2小时罕见葡萄糖酸铁不需要125mg10-60分钟250mg1.小时0.04%注射铁剂应严格掌握指
16、征:不能耐受口服铁剂或口服无效者,如胃大部切除、小肠旁路手术、乳糜泻、菱缩性胃炎、炎症性肠病等消化道疾病,遗传性铁难治性IDA；需要尽快补铁患者,如妊娠后期的缺铁，失血速率快于口服铁剂的补偿率，先天性凝血出血疾病;长期血透不能维持铁平衡或有功能性缺铁患者(如慢性肾衰贫血)同时应用红细胞生成素治疗者。注射铁剂总量可按下列公式计算：铁剂总量(mg)=体重(kg)x150-患者血红蛋白(g1.)x.24+500mg注射铁剂的具体用法如下：右旋糖酹铁注射液(IOOmg/支)，可以肌内注射、静脉推注和静脉滴注。静脉滴注首次使用前先做过敏试验,25mg溶于50m1.生理盐水中，静脉滴注5分钟以上，如60分
17、钟后无不良反应，即可静脉滴注。右旋糖酹铁Ioomg(2m1.)用0.9%氯化钠溶液稀释至IOOm1.,30分钟内滴注完毕，开始要慢。1周23次，可根据补铁总量决定。如采用一次性滴注给药方法,右旋糖酹铁1OOomg(20m1.)应稀释至250-50OmI,静脉滴注12小时。也可不经稀释肌内注射，每次IOomgo蔗糖铁注射液(IoOmg/支)，可以静脉滴注和静脉推注，不建议肌内注射。静脉滴注时只能用生理盐水稀释，IOOmg(5m1.)稀释于IoOm1.生理盐水中静脉滴注。也可以不经稀释直接静脉推注,100mg(5m1.)至少推注5分钟，每次最大推注剂量为200mg(IOm1.)0葡萄糖酸铁钠(62
18、.5mg支),125mg(IOmDff1.0.9%生理盐水稀释，静脉滴注1小时。【预防】应加强妇幼保健，预防早产,做好喂养指导，提倡母乳喂养,及时添加含铁量及铁吸收率高的辅食品。重视置节育环月经过多的问题。防治寄生虫病，特别是钩虫病。积极治疗慢性出血病灶。对早产儿、妊娠期妇女、胃切除者及反复献血者，应预防性口服铁剂。在高危人群也可推行铁强化食品。二、炎症性贫血炎症性贫血(anemiaOfinf1.ammation,A1.)又称慢性病贫血(anemiaofchronicdisease,ACD)是继发于感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、慢性肾脏病和其他炎症性疾病的一组贫血。患病率仅次于IDA,在住院
19、患者中居首位。因为其发病与炎症细胞因子增多密切相关，所以称为炎症性贫血，其特点是也滑铁降低，但单核巨噬细胞系统有充足的铁储存。【发病机制】炎症性细胞因子增多，如白介素-6、肿瘤坏死因子、干扰素、低氧诱导因子等，导致铁调素(hepcidin)增多，会阻止铁从肠道吸收(血清铁减低)，通过铁调素-FPN轴阻止铁从巨噬细胞中释放(储存铁增多，血滑铁蛋白增加)，从而铁稳态失衡，铁利用障碍，发生贫血。EPo减少和对EPO敏感性下降也是发病机制之一。自身免疫性疾病发生AI的患病率为8%71%,急性和慢性感染为18%95%,肿瘤发生AI的患病率为30%77%【诊断与鉴别诊断】I-国内诊断标准具体如下：贫血多为
20、轻、中度。常有感染、炎症、肿瘤等基础疾病。多数为正细胞、正色素性贫血，也有20%-50%表现为小细胞低色素性贫血，但MCV很少g1.时,就要警惕有无A1.合并缺铁的可能;当铁蛋白100ig1.时可以排除缺铁，诊断为单纯Ah如果可以同时检测STiK,就更容易判断有无合并缺铁,STfR增高，或STfR1.ogSF2则诊断为合并缺铁。网织红细胞血红蛋白量(CHr)不受炎症等急性时相反应的影响,也可以帮助判断有无合并缺铁，如果CHrV28pg,可以诊断合并缺铁(表16-2-4-3)0表162-43慢性病贫血与缺铁性贫血的实验室鉴别指标指标慢性病贫血缺铁性贫血慢性病贫血合并缺铁红细胞平均血清铁正常或Ji
21、11总铁结合力正常或iT转铁蛋白饱和度血清铁蛋白正常或t正常或1STfR正常t正常或fSTfRZIogSFH2)K2)CHrTI1骨髓铁染色铁粒幼红细胞1,巨噬细胞铁粒幼红细胞I,巨噬细铁粒幼红细胞J,巨噬细铁调素tI正常或1注:STfK可溶性转铁蛋旬受体;CHr.网织红细胞血红蛋自；J降低；f升高。【治疗】1.治疗基础疾病A1.最有效的治疗是治疗基础疾病，包括急性和慢性感染、自身免疫性疾病、肿瘤等。有时基础疾病不能治愈，但治疗有症状的贫血可以提高生活质量和改善预后。2 .输血一般不需要输血治疗，仅在某些致命的情况下，如合并大量失血的慢性病贫血或Hb60g1.时需要输血。3 .静脉补铁治疗在慢
22、性病贫血中补铁需慎重，只有在慢性病贫血合并明确的缺铁，或EPO治疗造成功能性缺铁时，才需要补铁治疗。SFw30ig1.且TS800p,g1.或TSM20%,不存在缺铁，不需补铁。因为小肠吸收铁的功能受抑，所以需要补铁时首选肠道外补铁。用法和剂量参照缺铁性贫血。4 .EPO及其类似物A1.治疗中EPO的作用已得到公认。常用重组人EPO(rhEPO)制剂有二类:短效的有重组人促红细胞成素a、重组人促红细胞成素P等，长效的有达依泊汀a、聚乙二醇倍他依泊汀等。开始治疗的指征为Hb100附1.,治疗的目标值为110120g1.,不超过120g1.o短效EPO常用剂量为IOo-150IUkg,或IOOOo
23、1.U,每周3次皮下注射;或者30000-40OooIU,每周1次。有反应的患者2周内Hb上升M1.OgZ1.,减量25%-40%维持，如果HbMI20g1.则暂时停用，Hb下降到120g1.后再以初始剂量的40%开始应用。维持Hb在110120g1.左右。如果上述剂量应用46周后Hb无提高，则EPO剂量加倍，同时根据铁代谢指标，有功能性缺铁时静脉补铁，应用46周后仍无反应，则认为EPo治疗无效,停用。达依泊汀a是长效制剂,半衰期是普通EPO的3倍，每23周用1次,可以提富患者依从性，初始剂量为每周2.25qg,也可以200憾,每2周1次，或500憾,每3周1次。EPO治疗后可增加心血管事件、
24、血栓栓塞事件发生,有血栓形成高危因素的患者可以用低分子肝素预防。长期治疗的副作用是高血压,应用抗高血压药物或EPO减量后可以控制血压。应用EPO的一个罕见的并发症是发生纯红细胞再生障碍性贫血,是由于产生了EPO抗体，必须马上停药。有研究提示EPo可以促进肿瘤的生长和复发，缩短生存期。所以需要严格掌握适应证,不能长期应用。5 .罗沙司他(roxadustat,代号FG-4592)是低氧诱导因子脯氨酰才务化酶抑制剂，为口服胶囊，通过低氧诱导因子(H1.F)使EPo表达增加，也能使EPO受体增加。目前的适应证是治疗肾性贫血。治疗低危MDS和AI的临床试验尚在开展中。三、铁粒幼细胞贫血铁粒幼细胞贫血(
25、SiderobIaStiCanemia,SA)是一组异质性疾病，由于铁粒幼细胞血红素生物合成途径中某些酶的缺陷导致血红素生成不足,或参与铁代谢途径的线粒体功能缺陷，导致线粒体内铁沉积和铁利用不良,特征性表现为骨髓中存在大量环状铁粒幼细胞，红细胞无效生成，临床表现为低色素性贫血和体内铁负荷过多。【分类】根据病因和发病机制，铁粒幼细胞贫血可分为遗传性和获得性两大类，其中获得性远较遗传性多见。遗传性SA包括遗传性X连锁仅1.AS-2基因突变最常见,其次是/M8C7基因突变)、常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和线粒体细胞病等。获得性SA又可分为原发性和继发性两类。原发获得性铁粒幼细胞贫血是骨髓增生异
26、常综合征的一个亚型，即伴环状铁粒幼细胞增多的MDS(MDS-RS)O继发获得性铁粒幼细胞贫血见于酗酒,药物性(异烟脐、氯霉素、环丝氨酸等)，铜缺乏或锌摄入过多,维生素B6缺乏，铅中毒等。【诊断标准】1 .贫血为中度到重度,Hb常在40100g1.。红细胞分布宽度增大。白细胞计数正常，血小板计数正常或增高。2 .外周血涂片遗传性的往往表现为小细胞、低色素性贫血，可以出现较多的嗜碱性点彩红细胞。MDS-RS可以为正细胞，也可以为大细胞性贫血。极少数遗传性SA可以表现为大细胞性贫血，如罕见的骨髓-胰腺综合征（PearSOn综合征），其原因为线粒体DNA突变。3 .铁负荷增加，表现为血清铁蛋白增加，血
27、清铁和转铁蛋白铁饱和度升高。4 .骨髓细胞学及骨髓铁染色检查，可发现至少15%以上的幼红细胞出现特征性环状铁粒幼细胞,这是最主要的诊断依据。要求幼红细胞内铁颗粒M5粒，环核1/3周以上才判断为环状铁粒幼红细胞。5 .遗传性多有家族史，多数在儿童期发病,少数贫血不严重的也可以到成年才被发现。继发获得性往往有药物、酗酒、中毒等继发因素。【治疗】1.治疗基础疾病如果有明确的酗酒、药物史，停止酒精和药物接触约2周后，骨髓环状铁粒幼细胞可以消失。2,给予维生素B6治疗对一些营养性SA（如酗酒）和X连锁的遗传性SA,特别是A1.AS-2缺陷的患者,维生素B6有一定疗效。所以，凡诊断SA均应该尝试一下该药。剂量为100200mgd,口服3个月。如果有效的话,Hb将会上升。长期大剂量治疗有引起周围神经病的危险。3 .输血严重贫血患者需要定期输血，以提高生活质量为目的，不要求达到正常Hb水平。应定期检查血清铁蛋白，如有铁过载，则需要驱铁治疗。4 .EP0治疗对于少部分MDS-RS亚型，而且血清EPO500U1.的患者，可以试用23个月，无效则停用。5 .异基因骨髓移植适用于维生素B6治疗无效严重型遗传性铁粒幼细胞贫血和高危型MDS-RSo
