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1、肺肾综合征诊疗规范2023版肺肾综合征(PU1.mOnaryrena1.SyndrOme)即肺出血-肾炎综合征并不是单一的疾病形式，而是许多同时具有肺出血和肾小球肾炎表现的临床综合征，临床上主要特指与自身免疫相关的肾脏和肺损害，最重要的为抗肾小球基底膜病和ANCA相关性血管炎，前者也叫GoodPaStUre综合征，在1919年由EmeStGoodPaStUre博士确认并命名，两者占了肺肾综合征的80%,所以本章节主要介绍上述两种疾病。其他的疾病还包括系统性红斑狼疮、系统性硬化症、冷球蛋白血症、抗磷脂综合征、血栓性微血管病、流行性出血热、药物性血管炎。该类疾病进展迅速，及时明确病因，早期开始合理
2、的治疗是改善患者预后的关键。【发病机制】肺出血肾炎综合征属于内科危重急症。肺出血主要原因为肺泡毛细血管炎，临床上多表现为咳嗽、痰中带血，严重者可发生大咯血而危及患者生命，轻症仅表现为肺泡灌洗液中含铁血黄素细胞阳性。肾炎指肾小球肾炎，临床上主要表现为血尿、蛋白尿和不同程度的肾功能不全。肺出血肾炎综合征病因多种多样，经典的肺出血肾炎综合征主要指抗肾小球基底膜病(抗GBM病)，而近年的研究发现更多的患者为抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophi1.cytop1.asmicantibody,ANCA)相关小血管炎所致，上述二者占肺出血肾炎综合征的80%以上。具体发病机制见第十七篇第七章第四节、
3、第六节。其他病因包括：系统性红斑狼疮、系统性硬化、抗磷脂综合征、血栓性微血管病、冷球蛋白血症、流行性出血热、胆固醇结晶栓塞、药物性血管炎等。【临床表现】除肺出血和肾小球肾炎的表现外，不同病因的疾病也具有各自不同的表现。1 .抗肾小球基底膜病该病是一种器官特异性的自身免疫病，由抗肾小球基底膜(GBM)抗体介导。该病典型的表现是急进性肾小球肾炎所导致的急性肾衰竭，伴随可能致命性的肺出血的症状出现，在1919年由EmeStGoOdPaStUre博士确认并命名，是狭义的肺出血-肾炎综合征，也叫GOOdPaStUreSyn-drome。该病通常认为白种人较黑种人多，在2030岁及6070岁两个年龄段组高
4、发。抗GBM病以产生直接作用于肾小球基底膜的抗体为特征，尽管基底膜普遍存在，但只有肺泡和肾小球基底膜在临床上被认为是易受到影响，特殊的行为、环境和基因背景存在更高的发病率，如吸烟、感染、与H1.ADR15基因型相关等。该病一般可急骤起病，也可隐匿起病。除肺、肾受累，全身的多系统受累不多见。肺部症状：常为咯血，为少量血痰至大咯血，常间断反复发作。咯血时常伴有咳嗽、气促、全身不适，肺部听诊可闻及干、湿性啰音，有时伴胸痛和发热，少数病例可因大量咯血而窒息死亡。肺部病变广泛者可出现呼吸衰竭。肾脏表现：类似肾小球肾炎，初期表现为镜下血尿、蛋白尿、细胞和颗粒管型等，继之发生进行性肾功能损害，并迅速出现少尿
5、、无尿、水肿、贫血、血压升高、恶心、呕吐及神经精神症状等尿毒症表现。由于血清学诊断方法的广泛应用，临床表现较轻，无肾功能损害的抗GBM病患者亦可见到，但多为肺出血合并轻度系膜增生性肾小球肾炎。1413患者同时合并血清ANCA阳性，以P-ANCA/MPO-ANCA阳性为主。但两者同时存在的原因及发生的时间顺序不清。临床上合并ANCA的患者可以出现肺、肾以外的脏器受累，主要为小血管炎所致。如患者有反复咯血病史，胸部X线检查可见典型肺浸润阴影，尿中检测出红细胞、颗粒管型及蛋白，痰中检测出含铁血黄素细胞，同时有进行性贫血等，可作出初步诊断。血清抗肾小球基底膜(GBM)抗体阳性，肺或肾活组织免疫荧光检查
6、显示肺泡毛细血管或GBM出现IgG及补体C3沉积可明确诊断。2 .抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎属于自身免疫性疾病，可以累及多个脏器。主要包括肉芽肿性多血管炎(granu1.omatosiswithpo1.yangiitis,GPA)、显微镜下多血管炎(microscopicpo1.yangitis,MPA)和变应性肉芽肿性血管炎(a1.1.ergicgranu1.omatosiswithpo1.yangiitis,AGPA,亦称churg-strausssyndrome)o肺和肾脏是最易受累的脏器。我国ANCA阳性小血管炎以显微镜下多血管炎为主，占70%80%。ANCA相关小血管炎患者肺受
7、累多表现为哮喘、咳嗽、胸痛和咯血，重症者因肺泡广泛出血而发生呼吸衰竭危及生命。影像学检查最常见的表现是肺脏的浸润影和结节影。肺脏的浸润影形式多样，可以呈弥漫性、双侧、低密度影，提示为肺出血。弥漫性肺泡出血者可以表现为双侧肺门的蝶形阴影而类似于急性肺水肿的征象。结节可以有空洞形成。部分患者表现为肺间质纤维化，双侧中下肺野毛玻璃样改变、网格样改变或晚期表现为支气管扩张。患者累及肺脏者常被误诊为肺部感染、肺结核、肺部肿瘤或肺转移癌而延误诊断和治疗。多数患者肾脏受累，表现为血尿、蛋白尿和肾功能不全。肾脏受累可隐匿发生,也可以表现为急进性肾炎。肾脏病理多为肾小球毛细血管样纤维素样坏死和新月体形成。除肺肾
8、综合征的表现外，多数ANCA相关小血管炎发病时可有发热、乏力和体重下降。还有其他脏器受累，如头颈部脏器的眼耳鼻，常见“红眼病”、听力下降、鼻塞等；还可以有多发性单神经炎、肌痛、关节痛、皮疹和消化道等受累表现。3 .其他相关疾病系统性红斑狼疮（SyStemiCIUPUSerythematOsus,S1.E）是一种多因素（包括遗传、环境、感染、药物和免疫反应）参与的自身免疫性结缔组织病，多见于育龄期女性，患者突出表现为存在多种自身抗体，其中最重要的是抗双链DNA抗体。S1.E常累及多个系统和器官，临床症状复杂，病程迁延反复，当同时累及肺和肾的时候，临床可以表现为肺出血-肾炎综合征。临床上S1.E累
9、及肺并不少见，仅次于肾脏、关节和皮肤病变，肺脏受累可以表现为急性肺泡炎、间质性肺炎、肺动脉高压、坏死性血管炎、肺水肿、胸腔积液及弥漫性肺泡出血，其中合并间质性肺炎最常见，肺泡出血少见，伴肺动脉高压时更容易发生，其发生机制主要是肺泡毛细血管急性损伤，具有非特异性肺泡炎和肺血管炎的表现，以DAH和大量含铁血黄素细胞沉积在肺泡腔内为特征，也可见肺泡壁增厚，透明膜形成，纤维蛋白、免疫球蛋白和/或补体沉积于肺泡隔和小血管壁。少数肺泡出血属于轻症和慢性，而危及生命的急性、大量出血表现为突发性呼吸困难、发热、咳嗽、大咯血，并迅速出现低氧血症和严重贫血，进展迅速，死亡率可以达到60%o狼疮性肾炎常表现为程度不
10、等的血尿、蛋白尿和肾小球滤过率下降，发生肺肾综合征的狼疮性肾炎以H1.型、IV型或混合型更为多见，病理上往往可见弥漫性增生且伴有新月体形成。肾炎和肺出血可以先后或者同时出现，也可在病情迁延或治疗复发时突然并发。系统性硬化症是一种原因不明的以皮肤、血管和内脏器官（包括胃肠道、肺、心、肾等）的纤维化为特征的结缔组织病，儿童及青年不多见，发病高峰为3O5O岁，男女比例为1：3。少数系统性硬化患者表现为肺出血肾炎综合征，病理上为累及肺肾的自身免疫性血管炎，最常见的肺部表现是间质性肺炎，其次是肺动脉高压。发生肺间质性纤维化的患者常见症状为咳嗽，多为干咳，若出现弥漫性肺泡出血，其机制可能为免疫复合物参与的
11、毛细血管炎和肺泡壁局限性纤维素性坏死。与硬皮病肾危象不同，患者多血压正常。冷球蛋白血症是由冷球蛋白或其形成的免疫复合物沉积于血管内皮（主要累及中小动脉）导致的系统性血管炎，可累及全身多系统，如产生皮肤血管炎、肾小球肾炎和神经系统症状等。冷球蛋白血症患者的临床表现复杂，10%-30%的患者可出现肾损害表现，且个体差异较大，通常表现为蛋白尿、血尿、水肿、高血压及不同程度的肾功能减退，其中部分患者累及肺可出现咯血，临床上呈现肺肾综合征表现。其他少见的疾病还包括如抗磷脂综合征也可以肺肾同时受累，患者血清抗磷脂抗体阳性，血小板减少，女性患者可有流产史。血栓性微血管病包括恶性高血压、溶血尿毒症综合征、血栓
12、性血小板减少性紫瘢等。药物相关的肺出血肾炎综合征也应引起重视，常见药物包括丙硫氧哪睫(PTU)、D-青霉胺和硫哩瞟吟等。病理上多表现为小血管炎，PTU引起的小血管炎与原发性小血管炎临床表现类似。【诊断】肺出血-肾炎综合征的诊断依据临床表现、实验室检查和影像学检查，特别是肾活检的病理结果和特异性的自身抗体检查对诊断是最关键的证据。不同病因的肾小球疾病的病理特点可参阅相应的章节，这里简述特异性的自身抗体的诊断意义。多数肺出血肾炎综合征患者血清可检测到自身抗体，为早期诊断提供帮助。ANCA相关小血管炎患者血清ANCA阳性，间接免疫荧光(indirectimmunof1.uorescence,F)法联
13、合抗原特异性E1.ISA法的特异性可以达到99%oC-ANCA/PR3-ANCA或P-ANCA/MPO-ANCA分别用来诊断韦格纳肉芽肿病和显微镜下多血管炎。ANCA既可以用来协助诊断，还可以指导治疗和预测复发。但目前红细胞沉降率、CRP和血管炎的BVAS积分常用于判断病情活动。抗GBM抗体对抗GBM病的诊断具有重要价值。目前多采用抗原特异性E1.1.SA法，其靶抗原为人GBM可溶性抗原。该方法敏感性和特异性均较高，而且判定结果较为客观。值得注意的是，1/41/3患者合并ANCA阳性。系统性红斑狼疮、系统性硬化和抗磷脂综合征均可在患者血清中检测出相应的特异性自身抗体，对诊断具有重要价值。药物相
14、关的肺出血肾炎综合征患者多为药物引起的小血管炎所致，其中PTU引起的小血管炎也为ANCA阳性，且可同时识别多种靶抗原。【治疗】不同病因的肺出血肾炎综合征其治疗原则也不尽相同。具体单一疾病可以参考相应章节，本章介绍疾病的治疗原则。抗GBM病预后凶险，如无治疗，患者多进展至终末期肾衰竭，很少自发缓解。该病最危险的指征是肺出血，迅速、大量的肺出血可危及生命；其次为急性肾衰竭。首选治疗为疾病早期应用强化血浆置换，同时联合应用糖皮质激素及细胞毒性药物。临床上出现少尿或无尿、血肌酹600(imo1.1.及肾活检中85%的肾小球有大新月体形成是该病预后不好的指标。近年的报道发现，如果强化血浆置换及免疫抑制治
15、疗在血肌酹大于600p.mo1.1.之前开始，1年后约90%的患者可以保存正常肾功能。但如果治疗在血肌爵大于6OO01.mo1.1.之后开始，仅10%患者可恢复肾功能。ANCA阳性小血管炎的治疗应分为诱导缓解和维持治疗。诱导缓解治疗：疗效最为肯定的药物为激素联合环磷酰胺(CTX)o对于ANCA相关的局灶坏死或新月体性肾炎，近年的循证医学资料提出了如下推荐意见：首先应用甲泼尼龙715mg(kgd)(最大量为1.gd)静脉滴注连续3次，口服泼尼松1.m(kgd)共计1个月，在随后的612个月内逐渐减量至IOmg/d维持。CTX口服一般为2mg(kgd),静脉滴注为0.6-1.0附月，连续应用612
16、个月直至病情缓解。应引起注意的是，不应片面强调CTX的总量而过早停用CTX,从而不能有效达到病情完全缓解。对于有危及生命的肺出血的原发性小血管炎患者，血浆置换疗法的作用较为肯定。新型抑制剂如吗替麦考酚酯(MMF)比CTX有更小的不良反应和更高的缓解率，逐步应用于ANCA血管炎的诱导和缓解期治疗。对与小血管炎密切相关的少免疫沉积型新月体性肾炎而言，即使肾脏病理以细胞纤维性新月体为主，经强化免疫抑制治疗，仍可部分恢复肾功能，脱离透析。系统性红斑狼疮的治疗原则与ANCA相关小血管炎基本一致，有肾活检的病例按狼疮性肾炎的分型治疗。药物相关的肺出血肾炎综合征最为重要的治疗是停用可疑药物；但肺肾受累严重者也建议应用强化免疫抑制治疗和血浆置换疗法。推荐阅读SKORECKIK,ChertowG,MARSDENP,eta1.BrennerandRector*sthekidneyM.IOthed.Phi1.ade1.phia：E1.sevier,2016.
