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1、阿片类药物不良反应与处理策略1、便秘(I)便秘是阿片类镇痛药不可耐受的不良反应，一般会在阿片类药物镇痛治疗过程中持续出现。(2)2016年之后将阿片类药物引起的便秘定义为阿片类药物浓度升高、改变或增加后，患者排便习惯或排便模式的改变。(3)阿片类药物引起便秘的主要机制为阿片药物与主要在肠内神经系统表达的钙-阿片受体结合，最终阻滞神经元介导的肠道分泌运动功能，引起便秘。(4)肠功能指数(bowe1.functionindex,BF1.)问卷是临床上专门用于评估阿片类药物引起的便秘。总分300分，得分越高，代表便秘症状越严重。(5)目前的干预措施主要是对患者进行宣教，指导患者增加锻炼与增加液体和纤
2、维摄入量。推荐：在阿片类药物使用过程中，联合使用泻药(渗透性泻药或者刺激性泻药)以预防便秘的发生，注意阿片类药物剂量的增加后也要适度增加泻药的剂量。若患者的便秘情况加重，在排除肠梗阻等其他原因导致的便秘后，根据患者需要滴定泻药，使患者12d非强迫性排便1次或者联合辅助用药降低阿片类药物剂量。如果泻药不足以治疗阿片类药物诱导的便秘，可以联合外周作用的阿片受体拮抗剂用药，如甲基纳曲酮等。2、恶心、呕吐(1)大约40%的患者在使用阿片类药物后可能出现恶心，15%25%的患者可能出现呕吐。(2)目前认为，阿片类药物引起的恶心呕吐主要与化学感受器触发区(chemoreceptortriggerzone,
3、CTZ)的刺激、前庭敏感增加和胃排空延迟有关。(3)低剂量的阿片类物质会结合CTZ中的苯甲酸和类阿片受体，进而产生恶心。CTZ中的呕吐中枢也有D2型多巴胺(D2)受体以及5-羟色胺(5-HT3)受体，一旦激活，即引发呕吐反射。(4)此外，阿片类药物增加前庭敏感性，然后前庭器官释放组胺和乙酰胆碱激活髓质呕吐中心。(5)阿片类药物通过激活胃肠道中的阿片受体来降低胃肠道活性。胃排空减少导致传入内脏纤维释放5-HT,激活髓质呕吐中心。同时便秘和肠道蠕动减少都会刺激感受器，从而导致恶心。推荐：在处理阿片类药物引起的持续性恶心时，增加针对不同作用机制的疗法，比如添加5-HT受体拮抗剂、东葭茗碱等药物来治疗
4、恶心。肠梗阻患者推荐使用奥氮平。糖皮质激素与甲氧氯普胺、昂丹司琼联合使用。3、呼吸抑制(1)阿片类药物对中枢有镇静作用，也可抑制脑干的preBotzinger复合体产生的呼吸节律，极易引起患者的呼吸抑制，也是阿片类药物致死的主要原因。(2)吗啡主要通过降低呼吸速率来抑制呼吸，而芬太尼导致的呼吸抑制表现为呼吸速率的降低和潮气量的减少。(3)由于芬太尼的镇痛效用是吗啡的IOO倍，因此微小的剂量改变都有可能造成患者的呼吸抑制。临床表现为针尖样瞳孔，呼吸次数减少(10次min)或者其他呼吸衰竭的临床症状。(4)饮酒、镇静剂和阿片类药物的共用，会增加呼吸抑制与死亡风险。推荐：患者整体症状稳定，给予无创呼
5、吸支持，密切监测患者症状。患者状态不佳，则选用纳洛酮缓解症状。纳洛酮用生理盐水稀释为10%(10m1.药液中纳洛酮含量为1m1.),每3060秒给12m1.,直到患者症状有所改善。对于需要接受长期阿片类药物治疗的患者，必要时考虑同时服用纳洛酮以降低风险。4、神经毒性(1)神经毒性(opioid-inducedneurotoxicity,OIN)包括从过度嗜睡(镇静)到幻觉、澹妄、肌阵挛、癫痫发作和痛觉过敏。(2)神经毒性产生的机制与阿片样物质受体的内吞作用和N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的刺激作用有关。(3)服用阿片类药物的患者有时会出现认知功能障碍，注意力不集中甚至舞蹈症等症状。(
6、4)具有活性代谢物的阿片类药物，比如吗啡、可待因、哌替噬、羟考酮等产生神经毒性的风险更高(随着代谢物蓄积风险的增加，神经毒性也增加)，而芬太尼和美沙酮没有活性代谢产物，患者服用这些药物时发生神经毒性的可能性较小。(5)谐妄是晚期癌症患者中常见的神经精神科并发症之一，在一项在多变量分析中，神经毒性主要表现为疼痛、嗜睡、食欲不振。推荐：对于产生神经毒性的患者，推荐更换其他阿片类药物或者减少剂量。对于需要医学介入的产生诡妄的患者，考虑使用利培酮O.250.5mg,每天12次。对于帕金森患者，考虑使用喳硫平。根据需要使用氟哌唬醇、奥氮平或利培酮等药物或改用其他阿片类药物。5、皮肤瘙痒(I)IO%50%
7、的患者在最初服用阿片类药物后会出现皮肤瘙痒的症状，特别是在神经轴阻滞后，但一般阿片类药物稳定剂量服用2周后症状会减退。(2)除了阿片受体外，5-HT和D2受体、前列腺素和脊髓抑制通路也可能参与瘙痒的发生。推荐：如果皮肤瘙痒的症状持续，建议转换其他阿片类药物。或谨慎滴定混合阿片激动剂-拮抗剂(如纳布啡)或类阿片受体拮抗剂(如纳洛酮)。对于鞘内麻醉患者引起的皮肤瘙痒可以尝试使用昂丹司琼治疗。6、痛觉过敏(1)长期阿片类药物治疗的剂量增加可能会引起阿片类药物引起的痛觉过敏，导致疼痛感加重而不是缓解疼痛。(2)阿片受体可通过激活PI3KAktmT0R通路可促进吗啡耐受性和痛觉过敏。(3)此外，感受伤害
8、性行为的潜在生物学机制，比如NMDA型谷氨酸受体激活，并释放强感受性肽如强啡肽A和神经肽FF也是造成痛觉过敏的原因。(4)目前也有研究认为阿片类药物影响下的脑-肠相互作用也与痛觉过敏相关。推荐：联合辅助药物或者神经阻滞技术来减少阿片类药物的用量。联合棕桐酰乙醇酰胺(PEA)和阿片类药物，制订个体化方案。7、免疫抑制(1)长期接受阿片类药物镇痛治疗的患者免疫系统常被抑制，进而耗竭外周内源性阿片样物质介导的镇痛作用，减弱阿片类药物的镇痛功能。(2)阿片类药物可以通过TOI1.样受体直接作用于免疫细胞，或者通过下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)间接发挥作用，可以诱导肿瘤微环境中免疫浸润的减少，降低NK
9、细胞的细胞毒性等。但是阿片类药物的免疫抑制活性取决于其类型，与它的效力或作用时间无关。推荐：选择神经阻滞技术等非阿片类依赖的治疗方案。结合各种阿片类药物特性，选择对免疫系统抑制不强的阿片类药物，如丁丙诺非、芬太尼贴皮剂等。8、内分泌紊乱阿片类药物主要通过HPA轴对内分泌系统造成影响，其中性腺功能减退是目前公认的不良反应之一，同时阿片类药物的使用可能造成高催乳素血症，造成骨代谢的紊乱。推荐：如果患者出现了肾上腺皮质功能减退和性腺功能减退，推荐停止或减少阿片类药物剂量和采取适当的激素治疗。9、药物成瘾阿片类药物因其药物依赖性的特性受到严格管制，对于患者来说,药物依赖容易造成戒断症状，也容易造成药物滥用甚至中毒出现阿片类药物过量三联征(昏迷、针尖样瞳孔、呼吸抑制)。推荐：对阿片类药物按照法规进行严格管控，定期给药，对患者的药物相关行为的分层与评估，定期随访，关注患者的异常药物行为。在药物剂量减少时出现戒断症状，给予纳洛酮解救。参考文献：镇痛药物不良反应专家共识(2021).
