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1、2022子宫内膜容受性转录组学研究进展(全文)摘要胚胎植入依赖于良好的胚胎质量、子宫内膜容受性，及胚胎-子宫内膜间同步和谐地交流对话。相较于发展较成熟的胚胎培养技术，目前子宫内膜容受性仍缺乏有效的诊断与治疗方法，传统检测方法如胞饮突检测、组织学检测、超声等，其准确性和可重复性饱受质疑。随着组学技术的发展，利用基因表达的整体特征描述、诊疗疾病已成为可能，其在子宫内膜容受性领域也具有较大的研究和临床运用价值。本文就近年来子宫内膜容受性领域转录组学临床研究作一综述，概括子宫内膜容受性相关编码基因、非编码基因研究的基本情况及临床运用情况，为后续研究子宫内膜容受性、指导临床诊疗提供参考。【关键词】子宫内
2、膜容受性；种植窗；转录组学；信使RNA;非编码RNA胚胎植入是受孕的关键环节。成功的胚胎种植依赖于良好的胚胎质量、较好的子宫内膜容受性，以及同步、和谐的胚胎-子宫间对话1近年来，随着胚胎植入前遗传学检测(preimp1.antationgenetictesting,PGT)等技术的发展与成熟，影响胚胎种植的诸多因素得以解决，然而不孕症患者的临床妊娠率仍难以突破其瓶颈。数据显示约50%的患者曾经历过移植失败的困扰，10%的患者在接受反复胚胎移植后仍然未孕2。有学者指出，在胚胎培养技术日渐成熟的今天，子宫内膜容受性是辅助生殖技术研究中的最后阻碍3。子宫内膜容受性即子宫内膜接受胚胎种植的能力。子宫内
3、膜随月经周期发生规律性变化，仅在黄体中期的短暂时间内能够接受胚胎种植，这一时间段被称为子宫内膜容受期或种植窗通常维持不超过48H4o尽管有学者认为，种植窗这一概念狭隘地定义了胚胎种植的时间范围，但研究证实种植窗期间的胚胎种植率最高，尤其当胚胎与子宫内膜发育相差1.5d及以上时，胚胎种植率将显著下降5。对于绝大部分月经规律的患者，其种植窗多位于月经周期的第19-23B61.但随着检测方法的改进，研究显示部分患者或存在种植窗的偏移，且反复种植失败(repeatedimp1.antationfai1.ure,RIF)患者中发生比例显著高于对照人群7-11o准确判断患者的子宫内膜容受性，进一步指导患者
4、的个体化胚胎移植，或是提高临床妊娠率的下一个突破口。近年来随着转录组学技术的发展与进步，以RNA测序(RNA-sequencing,RNA-seq)为代表的二代测序技术已成为疾病研究、临床个体化诊疗的重要手段。转录组学研究从整体水平上检测基因表达变化，兼具准确、客观等优点。除了常见的信使RNA(messengerRNA,mRNA)以外,其同时具备非编码RNA(noncodingRNA,ncRNA)、转录本可变剪切等检测能力，为探索生理变化、研究疾病本质带来变革，也为我们进一步研究子宫内膜容受性打下了良好的基础12。前期研究结果显示，子宫内膜的基因表达对月经周期中生理性激素变化、辅助生殖技术过程
5、中的外源性卵巢刺激等非常敏感，同时在患有子宫内膜息肉、子宫内膜异位症等疾病的患者中，可检测出与疾病相关的基因表达改变13-15。构建月经周期不同时期基因表达图谱，对比子宫内膜容受性正常、减退患者的基因表达差异，对我们了解子宫内膜容受性，进一步指导临床诊疗具有重要意义。本文针对健康受试者及RIF患者人群，将子宫内膜容受性转录组学研究进展作一综述。.mRNA众多研究对比、筛选了月经周期中不同时期的子宫内膜差异基因，以期获得与胚胎种植相关的关键基因（表1）。早在2002年，学者利用CDNA芯片检测分泌早期与容受期子宫内膜，筛选出693个显著差异表达的基因，其中以编码细胞表面受体、参与细胞黏附等功能基
6、因差异尤为显著14o2004年，Ponnampa1.am等16检测月经周期中6个时间点子宫内膜，共筛选获得425个差异表达基因。该研究首次引入GeneRaVETM算法，计算出6个基因子集，能够准确判断37名受试者中31名的子宫内膜容受性，证实利用转录组学特征诊断子宫内膜容受性的可行性。2009年，Ko1.er等17首次对比了RIF患者与正常对照者容受期子宫内膜基因谱，获得313个显著差异表达基因，其中92%在RIF患者中下调，证实RIF患者存在基因表达的异常。2011年，西班牙Gimeno团队通过收集正常人群不同时期的子宫内膜标本，基于基因芯片技术构建了子宫内膜容受性微阵列(endometri
7、a1.receptivityarray,ERA)18该基因芯片包含238个差异基因，可以判断患者子宫内膜为容受期容受前期或增殖期，其特征性达0.886,准确性达0.998o2012年，同一团队对比分析了ERA与传统子宫内膜组织学检测，证实基于基因芯片技术的ERA准确性远高于传统主观的组织学检测39。该技术的发明标志着基于转录组学技术的子宫内膜容受性诊断技术逐渐成熟，并开始被应用于临床、指导临床实践7,40-41o2013年,基于现有转录组学研究，Bhagwat等24学者整理、构建了包含19285个子宫内膜相关基因及179个与容受性相关关键基因的子宫内膜容受性数据库(HumanGeneExpre
8、ssionEndometria1.Receptivitydatabase,HGEx-ERdb),以供深入研究子宫内膜容受性。2021年，国内团队基于RNA-seq技术、随机森林计算方法构建了包含175个关键基因的子宫内膜容受性检测(RNA-Seq-basedendometria1.receptivitytest,rsERT),该技术能将患者子宫内膜判断为容受前期容受期及“容受后期，其准确性达到98.4%,具有良好的临床运用价值11o2021年Giacomini等25学者对人容受期子宫内膜、宫腔液外泌体配对样本进行RNA-seq,发现宫腔液外泌体基因表达与子宫内膜相近，宫腔液外泌体或成为无创子宫
9、内膜容受性检测研究的突破口之一。表1宫内容受件转隶1学研究试Q制检说内容内酸准冬方出口测时间总MiHI1.i4：W4!KWU1.UIJWmK5KootYE.rtf 43MKIff.72例财煦:PKH然阖期Ik . etai11so例月不规律 /r于宫内HMWM .A IMMCanon DD. et6例fit受试者刊内自然MI期Hmunyu1.an Pt 43例月算规律 受试看小内展ftMiMk4erM.rtal1,2M Aff. 12例财照好内炭IltaM；酒”你例”不Bt律 4iAFrr内及BMMKirM*wijk . ri al ”5例月经规律 受状并子省内收AftMIiMIhtimNM”
10、/1(IOMJIftJKI* IVF患者TfrrtRMMWTalMS. Cd”M例月经规律 如衣4吉内腆AfiNMAllmrS.rt.ln8个月税规律 受试在惮本Ti窝内M自然尚期Etam CE. eta,n9也黑律了衣内就自林尚期Bh4MSR.rl JXttKftftttiIGiMxmini 呼 M14例月经规律 受试栉.42例 KTAtt官乾液外iRNASvMqgnnam B. .fM因芯片5VWdJUS1P+3).容受期(UH7.P+5).分泌晚期(IJI*9,P7)HNa*n3571个船计&达Mui抵1-I1.化及分V(.Hv.I.的 策 AH分能中1(U1.C-达因芯片41.SS W
11、HIJU 791.M闪芯片培殖期,分第早.中.陵第MMIR(D7).W4IW(LH浦)展因芯片M网芯片分泌小期(LH*2) 容受期ILH*7)ttwtt%S.*221个差弁入达IM149个茶舁友达 基因2M78个敖舁代 达基因2177 个用 ViIt一反曲TK*体565个 XWftiSWM; HS3个用 A表达MIN179个美惚基因2247个总舁衣达基因3297tWii mR.51.6t 以“达卜KNA.102 t 心讣人达 wnRS 49个冷友达mKN.3244个疫诉imKN嚼腿个miKN.f*阳期22个弟HmH涉虢嬲濡簿及姻里网通讯JI1.忸内信，;然(等iH-ft%-1切也外M*5体节种
12、及翔,怅增殖.Wm信 “通路笥抄及期匍增加.1&附.tfia涉及免疫应答、斓第 分我等涉及滑鞭缩粗U1.期WWmi1弼SaWm1.N !?#1;中滋事神上反应HCNA,0|4Ahm1.r Sv HmIm Vilrlh F K JHChm Y.rl,20用月抄规律受试衣ISMRirAff子宫内及r官鞭液外伤体T宫内政HttMIiw/IMJM 自然周期 “博周期容受期D2O24J分浴早期(IHC)容之期(D21)iKN名片13个弟升衣达mKN涉及像相何连依.也MH等RakrfK. HA38Mm.于汴内！“息周IW分浴单!(DUI3).s2w (U47-9IE曲、芯片9个差寻乱达mRNAiRNA芯片
13、6个收达mRNAmi、芯片66个用#我送涉及In 1.nX:通路 mRNA.64l 个 好圻A这 RXRNA mn KFf1.l 21个笫 涉及横皮脸谶亦受体 WftiiMdtNA.Gfinn黑川91个万比受裱侪通路 先会达mRA1子宫内股容爻性转录组学研究续收作者试检组检涧内容内腆净备法检消时间点便川技术结果ZWUWWtiFItUaRNAFanU.Ha1.1.n1.74RIF强齐.5名咐MTrtK自然周期容费JB(1.HN)IncRNA芯片197个差异友达InrRNA涉及磷脂限肌加俏，通路、悔和脂物施令成FrngC.Haw,数据咋散抠/数据嫁255个InrRW-mK5ft!ift涉及免疫反应
14、.由管增用ChcnMY.H前“3HKIF慰并.3%对照子宫内服自然冏期容受IW(IH37)RN*r-KH信号通路等HXA1.i1.rt1.*12名月炫黑神受出并F宫内内自然周期,激索剌激词朝增殖晚期,自然M1.期容受期，1.H+RNAF173个差异衣达君冈，个相关涉口免僮.肿电相关信，J通路7).刺激周期容受IW(I1.Cc+7)IikRNAriHN1.iuI.,riIdm3%RIFai并.3名对照Frf内股/ixRNA芯片856个能讣去达ciroRXA/ZhaoII.ria1.1n,数据MtUK/数据用h*a_cirx,_0038383通过CeHNA机制冷与蠲控F段容受性注:1.H示货体牛J
15、aIt.例：IJU7；I.H峰后71；1)示月经HIIW时间.例：1)24示月经第24日；1，烟.例:P+5；硼y转化口(第5日；T示M文卡搬及；1.3A-y示KA海序；NGS示下一代测序；、F-KI1.小核转术因f1.kIUF示反复肿植失败;ht(,乔人绒E股促性腺谶素；八卜小体外交WhpGT小胚也植入前遗传学检测二.ncRNA随着人类基因组计划的完成，曾经一度被认为是转录副产物的ncRNA被逐渐挖掘并迎来研究热潮。ncRNA即不编码蛋白质的RNA,主要包括微小RNA(microRNA,miRNA)、长链非编码RNA(1.ongnoncodingRNA,IncRNA)、环状RNA(circ1
16、.eRNA,circRNA)、核小RNA(sma1.1.nuc1.earRNA,snRNA)等类型，在基因的转录、转录后、翻译、翻译后等多个层面发挥调控作用。miRNA为约22个核甘酸大小的非编码RNA,通常与mRNA3,UTR结合通过促使mRNA降解或抑制其转录达到降调节作用42o2009年即有学者提出，miRNA在胚胎种植及妊娠中发挥重要作用。敲除小鼠子宫中Dicer酶(RNAseIIII核酸内切酶，在miRNA的合成中至关重要汾对其妊娠造成影响43o2010年Kuokkanen等26对比研究人增殖期与分泌期子宫内膜，通过基因芯片筛选出3244个差异表达mRNA及49个差异表达miRNA,
17、其中12个miRNA或通过抑制细胞增殖调控子宫内膜容受性。2011年Reve1.等28首次对比RIF患者与对照者容受期子宫内膜miRNA表达，筛选出13个差异表达的miRNA,参与调控细胞间连接、细胞黏附等过程。在筛选出来的众多miRNA中,又以miR-30家族(miR-30bsmiR-30d等)研究较为成熟，其被发现密切参与调控子宫内膜容受性，或通过调节细胞黏附相关通路影响胚胎种植29,32,44。miRNA可以通过多种途径参与调控子宫内膜容受性，其中之一是通过分泌至宫腔液、由外泌体介导实现功能调控。2015年Vi1.e1.1.a等30筛选容受期子宫内膜差异表达的miRNA,并证实其可通过宫
18、腔液外泌体途径调控胚胎着床。Cuman等45对比移植后种植成功与种植失败的囊胚的培养液，显示miR-661表达有显著差异。他认为囊胚分泌至子宫腔液中的miR-661或被子宫内膜上皮细胞所接收，影响子宫内膜容受性，最终影响胚胎种植。IncRNA即长度超过200个碱基的非编码RNA,其保守性较差，作用途径多样，在基因编码的各个环节均可发挥作用。不同于研究较成熟的miRNA,尽管目前高通量测序技术已发现大量IncRNA分子，但目前仅有小部分InCRNA得以被注释和研究。2016年，Sigurgeirsson等13对比人增殖期、分泌期子宫内膜基因表达，筛选出3297个差异表达mRNA,516个InCR
19、NA以及102个SnRNA,其中的42个IncRNA曾被报道与子宫肿瘤相关。2017年Fan等33对比RIF患者和对照者容受期子宫内膜，筛选出197个差异表达IncRNA,并通过KEGG预测其相关共表达mRNA主要参与磷脂酰肌醇信号通路，不饱和脂肪酸合成等。2017年Zeng等46通过检测R1.F患者与对照组中IncRNAH19与容受性相关指标整合素3(integrin3,ITGB3)表达，显示ITGB3表达与H19呈正相关，且R1.F患者中H19显著下调。2019年进一步研究显示，H19或竞争性结合miRNA1.et-7,通过H191.et-7-IGTB3轴调控滋养细胞球的黏附揭露IncRN
20、A参与调控子宫内膜容受性的可能作用机制之T47。2018年，Feng等34利用现有数据库筛选获得255个与子宫内膜容受性相关的InCRNA-mRNA交互网络，预测分析InCRNA主要通过调控免疫及血管生成参与调控子宫内膜容受性。除了miRNA与IncRNA之外，CircRNA在人子宫内膜容受性中的作用也逐渐被挖掘成为新的研究热点。CirCRNA即环状非编码RNA,因其特殊环状结构，在组织中稳定表达，可通过内源性竞争性结合miRNA(competingendogenousRNAs,ceRNA)机制在基因转录、转录后水平调控其表达。目前CirCRNA参与调控人子宫内膜容受性的研究较少，2017年1
21、.iU等37通过CircRNA芯片筛选出RIF患者856个差异表达的CircRNAo另有Zhao等38通过数据库数据筛选认为R1.F患者中CircRNAcirc-0038383通过ceRNA机制参与调控子宫内膜容受性。尽管有较多研究就容受期子宫内膜非编码RNA进行筛选、注释，但进一步研究其分子生物学功能者寥寥。不同于研究相对成熟的mRNA,miRNA.IncRNA等非编码RNA发现较晚，其多种作用途径也在被不断挖掘。甚至研究报道部分IncRNA能够编码小肽，再次扩大了人们对非编码的认知48。随着检测技术的发展及研究的深入，人们对非编码RNA的了解逐渐由miRNA扩大至IncRNAsCirCRN
22、A等，而非编码RNA在子宫内膜容受性的作用和具体作用机制还有待进一步的挖掘、研究。三.临床运用目前子宫内膜容受性转录组研究多止步于基因的筛选和生物信息学注释，运用于临床者较少，商业化容受性诊断芯片主要包括西班牙团队开发的ERA及国内团队研发的rsERTz在临床运用中获得了宝贵的实验数据与临床经验。2013年Car1.osSimon团队基于ERA芯片发现约25%的R1.F患者存在种植窗偏移，显著高于对照组的12%o对于这部分患者，研究者认为基于容受性检测结果的个体化胚胎移植(persona1.izedembryotransfer,pET)是有效的治疗方法之一，调整移植时间后该类患者获得与种植窗正
23、常者相近的临床妊娠率与胚胎种植率7,49。该团队于2014年发表的文献中报道一例曾有4次体外受精(invitroferti1.ization,IVF)未孕、3次接受供卵未孕的患者50。该患者接受ERA检测后，确定其种植窗推迟为孕酮转化日后第7日，并在该日接受囊胚移植后成功妊娠。在2020年发表的5年多中心随机对照试验中，该团队观察到PET组患者累计妊娠率显著高于常规移植组患者(93.6%比79.7%,P=0.0005)402021年，国内团队在基于rsERT检测的临床试验中观察到30.4%的RIF患者存在种植窗的偏移，同时58.8%的RIF患者种植窗缩短。对比接受常规移植方案的R1.F患者，p
24、ET组患者的宫内妊娠率显著升高(50%比23.7%,P=0.017),证实其良好的临床应用价值11o对比两种商业芯片，ERA微阵列的构建基于基因芯片技术，其检测结果受到基因选择的限制。而基于RNA-seq的rsERT检测技术，能对患者子宫内膜全转录组进行筛选，避免遗漏关键基因。同时，区别于ERA容受期非容受期的判断方法，rsERT能区分子宫内膜为容受前期容受期与容受后期，为患者的个体化胚胎移植提供更加精准的移植建议。考虑到检测工具的侵入本质及其高昂的检测费用，目前的临床研究多集中于R1.F患者群体，研究显示有12.0%47.4%的RIF患者存在种植窗的偏移41,50。失败移植经历带来的经济及心
25、理负担是导致不孕症夫妇放弃治疗最重要的原因之一51。对于有多次移植失败经历的患者，临床医生有必要采取包括子宫内膜容受性检测在内的更加积极的诊疗措施，避免盲目调整移植时间造成的胚胎浪费，同时增强医患双方的治疗信心50。而对于其他患者群体来说，目前接受容受性检测的临床指征尚不明确。Riestenberg等8在一项前瞻性研究中纳入首次接受整倍体囊胚移植的患者，对比进行ERA检测、接受个体化胚胎移植方案患者与接受常规移植方案患者的活产率，显示差异并无统计学意义(56.6%比56.5%,P=0.89)。就现阶段而言，并不推荐无选择的患者在第一个移植周期前即接受子宫内膜容受性相关检测。除了种植窗的偏移，子
26、宫内膜的容受能力同样影响妊娠结局。常见影响容受性的病理因素包括子宫肌瘤、内膜下息肉、子宫内膜炎、宫腔粘连等，然而部分患者即使在接受针对性治疗之后，仍然面对RIF的窘境，其自身子宫内膜容受能力不足或是可能的原因之一。2015年Koot等10对比RIF患者与对照组差异基因，构建了包含303个差异基因的特征基因集。该基因集可以预测患者发生RIF的概率，其验证RIF阳性预测概率(positivepredictiveva1.ue,PPV)高达100%该研究证实发生R1.F患者基因表达具有一定特征，能与容受能力正常患者有效区分。2018年Sebastian-1.eon等52回顾性收集RIF患者转录组学信息
27、，分别构建子宫内膜种植窗偏移(Disp1.acement)与子宫内膜容受能力损伤(Disrupted)模型，比对模型间基因构成，证明这两种因素在RIF患者中可以独立或共同存在，影响妊娠结局。对于种植窗偏移的患者，通过调整其胚胎移植时间，在患者容受能力最佳时期移植胚胎能够达到治疗目的。然而对于内膜容受能力受损的患者，目前没有较好的治疗方法，有待进一步研究。四.技术局限性随着检测技术的革新及生物信息学的发展，人们对子宫内膜容受性的理解有了质的飞跃。然而转录组学技术仍然存在局限性，将其运用于临床，准确性及可重复性等问题还有待解决。一方面是检测结果的准确性。子宫内膜基因表达对多种刺激敏感，不同受试者的
28、选择、内膜的准备及取样方案、使用的仪器及分析方法等都会对研究结果产生影响53。即使目前大量研究构建了容受期子宫内膜组织基因表达谱，但各研究筛选出的差异基因存在较大的差异16。曾有系列荟萃分析分别总结现有研究，认为与子宫内膜容受性真正相关的关键基因分别为179个24、148个54及61个9。然而有学者总结分析这3篇荟萃分析，显示仅有9个基因为这3篇文章所共有，提示子宫内膜容受性转录组学研究间的巨大差异53o目前以ERA.rsERT为代表的转录组学容受性检测工具在前期研究中都展示出较好的临床运用价值，但仍需要后续研究，纳入更加多样的受试者人群，在临床实践中积累证据。另一个需要考虑的问题是检测结果的
29、可重复性或周期间一致性。目前容受性检查多为有创检查，患者在检查周期不能接受胚胎移植。移植周期患者的种植窗是否会发生改变，容受性检查的结果能维持多久，这是患者和临床医生共同关注的问题。2012年DiaZ-Gimen。第39在首次检查后2940个月再次召回7例受试者（4例容受期、3例非容受期）进行重复ERA检测，结果显示检测结果与前维持一致，认为患者不同周期间的转录组学特征较传统组织学检测更加稳定。考虑到该研究有限的样本数量，在转录组学工具得到广泛运用之前，还需要更多临床数据支持这一观点。五.总结在转录组学研究日益成熟的今天，基因芯片、全转录组测序等高通量技术为我们提供了海量的生物学信息，革新认知
30、的同时为临床诊疗带来新的契机。得益于该技术的发展与突破，我们对子宫内膜容受性有了更深刻的理解，种植窗偏移这一现象得以被发现、讨论。基于转录组学的容受性检测工具能为种植窗偏移的患者提供个体化的治疗方案为种植失败、RIF患者提供新的诊疗思路。然而作为一项新兴技术，其局限性不容忽视，侵入性检测的本质和高昂的检测费用都限制其进一步推广应用。值得注意的是，具有表达量差异、预测效力的指标并不一定有功能研究价值53。如何解读测序结果，如何理解、进一步探索子宫内膜容受性的本质，如何实现临床转化等，仍然是我们需要不断思考的问题。子宫内膜容受性转录组学研究兼具良好的研究和应用价值，随着测序技术的普及以及证据资料的
31、积累，将为不孕症患者的个体化诊疗带来新的契机。参考文献1 FranasiakJM,Ruiz-A1.onsoM,ScottRT,eta1.Boths1.ow1.ydeve1.opingembryosandavariab1.epaceof1.utea1.endometria1.progressionmayconspiretopreventnorma1.birthinspiteofacapab1.eembryoJ.Ferti1.Steri1.,2016,105(4):861-866.DOI:10.1016j.fertnstert.2016.02.030.2 Cough1.anC,1.edgerWzW
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