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1、2022心因性非痫性发作与癫痫的精准鉴别诊断研究进展(全文)心因性非痫性发作(PNES)是一种临床症状与癫痫相似但不伴痫样脑电改变的发作性疾病，常被误诊为癫痫。误诊不仅会延误PNES患者的治疗，还可能使其面临因错误使用抗癫痫药物而导致的不良反应。目前PNES的确诊手段是视频脑电图监测，但其最佳监测时长并无定论。近年来，多样的生理信号、脑影像学、实验室检查数据以及机器学习的应用为PNES与癫痫的精准鉴别提供了新思路。文中就PNES与癫痫精准鉴别诊断的研究进展进行综述。心因性非痫性发作(psychogenicnon-epi1.epticseizures,PNES),又称功能性发作、假性发作，是一种
2、临床症状与癫痫相似但不伴痫样脑电改变的发作性疾病。由于和癫痫症状相似、难以鉴别，临床医生对于PNES的误诊率高达25%-42%2。PNES在一般人群的患病率虽仅为(233)100OOO3,但在门诊被诊断为癫痫的患者中可达到5%20%4,5在药物难治性癫痫患者中达到10%40%87.8误诊不仅会导致PNES患者正确治疗的延迟、焦虑9。,还可能使其面临因错误使用抗癫痫药物而导致的不良反应等医源性伤害U121o因此，提高PNES和癫痫鉴别诊断的准确率、发展可及性强的诊断方法是当下的研究焦点。我C1.以psychogenicnon(-)epi1.epticseizure(s)”psychogenics
3、eizurepseudo(-)seizure(s)functiona1.seizure(s)dissociativeseizure(s)/conversionseizure(s)”psychogenicnonepi1.epticattack(s)“nonepi1.epticpsychogenicseizure(s)wpsychogenicnon(-)epi1.epticevent(s)0“non(-)epi1.epticevent(s)whysterica1.seizures”为英文检索词检索PubMedsEmbase及Webofscience数据库,以心因性非痫性发作”心因性非癫痫(性)发作
4、假性发作”假性癫痫发作假性癫痫瘠病性发作痣症发作为中文检索词检索中国知网、万方数据库，复习自各数据库自开始录入时间至2021年7月内公开发表的文献，回顾PNES与癫痫精准鉴别诊断的研究进展。一、生理信号辅助PNES与癫痫的鉴别诊断目前已有诸多小样本研究结果表明，PNES和癫痫在发作期/发作间期不同病理生理改变所致两类患者在脑电、心电、肌电等信号水平上的差异对二者的鉴别诊断有辅助价值。脑电相关研究进展总结见表Io1艇电图辅助PNES展病诊断研究Tab1.e1Testudiesofe1.ectroencepha1.ographyusedindifferentia1.diagnosisofpsych
5、ogenicnon-epi1.epticseizures(PNES)andepi1.epsy任分9AH(M.女:男)平均年Ii(Jf)MK(M)不同!威作S1PMB(M)KMJKMiuamiEVff.建电国发业性.参事自4o.oo2Wtt5325：280.37PfCS:20Qe：18健康对抬15马灶饯发作：10殳面性屋作：825minNOe5I*3).2017.9S&PNES:27同灶性次作：长时程也携s电S13175:5640.5IM:65未明50全面性发作：5.6dGhOUgaBan等7),20H.澳大利亚4014PNCS:16同灶性友作：怔时程双翔申S*5024:26系1IM：22未明i
6、:21全JB性发作：3.6dVquez-Shez9I19J,2021.B政121PN6S:250R:22s9451:43388PNES*5耒明Sft断：kn9【1引，2021,淡大MiE37事件相关电位发作启,总相关电位40.0W2015:536.97PNES:101汁侬to马灶性发作：10WambdcqtaAUJtakr2120(H,汪：PNES:心困性非痛性发作：31别点为出现典也PNESS状时不伴有杵18电改文：不涉及立末提供(-)常规脑电图2017年的一项研究对PNES和癫痫患者的静息态脑电进行复杂度分析，并采用同时性判断任务等方法评估其视听整合能力，发现PNES患者比癫痫患者的静息态
7、脑电图更加复杂，同时需要更长时间来整合视觉与听觉的信息13另外一项基于图论的常规脑电图研究发现PNES患儿脑网络的全局效率等激活程度指标较健康对照及其他功能性神经疾病组患儿更高14。此外，一项脑电图定量分析的系统评价结果还表明，振荡有助于区分特发性癫痫和PNES15o(二)视频脑电图PNES的确诊，需要临床医生对视频脑电监测(video-e1.ectroencephographzVEEG)录像中典型PNES发作症状的确认；同时，发作期脑电无痫性脑电演变，并可于伪迹中捕捉波及其他正常背景活动12,16。但其监测的最优时长尚无定论。早年Ghougassian等17通过分析131例(因诊断评估或术前
8、检查)入院接受VEEG的患者队列数据，发现95例患者的诊断在经平均时长为5.6d的VEEG得到了修正，PNES患者则由原来的9例变为40例，这一结果证实了长时程VEEG的实用性。最近一项对94例患者行长时程VEEG的研究结果也支持其可作为鉴别癫痫和PNES的首选工具18o然而r2021年的一项研究则发现PNES患者在行VEEG期间发作的时间显著早于癫痫患者，且72h内的发作可达84.75%19o这表明VEEG的监测时长应根据病史信息、中心资源以及观测对象等进行个性化调整。同样，2019年Zanzmera等20有关短时程VEEG的研究结果显示，在监测时以过度换气、间歇光刺激、口头暗示、触觉暗示的
9、诱导方式刺激发作，也可达到80%的诊断准确率。因此，在部分长时程VEEG不可及的地区，短时程VEEG可能有辅助PNES鉴别诊断的价值。（三）诱发电位Wambacq和Abubakr21分别在局灶性癫痫发作和PNES前后记录了患者听觉事件相关电位event-re1.atedpotentia1.zERP）,发现癫痫发作前后ERP存在变化，而PNES前后则无显著差异。Beri1.gen等22则在癫痫发作和PNES发作期和发作间期记录患者视觉诱发电位（visua1.evokedpotentia1.s,VEPs）,发现癫痫患者发作期P1.OO波潜伏期较PNES患者显著延长，发作间期N75-P100波幅明显
10、低于PNES患者。（四）其他生理信号包括自主神经和肌肉运动等生理信号也可用于PNES和癫痫的鉴别诊断。（1）心率变异性：Jeppesen等23分别对7例PNES患者和17例癫痫患者局灶性发作前后20min内的心率变异性进行分析发现癫痫患者的最大心交感指数高于PNES患者。（2）皮肤电导:Reinsberger等24分另IJ在11例PNES患者和9例全面强直阵挛发作的癫痫患者中通过前臂传感器采集皮肤电导信号，结果提示癫痫患者比PNES患者皮肤电导变化的强度更高（皮肤电导反应更多、持续时间更长、发作后较基线变化峰值更高）。（3）运动轨迹：Chen等25将视频脑电图像记录的额叶辅助运动区癫痫发作、颠
11、叶癫痫发作、PNES运动轨迹曲线进行比较，发现额叶辅助运动区癫痫发作时的肢体近端/远端的振幅比与颗叶癫痫发作、PNES有显著差异。Kusmakar等26应用腕带加速度计对12例癫痫患者和7例PNES患者的发作期运动数据进行量化并建立自动分类模型，其鉴别诊断最终可达到95.45%的灵敏度和94.87%的特异度。（4）肌电：Husain等27则使用可穿戴设备在15次癫痫发作和19次PNES时记录患者上肢的表面肌电图数据，经算法自动分类可对87%的癫痫发作和79%的PNES准确识别。二、脑影像学检查辅助PNES与癫痫的鉴别诊断对PNES和癫痫患者的脑影像学研究结果表明，PNES与癫痫患者在脑结构与功
12、能上存在的差异多发生于包括边缘系统在内的情绪相关功能区或环路。相关研究进展总结见表2。X2脑影0学猿助PNES和IBHRI避别诊Vi的研究汇启Tab1.e2ThestudiesofimagingusedIndifferentia1.diagnosisofpsychogenicnon-epi1.eptkseizures（PNES）andepi1.epsy7IBu.(H*M)力PNtS8Ke学林立IYSttH倒女：)桢年心的Wt()GWIfISI(M)44sttn炎字例W(M)JWPNES:1238:tT14T2,f1.M5?112BabehS9W9,芬初晒成裸瘦回浓ZQI8方常茂如庭高于31)t
13、=T12WBT1.RAIR.OWI.09PNES:2016.美Wtt=W22DqKED:299W:53MES:TMekdwa29XW.5.a：22220.巴Q庄：PNESC*anMtttn;HAIR:凝体MIHK货.OWI身电tt)MJED觎C网hmSM;MTS:A1.g;.不加BK贡例(-)脑结构影像学已有研究发现，PNES患者存在的脑结构影像异常对PNES与癫痫的鉴别可能有提示意义。(1)明显异常改变：Dworetzky等28早在2005年就对成人男性PNES患者和癫痫患者的电子计算机断层扫描(computedtomography,CT)、磁共振成像(magneticresonanceim
14、aging,MRI)进行比较，结果提示PNES患者的神经影像通常是正常的。近年，Bo1.en等29通过研究PNES患者和癫痫患者MR1.的三维T1/T2、液体衰减反转恢复序列、弥散加权成像等多序列图像,发现PNES患者颗叶的异常改变虽少于癫痫患者，但以脑软化、慢性梗死和萎缩为主的多灶性异常改变却多于癫痫患者，提示PNES的病理生理学机制可能与皮质及皮质下的复杂连接被破坏有关。(2)体积改变：研究发现，PNES患者的杏仁核和海马体体积明显小于健康对照组，且与合并抑郁障碍、创伤后应激障碍或用药史、心理创伤史等因素无关30,31,32z33,34o另有研究则发现，PNES患者扣带回、眶额叶以及岛叶皮
15、质厚度较健康对照增厚，而薄于严重抑郁障碍患者35,36。(3)结构连接改变：有研究者使用弥散张量成像研究PNES患者的脑结构，发现其钩束的脑网络异常连接高于健康对照37,38,39o(二)脑功能影像学通过磁共振波谱成像(magneticresonancespectroscopy,MRS)、单光子发射计算机断层成像(sing1.ephotonemissioncomputedtomography,SPECT)、正电子发射断层成像(positronemissioncomputedtomography,PET)、静息态脑功能磁共振成像(resting-statecerebra1.functiona1.
16、magneticresonanceimaging,rs-fMRI)等多种脑影像成像,PNES患者在神经代谢和功能连通的改变可用于与癫痫患者鉴别。1 .神经代谢改变：Simani等40通过比较PNES患者和癫痫患者的MRS成像，发现PNES患者背外侧前额叶的N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值高于癫痫患者，而在背内侧前额叶低于癫痫患者；其胆碱/肌酸比值在前扣带回低于健康对照。Arthuis等41发现PNES患者在18F-氟代脱氧葡萄糖PET成像中前扣带回、中央区呈低代谢，中央区与小脑、前扣带回与海马旁回之间的代谢相关性增高。Ga1.1.ucci-Neto等42和Damian等43使用SPECT在PNES患
17、者和癫痫患者发作后立即注射示踪剂并成像，结果发现PNES患者在发作期扣带回的局部血流量明显IWJ于癫痫患者。2 .功能连通性改变：Ding等44基于rs-fMRI联合弥散张量成像的鉴别模型对于PNES患者和健康对照的诊断敏感度与特异度可分别达到75%和77%oAmiri等45和vanderKruijs等46使用图论分析方法研究PNES患者的rs-fMRI图像，发现其功能连接异常增高的位置主要位于尾状核、眶额叶以及中央旁小叶，功能连接异常减低的位置主要位于岛叶、壳核和枕中回。还有研究发现PNES患者颗叶内侧与感觉、运动网络的连接存在障碍47。三、实验室检查辅助PNES与癫痫的鉴别诊断因操作的简便
18、性、更低的成本和较高的鉴别效能，越来越多的研究关注于PNES与癫痫发作期/发作间期的实验室检查。相关研究进展总结见表3o3 SUettMaST*A6WVfMNT-FOQ*USKMMUCHIC3*32WKMBH:2F:aRNIS6*UH:ISf子BC1B（-）血液激素检查2006年美国神经病学学会指出，发作后1020min检测血清催乳素水平可能有助于区分PNES和癫痫48。另一项对催乳素的系统评价也发现，尽管已有研究存在测量时间、催乳素升高判断标准上的异质性，催乳素仍是区分全面强直阵挛发作和PNES的重要指标49o（二）血液生化学检查在发作后立刻采集全血、血清样本进行常规检验也可用于鉴别PNES
19、与癫痫发作。近年一系列研究中在发作后1h内抽取患者血清，发现尿酸50、乳酸51、氨52水平均在全面强直痉挛发作和PNES后有差异。其中，乳酸在男性患者中对两种发作的鉴别准确度可达85%,更具有鉴别诊断价值。1.i等53发现，在发作后2h内检测血清阴离子间隙，以10mmo1./1.为界（10判断为癫痫，反之即为PNES）可达到81.8%的敏感度以及100%的特异度。若结合全血白细胞计数建立不等式（1.5*阴离子间隙+白细胞计数）,并以15.5为界（15.5判断为癫痫，反之即为PNES）,则可将判断时间放宽至发作后9h内，并将敏感度提高至82.2%54oPetramfar等55的研究还发现，发作后
20、1215h内血清中的肌酸激酶可用于（160mg/d1.判断为癫痫，反之即为PNES）对全面强直痉挛癫痫和PNES.血管性晕厥、健康对照的鉴别。（三）其他实验室检查研究结果表明,血清泛素C末端水解酶(UCH1.-I)56、胶质纤维酸性蛋白(g1.ia1.fibri1.1.aryacidicprotein,GFAP)57x氨基末端C型利钠肽原(NT-ProCNP)58.食欲素(OreXia-A)59等物质也在癫痫发作后数小时内相较于PNES有明显变化，可能有鉴别诊断的应用价值，并提示两种疾病的病理生理机制差异。四、机器学习辅助PNES与癫痫的鉴别诊断机器学习是人工智能的一个领域，通过向算法输入数据
21、以及自动学习可输出数据的模式和趋势，可分为有监督学习、无监督学习和半监督学习3类。目前常见的算法包括支持向量机、随机森林、逻辑回归、朴素贝叶斯、决策树、K-近邻等，近年在医学数据挖掘与辅助诊疗中应用广泛62。通过输入不同类型的数据，机器学习模型进行有监督学习后也对PNES和癫痫的鉴别有着辅助价值。相关研究进展见表4o（-）生理信号类数据1.脑电信号：Ahmadi等63使用支持向量机、决策树、随机森林、K-近邻等多种机器学习算法，比较常规脑电图的空间、时间特征，发现将波段的微状态特征输入K-近邻模型后可使PNES和癫痫的鉴别准确率达到80%oXU等64从脑网络拓扑信息中提取共空间模式，使用支持向
22、量机、线性判别分析训练模型，可达到92%的准确率。另外还有研究者分析了静息常规脑电图中的6、0、a、B波以及整个波段的平均值、标准差、偏度、峰度等特征，输入支持向量机、线性判别分析、贝叶斯分类3个模型中进行有监督的机器学习，发现PNES患者与健康对照在静息状态下的脑电活动存在差异；也发现线性判别分析表现优于另外两种模型，可达到99%的平均准确率65。2.其他生理信号：Kusmakar等66输入患者发作期腕带加速度计记录的信号，使用线性判别、贝叶斯等方法训练模型进行机器学习后，发现其在日常活动、PNES和癫痫发作的鉴别中可达到92%的准确率。而可穿戴设备记录的自主神经活动（皮肤电活动、体温、血容
23、量脉冲、心率）也被用于区分两种类型的发作。Zsom等67训练极端梯度提升分类器，结果显示两种发作患者的心率和皮肤电活动特征差异最为显著，可达到78%的准确率。（二）病史等文本或数值类数据临床的数据更多是以文本和数值的形式存在，也被作为机器学习的训练数据。已有研究者使用决策树、启发式算法等验证PNES患者和癫痫患者对发作相关的描述中存在的差异可用于辅助鉴别,并达到86.6%的准确率68,69o大样本量回顾性研究发现，经患者合并症数据训练后的回归模型可达到78%的分类准确率70oSyed等71使用一份包含209个项目的问卷（包括人口学、临床和社会心理学信息）在多中心采集PNES患者和癫痫患者的数据
24、，并训练贝叶斯分类器结合人工神经网络算法进行分类鉴别，达到85%的敏感度和特异度。G1.edhi1.1.等72将已知的PNES危险因素与血浆蛋白质组学分析结果共同作为输入，有监督地训练多种机器学习诊断模型，其中逻辑回归算法模型达到91.3%的敏感度和95.8%的特异度。（三）影像学数据Vasta等73基于PNES患者和健康对照的MRI图像训练模型进行有监督的机器学习，可达到74.5%的PNES诊断准确率。Sone等74基于MR1.建立支持向量算法模型以预测PNES患者和MRI阴性的癫痫患者的大脑年龄,发现PNES患者的大脑年龄高于MRI阴性的癫痫患者，模型接受者操作特征曲线下面积大小可达到0.700o五、总结与展望脑电图、影像、实验室检查等技术的不断发展，使PNES与癫痫的鉴别诊断产生了更多可能性，也进一步引导了对两种疾病发病机制的揭示。目前的研究大多仅针对单一辅助检查手段，并且研究的样本量较小难以进行亚组分析，鉴别能力有限。未来的研究方向需要根据不同发作类型进行精准鉴别；同时应用多类型数据，结合机器学习等新的分析手段以建立更好的鉴别诊断模型，以提高鉴别诊断的准确率，改善PNES患者确诊难、花费高、伤害大的困境。
