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1、2022支气管哮喘治疗年度进展（全文）支气管哮喘（简称哮喘）是一种慢性气道炎症性疾病，临床表现为反复发作的喘息、气短，伴或不伴胸闷或咳嗽等症状，同时伴有气道高反应性和可变的气流受限。得益于对哮喘发病机制的持续探索和不断认识，以及高质量的临床试验和真实世界数据，各国指南推荐的治疗策略时有更新，哮喘治疗的新药也不断涌现，哮喘治疗领域的发展十分迅速。为此，本文对2021年10月1日至2022年9月30日国内外哮喘治疗领域的重要研究、进展进行年度综述，以更好地结合实际用于临床实践，同时也启发读者思考哮喘治疗面临的困难和未来的方向。一、基础研究发掘新靶点随着对哮喘的发病机制的认识日益加深，哮喘表型的区分
2、已经演化为内型的分类。2021年,Ce1.1.发表了题为Thebasicimmuno1.ogyofasthma的系统综述，回顾了各种哮喘内型的免疫学机制。目前认为，哮喘主要有两种类型，即“T2型炎症途径和非T2型炎症途径。不同内型炎症途径上的治疗靶点，已经成为哮喘治疗新药研发的焦点和热点。过去1年，在T2型、非T2型炎症途径上的新靶点新发现不断涌现，尤其国内哮喘学界，厚积薄发，有多个令人瞩目的研究成果面世。来源于气道上皮的细胞因子，包括胸腺基质淋巴细胞生成素(thymicstroma1.Iymphopoietin,TS1.P)、白细胞介素(inter1.eukin，I1.)-33、前列腺素D2
3、(prostag1.andinsD2,PGD2)和高迁移率族蛋白B1.(highmobi1.itygroupbox1,HMGB1.)等,被认为是引发、放大和维持2型炎症的来源，在哮喘发生发展中发挥了重要作用。其中TS1.P单抗被2022全球哮喘防治创议(g1.oba1.initiativeforasthma,G1.NA)推荐用于重度哮喘，目前仍有多个靶向上皮来源细胞因子的药物正在研发当中。I1.-33是上皮来源的细胞因子之一，针对I1.-33免疫通路的治疗方兴未艾。Werder等发现，变应原刺激后，气道上皮细胞依赖P2Y3-R(P2Yi3受体)，调控I1.-33从核内释放的分子过程。国内李斌团
4、队研究了I1.-33乙酰化修饰，证明了I1.-33存在乙酰化修饰；发现了介导I1.-33发生乙酰化修饰的酶-KAT8。孙兵团队研究发现凝血酶抑制剂可靶向I1.-33成熟，有效调节2型固有淋巴样细胞(type-2innateIymphoidce1.1.s,I1.C2)抑制肺部炎症。新近研究发现，细菌脂多糖诱导抑瘤素M(oncostatinM,OSM)f可触发重度哮喘中的气道炎症和黏液分泌；使用OSM特异性阻断抗体能抑制哮喘炎症。而脂多糖诱导产生的I1.-33依赖于OSM,提示OSM是气道疾病的一个有吸引力的治疗靶点。上述研究结果提示，靶向I1.-33及相关分子在治疗过敏性疾病方面具有潜在的临床应
5、用价值。嗜酸性粒细胞(eosinophi1.s,EOS)是哮喘主要的效应细胞。EOS外捕诱网(eosinophi1.extrace1.1.u1.artrapsrEET)是EOS产生的网状DNA结构。国内苏土成、江山平团队研究发现哮喘患者肺泡灌洗液含有大量网状DNA结构，其绝大部分来源于EOS,且进一步发现EET能够直接激活肺神经内分泌细胞，使之释放神经肽和神经递质，增强和放大T2型炎症反应。晏杰、陶爰林、张清玲团队发现了哮喘EOS发生程序性坏死促进气道炎症以及气道的重塑的作用机制，同时也提示调控程序性坏死抑制剂necrostatin-1可能可以成为哮喘的潜在治疗策略。沈华浩团队发现EOS通过C
6、-C趋化因子配体6(C-CChemokineIigand6zCC1.6)-C-C趋化因子受体1(C-CChemokinereceptor1,CCR1.)信号轴对哮喘炎症环路的正反馈调控新机制，揭示哮喘治疗新靶点；进一步利用冷冻电镜技术解析了激活态CCR1.与下游效应蛋白的复合物三维结构，揭示了CCR1.的内源性配体识别与偏向性激活机制，为靶向CCR1.的小分子药物研发提供了基础；并解析了在EOS定向迁移中起关键作用的趋化因子受体CCR3与下游效应蛋白结合的关键结构域，揭示其G蛋白信号激活机制。英国皇家学会院土PeterBarnes专门以ChemokinereceptorCCR1.:newtar
7、getforasthmatherapy为题做了热点评述，高频率引用了沈华浩团队相关论文，指出CCR1.及其配体信号通路有望成为哮喘治疗的有效新靶点。非T2型哮喘的2型细胞因子匮乏,常见I1.-6、I1.-17、肿瘤坏死因子(tumournecrosisfactor,TNF)和I型干扰素信号通路调控异常。陈荣昌团队利用I1.-6单抗或I1.-6R单抗(托珠单抗，toci1.izumab)抑制I1.-6信号通路，发现可有效抑制激素抵抗型哮喘模型的气道炎症和气道重塑，这可能是潜在的治疗激素抵抗型哮喘患者的方法。生物制剂为治疗重度哮喘提供了非常有效的手段，然而单克隆抗体对哮喘的治疗效果仍不理想，且需要
8、长期和重复给药。因此，长期靶向EOS的新型疗法的开发具有重要意义。国内应颂敏、沈华浩团队设计了一种靶向EOS细胞的细胞因子锚定的嵌合抗原受体T(cytokine-anchoredchimericantigenreceptorTrCCAR-T)细胞治疗策略，通过体内外研究证实CCAR-T细胞有效靶向EOS并持续降低其在哮喘小鼠气道炎症中水平。该项工作创新性地将CCAR-T细胞技术应用于哮喘干预，实现了对EOS的高度选择性清除，从而缓解慢性气道炎症。二、临床研究带来新的循证依据英国皇家布朗普顿医院AndreWMenZies-G。W领衔的团队在新英格兰医学杂志(NEJM)发表了一项重大的临床试验研究
9、成果，这项名为NAV1.GATc)R的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行分组的In期临床试验研究表明，抗TS1.P抗体tezepe1.umab可以有效缓解各种原因引起的重度哮喘，将哮喘急性发作降低了56%2022年美国过敏、哮喘和免疫学学会(AmericanAcademyofA1.1.ergy,Asthma&Immuno1.ogy,AAAAI)年会上公布了tezepe1.umab治疗重度哮喘患者关键In期NAVIGAToR试验和b期PATHWAY试验的汇总事后分析结果，显示在重度哮喘的全部生物标志物亚组中,tezepe1.umab治疗显著降低了年化哮喘加重率(AAER)o因此GINA2022
10、推荐(NEJM)tezepe1.umab用于年龄12岁、高血EOS或高呼出气一氧化氮(fractiona1.exha1.ednitricoxide,FeNO)水平的重度哮喘患者。2项期临床已发布数据，与安慰剂对照，靶向I1.-33单抗或I1.-33R单抗减少了哮喘的急性发作。Masitinib是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，通过对干细胞因子受体(c-Kit)、1.yn和Fyn蛋白激酶的作用，选择性地靶向抑制肥大细胞活性，同时也是血小板衍生生长因子受体(p1.ate1.etderivedgrowthfactorsreceptor,PDGFR)信号通路的抑制剂。一项随机对照临床研究显示口服Masiti
11、nib可降低重度哮喘患者的急性加重,改善肺功能和哮喘症状。2021年发表的一项I期临床试验显示JanUS激酶(Januskinases,JAK)吸入性小分子抑制剂GDC-0214,可剂量依赖性降低患者FeNO水平，且不良反应与安慰剂组相似。但该药物全身暴露量很低，对循环EOS没有影响。而同一团队在2022年的一项I期临床试验也观察到JAK另一吸入性小分子抑制剂GDC-4379治疗14d可降低FeNO水平和外周血炎症标志物。治疗的耐受性、安全性良好，提示可能是轻度哮喘的一个潜在治疗药物。过去1年，业内也发布了一些阴性的临床研究结果。和I1.-17单抗(broda1.umab)a期试验折戟一样,一
12、项I1.-23单抗(risankizumab)治疗重度哮喘的结果显示，与安慰剂组相比JiSankiZUmab组哮喘首次恶化的时间缩短，哮喘恶化的年化率更高，未达到预期终点。一项期临床试验结果显示,I1.-33单抗(itepekimab)联合I1.-4R单抗度普利尤单抗(dupi1.umab)联合治疗，没有观察到比单一治疗更有益的效果，研究多靶点抑制的效果是否优于单靶点仍然需要更多尝试。另外，大多数生物制剂是基于肽和蛋白质的治疗，通常通过注射给药。生物制剂气道局部给药是一种有吸引力的给药途径，但其开发仍然是一项具有挑战性的任务。CSJ117(ec1.era1.imab)是一种吸入TS1.P抑制抗
13、体片段。一项I期临床试验已开展，目的是研究CSJ117用于治疗轻度哮喘的安全性、耐受性、药代动力学和药效等。但到目前为止，这个吸入型生物制剂还没有后续信息更新。三、指南的更新和对比在过去1年，GINA、法国、西班牙、南非、巴西、泰国、中国等多国多地区哮喘指南、专家共识更新的版本频频亮相，将循证研究的结果及时传递到临床一线，指导卫生医务人员提高诊治能力。(-)轻度哮喘的治疗根据患者用药治疗情况将哮喘的病情严重度分为轻度、中度、重度。按照GINA标准，指经过第1级和第2级治疗，即按需使用吸入糖皮质激素(inha1.edcorticosteroidsJCS)/福莫特罗或低剂量ICS+按需使用短效2受
14、体激动剂(short-acting2agonistrSABA),能控制良好的哮喘。GINA2021年更新版已不再区分轻度间歇性和轻度持续性哮喘，将二者统称为轻度哮喘，原因是GINA认为关于发作频率的界定缺乏循证医学依据。自GINA2019开始，轻度哮喘首选的治疗方案更新为按需使用低剂量ICS/福莫特罗。时至今日，这一治疗策略仍然面临争论，有许多问题悬而未决：该方案是否有优选人群？哮喘潜在的下气道炎症是否得到充分治疗？接受按需治疗后疾病长期的进展和预后如何？同样是基于循证依据，2021年发布的西班牙哮喘管理指南(SpanishAsthmaManagementGuide1.ines,GEMA)对轻
15、度哮喘的定义和治疗指导意见与GINA指南意见相左，冲突十分明显。首先，GEMA保留了轻度间歇性哮喘，并定义为：间歇性哮喘定义为哮喘症状发作或需要急救药物的频率少于每个月2次，同时无急性加重、肺功能在正常范围内。这有别于GINA将轻度间歇性哮喘、轻度持续性哮喘笼统归为轻度哮喘。GEMA主张治疗轻度间歇性哮喘的方案可以三选一：SABA、或低剂量ICS/福莫特罗、或低剂量ICS/沙丁胺醇。其次，对于轻度持续性哮喘,鉴于对目前循证依据的解读不同，GEMA继续推荐每日维持低剂量ICS作为轻度哮喘的首选治疗方案。2022年3月，法国呼吸系统疾病学会(FrenchSocietyofPneumo1.ogy,S
16、P1.F)发布的2021版法国青少年和成人支气管哮喘指南开篇也表明立场，对GINA将ICS/福莫特罗作为Step2的首选治疗路径保留意见。在SP1.F指南中，Step2的治疗依然首选低剂量ICS,其次为白三烯受体拮抗剂(1.eukotrienereceptorantagonist,1.TRA)或按需使用ICS/福莫特罗；缓解治疗则按需使用SABA治疗。目前看来，针对轻度哮喘的定义和治疗策略，还存在争议，还需要更多的证据和研究来获取更多的一致意见。GINA2022建议，在临床实践中一般应避免使用轻度哮喘”一词，但如果使用该词，应提醒患者警惕重度哮喘急性发作风险以及使用含ICS药物治疗的必要性。我
17、国对轻度哮喘的临床管理尚不规范，突出的问题是患者用药依从性不高、控制水平低。我国关于轻度哮喘的专家共识即将面世，期待在专家共识的指导下,我国轻度哮喘的管理水平能够进一步提高。(二)重度哮喘治疗荷兰的一项研究估计，约有3.6%的哮喘患者患有重度哮喘。尽管在所有哮喘患者中只占一小部分，但重度哮喘花费的医疗费用非常高，重度哮喘治疗仍属于哮喘治疗领域重点攻坚的对象。对于重度哮喘，建议将大剂量ICS/长效2受体激动剂(1.ong-acting2agonist,1.ABA)作为首选治疗方法，在无法控制的哮喘患者中，长效胆碱能拮抗剂(1.ong-actingmuscarinicantagonist,1.AM
18、A)和(或)生物制剂可以作为相应的后续治疗。目前国际上已经获批的生物制剂有：抗IgE单抗奥马珠单抗(OmaIiZUmab)1.抗I1.-5/I1.-5R单抗美泊利单抗(mepo1.izumab)、benra1.izumabsres1.izumad,抗I1.-4R单抗(度普利尤单抗)fGINA2022新增了抗TS1.P单抗(tezepe1.umab)。我国目前获批上市的是奥马珠单抗、美泊利单抗、度普利尤单抗，其中美泊利单抗仅获批用于治疗嗜酸性肉芽肿性多血管炎，度普利尤单抗目前仅被获批用于特应性皮炎治疗。随着这些药物上市、可及性增加，重度哮喘治疗的重点也将聚焦于生物制剂的选择、治疗反应的评估、维持
19、管理等方面。1 .生物制剂的选择：2022G1.NA对于重度哮喘的评估和生物制剂的选择，是基于10个步骤构成的重度哮喘决策树。决策树条理清晰、流程严谨。针对T2型重度哮喘，指南罗列出抗IgE单抗、抗I1.-5/I1.-5R单抗、抗I1.-4R单抗、抗TS1.P单抗等4大类单抗的适应证、疗效的预测因素、不良反应、推荐的使用时间等信息。因此，GINA指南决策树最终在医生面前呈现为多选一的模式。反过来，在这样的选择模式下，同一个患者可能符合多种生物制剂使用条件，这可能为临床医生造成一定的选择障碍。美国过敏、哮喘和免疫学学会(AmericanAcademyofA1.1.ergy,Asthma&Immu
20、no1.ogyzAAAAI)发布的专家共识,提供了一种新的模式，可能有助于缩小生物制剂的选择范围。专家组检索了2010-2020年的文献，总共纳入65项生物制剂治疗重度哮喘的研究，制定了该专家共识。共识建议，根据不同水平血EOS计数(b1.oodeosinophi1.counts,BEC)(1500个1.)分类，随后结合FeNO(6个月（ACQ1.5分或ACT20分）、无急性加重、无需服用OCS或OCS剂量减量80%者。无应答者为：未能满足以下三条标准中的至少两项：哮喘控制改善（ACQ降低0.5分）;急性加重减少250%;OCS剂量减少25%上述这些量化的指标，可能作为临床医生提供评价生物制剂
21、疗效的参考标准。3.生物制剂维持使用的时间：目前关于生物制剂维持使用的研究数据有限。由于奥马珠单抗上市使用时间较长，对该药物部分指南或研究有相应的指导意见。2021版法国青少年和成人支气管哮喘指南建议在哮喘控制最佳的情况下，治疗5年后再考虑讨论停用奥马珠单抗，同时建议应恢复吸入治疗。我国发布的奥马珠单抗治疗过敏性哮喘的中国专家共识（2021版）建议为：治疗有效者需治疗12个月以上。如患者在中等剂量ICS治疗下仍能得到很好的控制，且未再次接触变应原，才可以考虑尝试停用。一项随机、双盲、安慰剂对照、平行分组、多中心研究显示，已使用美泊利单抗治疗3年的患者停药后，与持续使用的患者相比，首次哮喘加重的
22、时间缩短，哮喘控制下降，且急性加重风险增加。在另一项评估benra1.izumab单抗长期安全性及有效性的研究指出，benra1.izumab单抗具有较好的安全性，1或2年维持治疗的不良反应发生率类似，除此之外，还能有效维持改善的肺功能和哮喘症状控制。重度哮喘生物制剂的持续使用时间究竟是多久，还需更多的科学数据发布。四、未来趋势和方向(-)适用于非T2型重度哮喘的生物制剂目前尚无推荐的生物疗法可用于临床和病理特征有提示的非T2型重度哮喘患者。随着对上皮来源的细胞因子靶点的研发，这一难题的攻克已出现了曙光。以往报道tezepe1.umab改善哮喘症状可能是抑制EOS所介导。一项tezepe1.u
23、mab治疗成人未控制哮喘的II期随机对照研究中，TS1.P单抗减少了60%70%的哮喘力口重，改善了肺功能，疗效与血EOS或FeNO水平无关。这一结果在后续2021年发布的HI期临床中得到印证。一项TS1.P人抗体tezepe1.umab治疗重度哮喘的In期随机对照试验中，tezepe1.umab显著降低了56%的年化哮喘加重率，而在基线时血EOS低于3001.的患者中，也降低了41%的哮喘加重。这些研究提示tezepe1.umab减少了非T2型哮喘患者的病情加重。因而有人提出抗TS1.P单抗可能适用于非T2型重度哮喘。奥马珠单抗是一种靶向IgE的单克隆抗体。新近一项真实世界研究显示，奥马珠单
24、抗使得非特应性重度哮喘患者的控制得到改善，与过敏性哮喘患者疗效相似。一项回顾性研究显示，奥马珠单抗治疗重度哮喘，高、低血EOS亚组的应答率相似。既往理念认为奥马珠单抗减少儿童和成人严重过敏性哮喘的恶化，适用于T2型哮喘，但上述两项研究结果也提示奥马珠单抗似乎对非T2型哮喘也有益处。当然，这些研究数据还需要高质量的、设计良好的研究进行进一步验证。总之，目前针对非T2型哮喘的RCT研究还为数甚少，关于非T2型哮喘的研究和探索任重道远。(二)小气道功能与哮喘治疗传统上，哮喘被认为是一种主要涉及大气道的疾病。如今这一概念正受到挑战，评估和治疗小气道病变将成为哮喘治疗的一个新的关注点。小气道功能障碍(s
25、ma1.1.airwaysdysfunctionzSAD)哮喘表型的特征是直径2mm气管狭窄。一项系统综述显示，在50%60%的哮喘患者中存在小气道功能障碍。越来越多的证据表明，小气道功能障碍与哮喘控制较差、频繁加重、夜间哮喘发作、更严重的气管高反应性、运动性哮喘和晚期过敏反应等有关。一项多中心、前瞻性队列研究显示，FEF25%75%脉冲振荡法和多次呼气氮冲洗试验定义的哮喘小气道疾病几乎涉及所有哮喘严重程度，并且患病率均随着GINA哮喘疾病分期的进展而增加。轻度哮喘患者可能已经存在小气道功能障碍。因此，对SAD的关注和及早发现是有十分重要的意义，前期张旻团队等发现小气道功能参数联合FeNO在哮
26、喘诊断中有预测价值，这种组合诊断相对更加简易、安全且省时省力，最重要的是有助于医生准确识别哮喘患者。在治疗方面，两项回顾性研究表明，与粗颗粒氯氟麻(ch1.orof1.uorocarbon,CFC)-倍氯米松、氢氟烷羟(hydrof1.uoroa1.kane,HFA)-倍氯米松治疗相比,超细颗粒HFA-倍氯米松或者CFC-倍氯米松能带来更良好的哮喘控制。另外，通常认为常规吸入制剂可能不足以充分穿透小气道，但生物制剂有望到达并治疗小气道病变。新近已有文献报道生物制剂，如抗IgE.抗I1.-5Ra、抗I1.-4Ra,抗I1.-33等各种单抗，通过靶向调节相关通路,可以改善哮喘小气道功能。在一项真实
27、世界研究中，收集了105例重度哮喘患者美泊利单抗治疗前、治疗后6、12、18个月的临床数据和肺功能参数。结果显示，FEF25%75%值持续改善(从基线时的32.7%18.2%到18个月后的48.6%18.4%),证实美泊利单抗可以改善小气道的功能。在未控制的中度至重度哮喘患者中进行的DI期1.IBERTYASTHMAQUEST试验(/7=1902)显示，与安慰剂相比，度普利尤单抗治疗后FEF25%75%的最大改善出现在基线EOS增多和FeNO升高的T2型炎症患者中。最大改善值为0.341.so对患有鼻息肉的重度哮喘患者使用度普利尤单抗治疗4周后，FEF25%75%显著改善了0.331.s因此，未来小气道功能的改善可能成为哮喘患者评估和治疗的重要内容。五、总结哮喘治疗领域在过去一年有了一些新的临床进展。GINA指南对轻度哮喘已更新为按需使用，但是我们也看到了对这一治疗策略的质疑和争论。重度哮喘的治疗受到了更多的重视，可供选择的生物制剂仍在不断增加，相应的评估手段和指导意见越来越成熟。未来，随着人类对哮喘炎症途径更全面更深入的挖掘，在高质量的临床研究提供循证的支持下，哮喘的治疗手段将继续大步前进，造福哮喘患者。
