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1、2022新冠病毒感染与糖尿病扃血糖的相互影响（全文）要点潜在的糖尿病和心血管疾病被认为是COVID-19感染疾病严重性增加和更差结局（包括更高死亡率）的风险因素。COVID-19感染与糖尿病之间的潜在发病联系包括对葡萄糖稳态的影响、炎症、免疫状态改变以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活（RAAS）。在COVID-19感染疫情期间，严格控制血糖水平和预防糖尿病并发症对于糖尿病患者保持低易感性和预防COVID-19感染严重病程可能至关重要。有证据表明，胰岛素和二肽基肽酶4抑制剂可安全用于糖尿病和COVID-19感染患者；严重疾病高危患者可能需要停用二甲双服和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂。正在研究的
2、用于治疗COVID-19感染的药物可影响葡萄糖代谢,尤其是在糖尿病患者中；因此，需要频繁的血糖监测和个体化的药物调整。由于COVID-19感染到目前为止还没有高效的治疗方法,糖尿病患者应该严格遵循一般的预防规则，更频繁地监测血糖水平，从事体育活动，健康饮食，以及控制其他风险因素。本文中的部分观点用于支撑前期前期公众号内总结的内容；近期相关共识指南很多，也很高兴在前期提出的一些临床上的小众观点逐渐被接纳：临床实际I2022新冠病毒感染期间内分泌用药注意事项：核心提示（第三版）概述SARS-CoV-2是引起COVID-19感染的COVID-19,于2019年12月首次报告，并已在全球范围内传播。该
3、病在全球范围内已经造成大量死亡病例。值得注意的是，CoVID-19感染和季节性流感的死亡率存在差异，因为与这些疾病相关的死亡并不能以同样的方式反映一线临床状况。例如，COVID-19感染疫情地区在获得诸如呼吸机和重症监护室(ICU)设施等用品方面一直面临严重短缺(医疗挤兑)JAMAIntern.Med.180,1045-1046oCOVID-19是一种正链RNA病毒,被一个含有单链RNA基因组的蛋白质修饰的脂双层包围；COVID-19毒与引起SARS的人类SARS-CoV病毒具有82%的同源性。在人类细胞中，COVID19的主要进入受体是血管紧张素转换酶2(ACE2),其在肺泡细胞、心肌细胞、
4、血管内皮和各种其它细胞类型中高度表达。在人类中,COVID-19毒的主要传播途径是通过带有病毒的呼吸道飞沫。在早期，COVID-19感染患者在感染后5-6天出现症状。与SARS-CoV和相关的中东呼吸综合征(MERS)-CoV相似，早期COVID-19感染在初始阶段平均诱发2周的轻度症状，但有可能发展为严重疾病，包括全身炎性反应综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、多器官受累和休克。严重COVID-19感染或死亡的高危患者具有多种特征，包括：高龄男性存在基础病，如心血管疾病(CVD)、肥胖和/或1型糖尿病(T1.DM)或2型糖尿病(T2DM)。一些早期研究就已经表明，基础CVD和糖尿病在入院
5、ICU的C0VID-19感染患者中很常见JAMA323,2195-2198T2DM通常是一种老年疾病，因此，糖尿病是否是独立于老年年龄的C0VID-19感染风险因素目前尚不清楚。本文涉及：糖尿病与C0VID-19感染之间潜在相互关系【Endocr.Rev.41,457-470(2020):在国外疫情初期，EndocrineReVieWS发表一篇重要综述，概述冠状病毒感染背景下2型糖尿病的病理生理学和治疗】。针对有COVID-19感染风险或受其影响的糖尿病患者的临床建议。现有的大多数研究没有区分糖尿病类型，主要集中在T2DM,因为其患病率较高。然而，关于COVID-19感染和T1.DM的研究有限
6、。潜在机制CoV1.D-19对内分泌胰腺的影响在20年前的非典疫情期间，报告了既往未诊断糖尿病患者的高血糖症,39例确诊为非典的非糖尿病患者中有51.3%在住院期间符合糖尿病诊断标准(ACtaDiabeto1.2010;47(3):193-199)o同样,出现了酮病患者、新发高血糖症、以及新诊断糖尿病的情况(CUrrTherRes-C1.inExp.2020;93;DiabetesResC1.inPract.2020;164:108166;AmJEmergMed.2020;38(1.1.):2491.e3-2491.e4);以及有报告1型或2型糖尿病患者继发于新冠肺炎之后的死亡率风险增加(1.
7、anCetDiabetesEndocrino1.2020;8(10):813-822)o事实上，问题规模很大，并且已经建立了一个国际登记来调查糖尿病和新冠肺炎之间的复杂相互作用(NEng1.JMed.2020;383(8):787-789;是实事，国内也可以做吧；而各种类似科普或者综述的不严谨的所谓指南可以少一些)新型冠状病毒能够在人类内分泌胰腺细胞中感染和复制(NatMetab.2021;3(2):149-165),尸检时在新冠肺炎患者的细胞中已检测到新型冠状病毒RNA(NatCommun.2021;12(1.):3534)o在胰腺的微血管中检测到了ACE2受体和TMPRSS2蛋白(Ce1.
8、1.Metab.2020;32(6):1028-1040.e4;Ce1.1.Metab.2020;32(6):1041-1051.e6);然而，关于细胞中存在ACE2受体，有相互矛盾的证据。有几项研究未能证实胰腺细胞中存在ACE2,而其他作者观察到在胰岛中ACE2表达增(ActaDiabeto1.2010;47(3):193-199;FrontEndocrino1.(1.ausanne).2020;11:596898)。近来在新冠肺炎死亡患者的胰腺细胞中发现了可变的ACE2表达，其与细胞因子反应相关(FrontEndocrino1.(1.ausanne).2020;II:596898),对内分
9、泌胰腺急性和亚急性效应酮症酸中毒可在胰腺胰岛素分泌不足以满足血糖需要的情况下发生，通常在I型糖尿病中观察到，继发于B细胞的自身免疫破坏。然而，新冠肺炎T2糖尿病(T2DM)患者中也有酮症酸中毒的报告。实际上，1项荟萃分析发现，77%诊断为酮症酸中毒的患者患有T2DM病(DiabeteSMetabSyndr.2020;14(6):1563-1569)o在大多数病例中，这似乎是继发于胰岛素缺乏(1.anCetDiabetesEndocrino1.2020;8(8):660-663;DiabetesObesMetab.2020;22(10):1935-1941);然而，这也可能是在新冠肺炎患者中观察
10、到的显著胰岛素抵抗，导致B-细胞衰竭的结果。在新型冠状病毒暴发期间出现酮症酸中毒的患者比历史对照者更可能有年龄更大、有T2DM和属于非白人族群等特征(DiabeteSCare.2021;44(2):e29-e31)o此外，在新冠肺炎之后，已有新发1型糖尿病的报告，而也有胰岛细胞自身抗体呈阴性的报告(自己去搜)。因此，新冠肺炎后存在自身抗体阴性、需要胰岛素的糖尿病，加上组织病理学发现，表明至少在某些个体中，新冠肺炎可能与B细胞功能损害或破坏有关。最后,除了细胞破坏的可能性之外,意大利最近的一项小型研究(每组n=Io-15)表明，新冠肺炎可能会破坏无已知糖尿病患者的B细胞功能。与健康对照组相比，急
11、性新冠肺炎患者和从新冠肺炎康复的患者对精氨酸刺激的胰岛素应答均增加。提示新冠肺炎可能导致B细胞分泌过多，进而导致相对分泌衰竭。对内分泌胰腺的持续效应虽然新冠肺炎对高血糖症的长期影响仍有待充分阐明，但1项研究发现,截至入院后6个月，63%在入院期间被诊断为高血糖症的患者已恢复正常血糖。然而，超过三分之一的患者仍有持续性高血糖(血糖IOO-199mgd1.),约2%的患者有明显的糖尿病。同样,在以往的SARS后3年,5%在入院时被诊断为新发糖尿病的患者仍患有糖尿病(ACtaDiabeto1.2010;47(3):193-199)e其他潜在机制糖尿病的存在和个体高血糖的程度,似乎与COVID-19感
12、染严重程度和死亡率增加独立相关1.ancetDiabetesEndocrino1.8,823-833:此文表明，新冠肺炎相关死亡率的增加与血糖控制以及糖尿病的心血管和肾脏并发症有关。JAMA323,1574-1581Ce1.1.Metab.31,1068-1077:此文提供了改善血糖控制与改善新冠肺炎和既往T2DM患者预后相关的临床证据此外，糖尿病典型并发症(CVD、心力衰竭和慢性肾病)的存在，会增加C0VID-19感染死亡率1.ancetDiabetesEndocrino1.8,813-822(2020);1.ancetDiabetesEndocrino1.8,823-833o闪电符号提示了
13、2型糖尿病患者中加重的机制(T2DM)。SARS病毒2型感染(CoVID-19)可导致血液中包括脂多糖在内的炎性介质，炎性细胞因子和毒性代谢物的水平增加。自然杀伤细胞活性的调节(增加或减少井口IFNY的产生,可增加促炎产物的间质和/或血管通透性。止矽卜,感染COVID-19毒会导致活性氧(RoS)生成增加。这些作用导致肺纤维化、急性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的ROS产生和病毒激活(RAAS)(通过增加血管紧张素II表达)引起胰岛素抵抗,高血糖症和血管内皮损伤，所有这些都会导致心血管事件、血栓栓塞和弥漫性血管内凝血(D1.C)。感染还会导致凝血成分纤维蛋
14、白原和D-二聚体的增加，导致血液粘度以及相关的心血管事件、血栓栓塞和DIC的增加。COVID-19感染与糖代谢推测高血糖可能支持病毒增殖。根据这一假设，高血糖或T1.DM和T2DM病史被发现是SARS患者发病率和死亡率的独立预测因素【Diabet.Med.23,623-628o糖尿病患者通常比无糖尿病的患者属于更高类别的COVID-19感染严重磔DiabetesCare41,513-521;JAMAIntern.Med.180z934-943;同时,血糖控制不佳可预测对药物和住院治疗的需求增加以及死亡率增加。值得注意的是,血糖恶化是糖调节受损或糖尿病患者的典型COVID-19感染并发症。例如，
15、在群内讨论时会有关于CoV1.D-19患者超高剂量胰岛素使用的情况在，要胰岛素的患者中，这一点可能与疾病本身以及目前作为新冠肺炎重要治疗方法的激素治疗所引起；实际上，以往对于非典的研究发现,SARS-CoV感染与对高剂量胰岛素（通常接近或超过100IU天）的需求也迅速增加有关【C1.in.Endocrino1.93,390-393胰岛素需求的变化似乎与炎性细胞因子的水平有关【C1.in.Endocrino1.93,390-393;Diabetes69z2048-2053o虽然酮症酸中毒通常是与T1.DM密切相关的问题，但在COVID-19感染患者中,酮症酸中毒也可发生在T2DM患者中。例如，在
16、一项系统综述中，77%发生酮症酸中毒的COVID-19感染患者为T2DMDiabetesMetab.Syndr.14,1563-1569oCOVID-19感染中的炎症与胰岛素抵抗致命性COVID-19感染患者肺部最常见的尸检发现,是弥漫性肺泡损伤和炎性细胞浸润伴明显的透明膜。其他重要发现包括心肌炎症、肝淋巴细胞浸润、脑巨噬细胞聚集、轴突损伤、肾小球微血栓和局灶性胰腺炎。这些发现表明COVID-19感染有炎症性病变（图1.）o而COVID-19感染患者的免疫表型存在显著差异。一些严重的COVID-19感染患者经历了细胞因子风暴,这是一个危险且可能危及生命的事件。对317例实验室确诊COVID-1
17、9感染患者的回顾性研究显示（中国），入院24小时内出现活动性炎性反应（I1.-6和乳酸脱氢酶）,与疾病严重程度相关CritCare24,525o此外,I1.-6和乳酸脱氢酶的血液水平是COVID-19感染严重程度的独立预测因素。值得注意的是,I1.-6在先天免疫中具有促炎特性，其水平可与疾病严重程度和促凝血特征相关联。I1.-6通过增加氧化应激，破坏蛋白质、脂质和DNA,损害机体的结构和功能,推测这种作用可能导致糖尿病患者C0VID-19感染的快速进展（图1）。对严重CoVID-19感染患者的免疫系统生物学评估显示,血浆中细菌DNA和脂多糖水平升高,与I1.-6以及EN-RAGE（一种与脓毒症
18、诱导的ARDS发病机制相关的肺损伤生物标志物）的血浆水平呈正相关。这些发现表明，在严重的C0VID-19感染中，细菌产物（可能源于肺）在增加炎性细胞因子产生中的作用。已经提出数种病毒诱导的炎症增加胰岛素抗性的机制Immunity49,164-177.e6例如，在冠状病毒诱导的肺炎（如SARS和MERS）中，炎性细胞浸润肺部，导致急性肺损伤、ARDS和/或死亡。这种大量的炎性细胞负荷会影响骨骼肌和肝脏的功能，而骨骼肌和肝脏是负责大部分胰岛素介导的葡萄糖摄取的主要胰岛素应答器官。止矽卜，严重COVID-19感染患者表现出肌无力和肝酶活性升高，这可能提示多器官衰竭，尤其是在细胞因子风暴期间【1.an
19、cetRespir.Med.8,e46-e47oC0VID-19感染可能进展为ARDS,此时需要正压氧气和重症监护治疗。ARDS的特征是肺泡壁和肺实质严重水肿，伴有炎性参数明显升高，如C反应蛋白水平和红细胞沉降率。C0VID-19感染患者还表现出其他炎性标志物的升高，如D-二聚体、铁蛋白和I1.-6,这可能导致助于增加潜在糖尿病患者中由低度血管炎症引起的微血管和大血管并发症的风险DiabetesMetab.Syndr.Obes.13,2409-2431o在法国的一项全国性研究中，糖尿病微血管和大血管并发症与C0VID-19感染患者的死亡风险增加显著相关Diabeto1.ogia63,1500-
20、1515oCoVID-19感染是否会加速糖尿病并发症的进展需要进一步研究。因此，C0VID-19的分子发病机制与氧化应激和炎症有关，可导致脓毒症的进展（图1）。连接CoVID-19和DM之间的免疫调节途径人们认识到，连接C0VID-19感染和T1.DM及T2DM的机制与调节免疫功能的途径重叠。例如，年龄是发生T2DM的最强风险因素，而衰老对免疫功能的影响，可能对COV1.D-19感染的易感性和严重程度同样重要。高血糖可影响免疫功能；相反，失调的免疫状态与糖尿病的大血管并发症有关1.ancet395z1033-1034;N.Eng1.J.Med.382,e38o因止匕，T2DM与免疫调节障碍有关
21、，这可能等同于加速衰老，因此可能解释糖尿病和COVID-19感染患者预后不良的原因（图1）。在肥胖个体中，已知具有T辅助1型细胞特征的促炎细胞因子会增加胰岛素抵抗；然而，这些细胞因子在COVID-19感染的作用尚不清楚。COVID-19感染是否以及如何导致有患糖尿病风险的患者血糖控制丧失也不清楚。在COVID-19感染期间，随后的抗病毒免疫和炎性反应可改变胰岛素敏感性，潜在地加重葡萄糖代谢损伤（图1）。另外，T2DM患者的NK细胞活性低于糖尿病前期或糖耐量正常的患者；而多元回归分析显示，HbA1.c水平是T2DM患者NK细胞活性的独立预测因子。因此，糖耐量异常或糖尿病患者的NK细胞活性降低，这
22、可能有助于解释为什么糖尿病患者比非糖尿病患者更易患COVID-19感染且预后更差。总之，了解COVID-19感染期间发生的免疫调节，对于确定治疗靶点和开发有效药物以及了解其发病机制至关重要。RAAS系统和血糖作为肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的一部分(图1)ACE2已受到广泛关注，因为它也可作为SARS-CoV和C0VID-19毒的进入受体。最初报告ACE2主要在呼吸系统中表达。然而，一项使用免疫组织化学分析的更复杂的研究发现，ACE2主要在肠、肾、心肌、脉管系统和胰腺中表达，而在呼吸系统中的表达有限。因此，有证据表明ACE2在许多人细胞和组织中表达,包括胰岛P1.oSONE10,e
23、0128216;见前面内容】。使用C0VID-19感染患者样本的研究有必要调查C0VID-19和ACE2的共定位,并有助于了解C0VID-19感染的进展和C0VID-19的病毒发病机制。一些证据表明ACE2与葡萄糖调节之间存在关联。例如，已发现Ace2敲除小鼠比野生型小鼠更易受高脂肪饮食诱导的胰腺B细胞功能障碍的影响Int.J.Mo1.Med.34,1293-1300o此夕卜，感染SARS-CoV可导致未患糖尿病者出现高血糖【ActaDiabeto1.47z193-199这一发现以及内分泌胰腺中ACE2表达的定位共同表明，冠状病毒可能会特异性损害胰岛，从而可能导致高血糖症。值得注意的是，从SA
24、RS康复后，高血糖有报告可持续3年，这可能表明胰腺B细胞受到了长期损伤。由于血管紧张素转换酶2(ACE2)被认为是促进肺细胞等相关细胞感染的重要C0VID-19受体，了解其正常生理功能十分重要。抑制ACE会阻断血管紧张素Q-7)向血管紧张素-(1-5)的代谢,并可能导致血浆和组织中血管紧张素-Q-7)的水平升高。在动物模型中，血管紧张素-(1-7)增强血管舒张、并抑制血管紧张素II的血管收缩。一项使用人乳腺内动脉的离体研究表明，血管紧张素-Q-7)阻断血管紧张素II诱导的血管收缩，并抑制人心血管组织中的ACEHypertension34,296-301o在一项离体研究中，血管紧张素-Q-7）和
25、一些ACE抑制剂，如嗤那普利和卡托普利，增强了缓激肽，通过抑制ACE降低血压Hypertension38,95-9。因止匕，血管紧张素-Q-7）起ACE抑制剂的作用，可能刺激缓激肽的释放。这些结果表明，血管紧张素-Q-7）可能是人肾素-血管紧张素-醛固酮系统的重要调节剂（RAAS）。ARB,血管紧张素受体阻滞剂；AT1.,血管紧张素1型；AT2,血管紧张素2型；BE血压。COVID-19感染严重程度增加美国ICU收治的两个早期COVID-19感染危重患者病例系列，发现糖尿病患病率分别为58%和33%N.Eng1.J.Med.382,2012-2022;JAMA323,1612-1614,提示严
26、重的COV1.D-19感染和糖尿病之间的联系。有几种机制被认为是导致糖尿病患者COVID-19感染临床严重程度加重的原因（图3）o如已经描述的，糖毒性、由炎症引起的内皮损伤、氧化应激和细胞因子产生导致糖尿病患者血栓栓塞并发症和重要器官损伤的风险增加J.Thromb.Haemost.18,844847】（图1.）o此外,COVID-19感染患者临床诊治中常用的药物，如全身性皮质类固醇或抗病毒药物，可能会导致高血糖加重。较暗的红色表示2型糖尿病（T2DM）患者病情加重。COVID-19感染会增加代谢率，导致组织缺氧，从而诱发间质性肺损伤和急性呼吸窘迫综合征。2糖尿病伴COVID-19感染患者表现出
27、葡萄糖稳态调节失调、炎症加重和免疫系统功能损害。这些条件增加氧化应激、细胞因子产生和内皮功能障碍，导致血栓栓塞和重要器官损伤的风险增加。所有这些因素导致糖尿病患者C0VID-19感染的严重程度增加，并快速进展为心肺衰竭。来自中国的一项多中心回顾性研究发现，入院时空腹血糖水平高(7.0mmo1./1.(126mg/d1.)是CoV1.D-19感染非糖尿病患者死亡率增加的独立预测因素。因此,在进展至严重C0VID-19感染状态的患者中，应谨慎监测血糖水平并对高血糖恶化情况进行治疗。值得注意的是，一项研究发现，皮质类固醇地塞米松治疗可使接受有创机械通气的患者死亡率降低36%(HR0.64,95%CI
28、0.51-0.81),仅使接受吸氧的患者死亡率降低18%(HR0.82;95%CI0.72-0.94)N.Eng1.J.Med.https:/doi.org/10.1056/NEJMoa2021436。在24%伴有糖尿病的受试者中是否观察到类似的获益并未报告。糖皮质激素治疗可能减少细胞因子的产生，防止其对严重C0VID-19感染患者的有害影响。需要进一步的长期研究来证实这一结果,尤其是在糖尿病患者中。降糖药物常用于治疗糖尿病的降糖药物可能对C0VID-19感染的发病机制有影响，这些影响可能对糖尿病和C0VID-19感染患者的管理有所启示。二肽基肽酶4二肽基肽酶4(DPP4)也被称为CD26,被
29、公认为在葡萄糖稳态中具有重要功能【Ce1.1.Metab.3,153-165此外,DPP4在免疫系统中作为活化T淋巴细胞的标志物和许多趋化因子(包括CC1.5、CXC1.12,CXc1.2也称为GRO-b）和CXC1.I1（也称为I-TAC）表达的调节因子发挥着不可或缺的作用。DDP4抑制剂（DPP4is）常用于降低血糖水平和治疗T2DMo基于上呼吸道感染的报告，人们对DPP4抑制导致的病毒感染风险增加表示担忧；然而，来自在T2DM患者中使用DPP4is与社区获得性肺炎的风险之间关联性的临床试验的证据表明，并未证实风险增加。虽然ACE2被认为是主要的受体，但DPP4也可能与C0VID-19结合
30、!Science23,101160DPP4is是否影响DPP4作为病毒受体的功能是一个有争议的问题。在T2DM患者中，DPP4在脾、肺、肝、肾和一些免疫细胞中的表达似乎改变【Endocr.Rev.35,992-1019】。此外，DPP4不仅仅是一种细胞膜蛋白,它还以可溶性DPP4的形式进入循环。在一项体外研究中用DPP4is西格列汀、维格列汀或沙格列汀治疗未阻断冠状病毒进入细胞【Nature495z251-254o需要进行更详细的研究，以全面了解DPP4is在COVID-19感染和T2DM患者中的作用。DPP4与RAAS（包括ACE2）之间的相互作用尚未进行详细研究，但原理上是可能的。DPP4
31、和RAAS在遗传上有联系，并且与COVID-19感染风险以及COVID-19感染的可能严重性相关,尤其是在糖尿病患者中。T2DM患者外周血T淋巴细胞中DPP4表达增加、以及DPP4在糖尿病动物中的上调导致免疫应答的失调，与胰岛素抵抗相关，这一发现支持了这种联系。在以往的T2DM患者DPP4i心血管结局试验中，DPP4i治疗在包括中风在内的主要心脏不良事件方面被证明是中性的，并非有优势；然而，据报道，由于其抗炎特性，DPP4抑制对心血管系统具有有益作用，例如减少氧化应激和内质网应激。更具体地，DPP4的受体结合结构域与CD4+和CD8+人T细胞中的腺首脱氨酶(ADA/adenosinedeami
32、nase)相互作用Nature500z227-231o这一发现表明zCOVID-19可能通过与DPP4结合并竞争ADA识别位点来调节宿主的免疫系统。因此，DPP4受体结合域可能代表了一种治疗COVID-19感染的潜在策略。值得注意的是，一项研究发现，在喂食常规食物的小鼠模型中，DPP4i对DPP4的全身性抑制会增加炎性标志物的循环水平。而在人类中，使用DPP4i治疗会降低DPP4酶活性，但不会增加炎性标志物的水平Nat.Commun.I1.z3766这些发现表明，在动物和人类中DPP4酶活性、DPP4i的使用和炎性标记物之间存在分离的可能性。止矽卜,在人外周血实验中,DPP4i治疗抑制了T细胞
33、对病毒的免疫应答【J.C1.in.Biochem.Nutr.63z106-112o一项人体研究发现脑源性神经营养因子被DPP4抑制作用降低【Eur.HeartJ.Cardiovasc.Pharmacother.https:/doi.org/10.1093/ehjcvp/pvaa098。显然，需要进一步研究DPP4抑制对C0VID-19感染患者T细胞功能和T细胞介导的炎性和免疫反应的影响。目前的认知并未表明在T2DM和C0VID-19感染患者中使用DPP4is存在相关的安全性问题。在一项来自意大利北部的回顾性病例对照研究中，住院期间西格列汀治疗与此类患者的死亡率降低和临床结局改善相关https:
34、/doi.org/10.2337/dc20-1521o另一个意大利病例系列描述DPP4i治疗与具有统计学意义的死亡率降低之间的关联；然而，该结果仅基于11个患者(其中一个死亡)【https:doi.org/10.2337/dc20-1340】。其他报告中，在接受DPP4i治疗的27例T2DM患者中,DPP4i治疗与比其他降糖药物治疗的49例患者更差的结局相关(未显示死亡率结果)https:/doi.org/10.1093/ehjcvp/pvaa098o因此，有必要在T2DM伴COVID-19感染患者的不同人群中进行前瞻性随机临床试验(RCT),以评估COVID-19感染患者中与DPP4抑制相关
35、的潜在生存获益,这种获益也可能延伸至无糖尿病患者。胰高血糖素样肽1及其类似物在T2DM患者中使用大多数胰高血糖素样肽1(G1.PI)类似物的治疗降低了心血管结局试验中主要不良心脏事件的发生率。G1.P1.有助于葡萄糖体内稳态，G1.P1.受体刺激引起多种效应(例如，对免疫功能和炎症过程)。在人类中，G1.P1.受体广泛分布于各种细胞和器官，包括肾脏、肺、心脏、内皮细胞和神经细胞等。基于G1.P1.的治疗，可减少肝、肾、肺、脑和心血管系统中各种炎性细胞因子的产生和免疫细胞的浸润。在动脉粥样硬化动物模型中,G1.P1.类似物exendin4显著减少血管壁中单核细胞和巨噬细胞的积聚，并通过调节巨噬细
36、胞中的炎症来抑制动脉粥样硬化形成。此外，exendin4通过抑制肾脏中的核因子-KB(NF-KB)活性在动物模型中发挥肾保护作用，并且已知NF-KB活性的升高有助于炎症和氧化应激之间的串扰。在体外，利拉鲁肽治疗降低脂多糖或肿瘤坏死因子刺激后人主动脉内皮细胞中血管细胞粘附分子1的表达。此外，给予喂食高脂肪饮食的C57B1./6小鼠的利拉鲁肽减少了心脏中的炎症和脂质累积Circu1.ation127,74-85oT1.DM患者输注天然G1.P1.降低I1.-6、细胞间粘附分子1和氧化应激标志物的血浆水平DiabetesCare36z2346-2350o在人类中，G1.PI和G1.P1.类似物已被证
37、明有利于慢性炎性疾病的治疗，例如非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化和神经退行性疾病；并且这些作用似乎主要由炎性途径活性的降低介导。这种对与动脉粥样硬化相关的低度炎症的作用是否转化为与COVID-19感染进程相关的抗炎作用仍有待研究。然而虽然G1.P1.类似物有这些特性，但很少有人关注G1.P1.类似物在糖尿病伴COVID-19感染患者中的持续使用。在COVID-19感染程中，CVD或肾病患者的预后比不伴这些疾病的患者更差【1.ancet395,1054-1062。因此，在CoVID-19感染高危人群中，保持心肾系统的完整性似乎是谨慎的。鉴于G1.P1.类似物在预防CVD和肾脏疾病方面的有益作用已
38、得到充分确立，这些药物可能是治疗具有这种风险的糖尿病患者的理想选择。在COVID-19感染大流行期，超重或肥胖有几个缺点；例如慢性低度炎症和免疫系统受损的存在。COVID-19感染伴肥胖症者与COVID-19感染非肥胖患者相比，表现出较低的肺顺应性和较差的健康结局，并且有时医务人员难以找到合适的面罩尺寸，以及面罩通气问题。因此，可以向肥胖伴T2DM患者推荐G1.P1.类似物，因为它们具有减重特性。然而，不建议在急性或危重情况下(如重度COVID-19感染)启动或维持此类治疗，因为由于调整速度较慢，需要一段时间才能生效，并可能引发恶心和呕吐。钠-葡萄糖共转运体2抑制剂钠-葡萄糖共转运体2(SG1
39、.T2)抑制剂(SG1.T2)作用于肾脏，降低血糖水平,用于治疗T2DMo在T2DM患者中，SG1.T2is治疗减少炎症细胞向动脉斑块的浸润，降低了肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白1等细胞因子和趋化因子的mRNA表达水平。然而，SG1.T2i治疗可能引起酮症酸中毒，尤其是危重病人。重要的是，SG1.T2is对尿葡萄糖和钠排泄有显著影响，可导致渗透性利尿和潜在脱水、以及尿尿酸排泄增加，这已经被认为是通过尿酸盐晶体依赖和晶体非依赖机制的急性肾损伤的危险因素。因此，在接受重症监护的患者中使用SG1.T2is可能比较困难,需要对液体平衡进行细致的控制。此外，在估计肾小球滤过率降低的情况下
40、，必须停用这些药物，这在很大程度上限制了降糖作用，这将是危重患者的典型风险。尽管如此，仍有一项国际研究，评估每日一次持续30天的达格列净与安慰剂对比(DARE-19试验),在降低所有COVID-19感染住院患者的疾病进展、并发症和全因死亡率方面的效果(NCTO4350593)。此研究的结果显示新冠感染住院患者对达格列净治疗耐受良好。嚷嘤烷二酮曝嘤烷二酮类药物是过氧化物酶体增殖物激活受体-Y(PPARY)的激动剂，PPARY是一种核受体，可调节参与糖脂代谢的各种基因的转录。在许多基础和动物研究中,已发现DI烷二酮类化合物可降低胰岛素抵抗，并推测具有抗炎和抗氧化作用，有助于其抗动脉粥样硬化特性。鉴
41、于这些性质，曝嘤烷二酮类药物有可能介导对心血管系统的保护作用。在一项将曝哩烷二酮类药物与安慰剂用于卒中和相关血管事件的二级预防的RCT综述中，在经历过卒中或短暂性脑缺血发作的患者中，睡嘤烷二酮类药物治疗与安慰剂相比减少了卒中的复发。然而,曝联二酮治疗与体重增加和水肿有关更重要的是与心力衰竭加重有关【N.Eng1.J.Med.374,1321-1331o这些结果不支持睡嘤烷二酮用于C0VID-19感染患者。需要更多的临床试验来优化C0VID-19感染患者使用睡嘤烷二酮类药物的风险效益比。降糖药物的使用基于既往基础研究和临床研究的数据以及当前文献提供的最新信息，根据C0VID-19感染的临床状况（
42、基于WHO临床进展量表），为T2DM和C0VID-19感染患者提供了一些降糖药物使用指南116（图4）对于在COVID-19疫情期间使用这些药物，很少有相关建议发表。在C0VID-19感染患者中,应做好急性高血糖（炎症相关的胰岛素抵抗可能会加重这种情况犯勺准备，同时还面临着有效、快速地提供适当的血糖控制的需求。药物的选择应主要以其推定的有效性以及潜在或实际的不良作用为指导。一些专家意见中建议轻度至中度症状患者使用DPP4is和G1.PI类似物，因为这些药物已在医院和门诊诊所中证明具有降糖功效。然而，没有足够的数据支持在T2DM伴C0VID-19感染的危重患者中使用这些药物,通常而言，此类情况应
43、该使用胰岛素，特别是在严重疾病条件下需要起始治疗时（图4）DPP4is和G1.P1.类似物的抗炎作用表明，需要在T2DM伴C0VID-19感染患者中进行此类药物的临床试验。冠状病毒病2019（COVID-19感染）严重程度基于WHO临床进展量表1.ancetInfect.Dis.20,e1.92-e1.97o胰岛素主要推荐用于感染C0VID-19的危重糖尿病患者。使用胰岛素输注的最佳血糖控制在统计学上显著降低了炎性细胞因子,改善C0VID-19感染的严重程度【DiabetesCare43,1408-1415o二甲双肌可用于未感染的2型糖尿病(T2DM)患者或患有轻度C0VID-19感染的门诊患
44、者。然而,值得注意的是,不鼓励将二甲双服用于危重患者。磺版类药物可用于未感染的T2DM患者但不建议用于严重的C0VID-19感染患者，因为可引起低血糖。嚷嘤烷二酮类药物具有介导I1.血管系统保护作用的潜力。然而，睡喋烷二酮疗法会导致体重增加和水肿，并有加重心力衰竭的趋势。这些结果不支持将其用于重度C0VID-19感染患者。二肽基肽酶4(DPP4)抑制剂是最常用的处方药之一，无严重不良事件。在以往心血管结局试验中，已证实多数DPP4抑制剂治疗在主要不良心脏事件方面是中性的。因此，对于大多数具有广泛CoV1.D-19感染严重程度的患者，可建议使用DPP4抑制剂。鉴于胰高血糖素样肽1(G1.PI)类
45、似物在预防心血管疾病(CVD)和肾脏疾病方面的有益作用已得到充分验证，这些药物可能是治疗有CVD和肾病风险的T2DM患者的理想选择。钠-葡萄糖共转运体2(SG1.T2)抑制剂治疗诱导渗透性利尿和潜在脱水，已被认为是急性肾损伤和酮症酸中毒的危险因素。因此，不建议在接受重症监护的患者中使用SG1.T2抑制剂。ICU.重症监护病房；TZD,睡嘤烷二酮。根据专家意见,建议对感染C0VID-19的危重糖尿病患者主要使用胰岛素。在伴或不伴糖尿病的C0VID-19感染患者中，使用胰岛素输注的优化血糖控制在统计学上显著降低了I1.-6和D-二聚体水平，并改善了严重程度。二甲双胭已在临床前研究中显示出抗炎作用，
46、此外，二甲双服治疗降低T2DM患者炎症生物标志物的循环水平【Circ.Res.119,652-665】。在一项比较104名接受二甲双服治疗和179名未接受二甲双服治疗的中国COVID-19感染伴糖尿病住院患者(平均年龄64岁，男性53%)结果的研究中，接受二甲双肌治疗的患者的住院死亡率显著较低(2.9%对12.3%;P=0.01)Am.J.Trop.Med.Hyg.103,69-72;然而，这一发现可能是由选择偏倚驱动的，因为严重呼吸问题的患者不能使用二甲双服治疗。因此，考虑到上述因素，医生在处方降糖药物时应持保守态度，因为几乎没有证据证明任何特定药物在糖尿病伴COVID-19感染患者中的疗效
47、和安全性方面的优越性。治疗COVID-19感染患者酮症酸中毒的具体建议将在近期会在公众号内发出Am.J.Trop.Med.Hyg.103,69-72,重点为皮下胰岛素治疗方案。COVID-19感染伴高血糖患者必须经常监测血糖和酮体。COVID-19感染和呼吸功能受损患者的液体和电解质管理应遵循一般建议；对于糖尿病伴COVID-19感染患者的液体和电解质管理没有更特殊的指导。COVID-19感染伴TIDM到目前为止,关于糖尿病对COVID-19感染的影响的信息通常没有在主要类型之间进行区分1,而高流行率而主要与T2DM有关。新诊断的T1.DM病例报告描述新诊断的T1.DM患者在COVID-19感
48、染发病时表现酮症酸中毒，新诊断为T1.DM但无酮症酸中毒的患者，在从COVID-19感染明显恢复数周后可发生酮症酸中毒。这些发现提出了COVID-19是否会引发T1.DM这种代谢性疾病的问题。一个病例系列研究,入选的29例未诊断过的糖尿病但在C0VID-19感染治疗期间出现高血糖的患者中，部分患者在入院时HbA1.c水平正常。英国伦敦西北部的专科医院所报道的出现严重酮症酸中毒的患者多于预期，这表明新发T1.DM患者的数量可能增加DiabetesCare43,e1.70-e1.71o然而，来自德国的一项基于人群的研究发现新诊断的T1.DM1闲患者的预测数量并无偏差【DiabetesCare43ze1.72-e1.73。同一研究还发现，在表现为新发T1.DM的儿童和青少年中，糖尿病酮症酸中毒和严重酮症酸中毒有统计学意义的增加JAMA324z801-804。一个可能的解释是这一发现反映了患者试图延迟入院，因为恐惧感染C0VID-19感染。随着C0VID-19感染疫情的进展和对更多患者的研究，C0VID-19感染和新发T1.DM之间是否存在真正的联系可能将变得更加明显。T1.DM门诊患者的代谢控制来自意大利、西班牙和英国等发达国家的几个研究组报告称，与疫情之前的对照期相比，在疫情期间，T1.DM患者（非C0VID-19感染）的血糖控制
