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1、2022牙吸收机制的认知与分类多样性现状（全文）摘要牙吸收是一种特发性牙体硬组织破坏性疾病，病因及发病机制不甚明确，临床表现多样，以往多以牙内吸收和牙根外吸收来表述，近年根据病变的临床或病理表现及特征进一步划分了类别。牙吸收的临床和影像学表现是诊断的重要依据。国内外有关牙吸收的系统性研究较少，报道多以病例报告为主。本文将从牙吸收的发生机制与分类角度对牙吸收的研究进展进行综述。牙吸收是在破牙骨质细胞或破牙本质细胞持续作用下牙骨质和牙本质发生的进行性破坏。破牙骨质细胞与破牙本质细胞合称为破牙细胞（odontoc1.ast牙吸收因病因不明确,故被认为是一种特发性牙齿疾病11.查阅英文文献描述这类疾病
2、的称谓有牙吸收（toothresorptionY和牙根吸收（rootresorption丫2但因牙的吸收性破坏既可以发生在髓室及根管的内表面,也可以发生在牙根外表面,故Abbott和1.in2于2022年最新发表的综述中提出采用牙吸收（toothresorption丫这一名称更确切。目前普遍认为牙吸收的病因多与机械外力（如牙外伤、正畸力）、感染有关3o在临床上，牙吸收因缺乏特征性的早期表现，故多在影像学检查中偶然发现，治疗及预后受多种因素影响。一直以来，因对该疾病病因及发病机制的了解尚不充分，严重困扰着临床医师在临床实践中对牙吸收临床表现的认识和治疗干预措施的有效实施。近年来随着医学生物学的进
3、步，一方面学者们针对牙吸收的细胞学和分子机制进行了一系列探索，取得了长足的进步；另一方面，随着临床诊断技术的提高，越来越多地发现了牙吸收的各种不同表现，故又产生了多样的分类。上述现象在给临床医师展现多重视角认识牙吸收表现的同时，也造成某种程度的诊断及命名的混乱。本文通过梳理、分析文献，呈现现阶段学界对牙吸收的认识，以期指导临床，为疾病的控制和治疗提供依据。一、对牙吸收的病理和发病机制的认识过程生理情况下，牙根虽然存于不断改建的骨组织中，但不会发生进行性吸收。这是因为在牙根的内外表面牙髓及牙周组织中存在防止破牙细胞侵袭的自稳态4o在外力、感染等致病因素作用下，稳态被打破，破牙细胞被募集到受损局部
4、，启动牙吸收。牙吸收的发病机制至今不明确，对牙吸收的认识首先起源于1966年针对牙外伤的研究50随着分子生物学的发展，学者们对破骨细胞的作用机制有了较深入的认识，破骨相关理论被引入解释破牙的问题，骨保护素(OSteoPrOtegerin,OPG)/核因子KB受体活化因子配体(receptoractivatorofnuc1.earfactor-B1.igand,RANK1.V核因子KB受体活化因子(receptoractivatorofnuc1.earfactor-BfRANK)信号通路的发现，从分子层面对牙吸收的机制进行了解答。(-)破牙细胞的产生和调节破牙细胞与破骨细胞类似，也是一种由单核巨
5、噬细胞系的单核前体细胞融合形成的多核巨细胞，是牙吸收发生、发展的关键细胞。破骨细胞通过其胞膜上的整合素结合到骨组织表面并形成封闭区，通过向封闭区内释放多种酸及溶酶体酶吸收骨组织。整合素是一种由a、两个亚基组成的跨膜异质二聚体，可以介导细胞与细胞间以及细胞与细胞外基质间的识别和黏附61.破牙细胞在形态上与破骨细胞相似,但胞体稍小、胞核也相对较少，封闭区更小，这可能与其吸收的基质是牙硬组织而非骨组织有关11.破牙细胞具有与破骨细胞相似的吸收方式和酶促反应，其分化、成熟也受OPG/RANK1./RANK分子信号通路的调控。RANK1.sOPG可由基质细胞和成牙本质或成牙骨质细胞等产生7o正常情况下R
6、ANK1./0PG有一协调比例，OPG与RANK1.结合,处于稳态。当RANK1.增多，多余的RANK1.即与单核细胞表面RANK结合，刺激细胞进一步分化并融合形成成熟的破牙细胞，从而启动吸收过程。OPG作为抑制剂可以竞争性结合RANK1.,降低单核细胞膜上RANK与RANK1.的结合机会，减少破牙细胞的生成，降低牙吸收的发生6o因此，调节0PG/RANK1.比例可以调控破牙细胞的分化和活性。生理情况下，降钙素、转化生长因子-(transforminggrowthfactor-,TGF-)、骨形成蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)等可抑制RANK1.,促进OPG产
7、生，充足的OPG与全部RANK1.结合,可消除破牙细胞生成的条件。当牙髓组织或牙周组织受到感染后，细菌、促炎细胞因子等募集单核前体细胞到达炎症损伤部位,白细胞介素(inter1.eukinJ1.)-1(I1.-II1.-6、肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF)等炎症介质促进RANK1.增力口，抑制OPG产生。过剩的RANK1.可识别单核前体细胞膜上的RANK并与之结合，进一步促进其分化和融合,形成个大核多的成熟破牙细胞,发挥破牙功能。破牙细胞膜上也有整合素，当牙体硬组织中所含的与整合素匹配的位点暴露时，破牙细胞即可与之结合，启动牙吸收。(二)牙本质、牙骨质的生理性保护
8、机制破牙细胞与牙体硬组织表面接触是牙吸收启动的先决条件。在生理情况下,髓腔内表面有前期牙本质及成牙本质细胞层，这两层结构形成一道屏障，隔绝了破牙细胞对髓腔壁矿化牙本质的结合，从而限制牙内吸收的启动8JoWedenberg9的研究显示，当盐酸服处理前期牙本质后，因有机成分丧失致矿化牙本质暴露，其表面就会出现破牙细胞聚积，该研究结果表明前期牙本质中非胶原有机成分在维护髓腔内壁完整性上的重要性。在牙根外表面同样有未矿化的前期牙骨质及成牙骨质细胞层覆盖，缺少破牙细胞的结合位点，故正常生理条件下并不出现牙根外吸收(externa1.rootresoption)1.o健康的牙周膜也可作为抵抗外吸收的屏障1
9、0,早期的动物实验表明，埋入前期牙骨质的牙周纤维可防止牙根吸收和骨固连。当牙周膜破坏或坏死时，牙根发生吸收的可能性增加101.也有学者提出牙周膜内的马拉瑟上皮剩余呈网状围绕牙根，可起到保护牙根的作用，但并未得到进一步动物实验的支持111.牙吸收发生后，上述保护机制仍可发挥作用，以抑制牙吸收的进展。Mavridou等12研究发现在牙颈部外吸收(externa1.cervica1.resorption)进程中，牙髓组织周围存在一圈70-490m厚的根管周围吸收抵抗层(pericana1.arresorption-resistantsheet,PRRS),其结构仍为前期牙本质和牙本质，有时也包含骨样
10、组织，但该层中缺乏包含精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(arginine-g1.ycine-asparticacid,RGD)序列的细胞外蛋白(如骨桥蛋白)，还包含一些抑制吸收因子90PRRS在牙根的不同位置厚薄不一13,在牙颈部外吸收进程中，PRRS可限制吸收穿通根管壁，起到保护牙髓的作用。(三)牙吸收的启动和作用机制未矿化的前期牙本质或前期牙骨质受损、丧失后，矿化的牙本质或牙骨质裸露于软组织中，炎症牙髓或牙周组织中已形成的破牙细胞向受损区迁移,当破牙细胞接触矿化组织表面，其胞膜上的整合素即与矿化组织中所含RGD结合。骨桥蛋白在矿化组织中通过其结构域与牙本质羟基磷灰石连接,当矿化组织失去表面的非矿化
11、层保护时，骨桥蛋白的另一个结构域就暴露出来，提供了与破牙细胞膜上的整合素结合位点，RGD作为连接分子强化了破牙细胞对牙硬组织的附着14Jo破牙细胞与矿化组织结合后，胞内肌动蛋白细胞骨架发生重组，在硬组织接触区由不含细胞器的胞质形成一环形透明区，使破牙细胞与硬组织表面达到紧密贴合，不与胞外环境通联，在该封闭区内细胞膜上出现一系列指状突起，形成褶皱缘，通过质子泵向封闭区内分泌氢离子，创造有利于矿化组织溶解的酸性微环境，使牙本质脱矿，并通过组织蛋白酶K和基质金属蛋白酶9等降解牙本质或牙骨质中的胶原蛋白15,全面启动牙吸收。牙体硬组织受到损伤发生浅表吸收在组织学水平上并不鲜见，但若无持续的刺激因素，吸
12、收一般可自行停止并引发修复过程。如果在细菌及其毒素等刺激因素作用下，受损组织局部维持炎症状态、有持续营养支持且破牙细胞不断补充，牙吸收就会进行性发展。但未矿化组织受损、炎症因子刺激、RGD位点裸露等多种因素是如何激活信号通路，即牙吸收启动的关键环节并未得到解释，仍是目前存在的问题。二、牙吸收分类的多样性牙吸收可分为生理性过程和病理性过程两种情况。生理性吸收主要指乳恒牙交替时期发生于替换乳牙的牙根吸收2,其在乳牙脱落、恒牙萌出过程中起关键作用。病理性吸收多指发生于恒牙的吸收，其中发生于髓腔内壁的牙吸收称为牙内吸收(interna1.toothresorption),发生于牙根表面的吸收又称为牙根
13、外吸收。病理性内、外吸收所致牙结构持续性破坏最终可导致牙齿丧失16o生理性吸收在临床上不具有诊断和治疗意义，故文献中分类多围绕病理性吸收进行。(-)牙吸收分类的演进牙吸收的分类首见于1966年AndreaSen和Hjorting-Hansen5,17根据临床和影像学表现、组织学特点所描述的创伤后牙齿病理性吸收，包含“炎症性吸收（inf1.ammatOryresorptionY替代性吸收（rep1.acementresorption7,以及“表面性吸收（surfaceresorptionY3种类型。所谓表面性吸收是指在组织学检查中偶然发现，患牙并无临床症状，影像学检查也观察不到病损。此后,And
14、reasenJO18和AndreasenFM19分别于1975和1986年进一步补充了暂时性替代性吸收（transientrep1.acementresorptionY和暂时性根尖破坏（transientapica1.breakdownY两种类型。自1966年之后的20年，研究主要围绕外伤引起的牙吸收展开，范围较局限，未能包括其他病因引起的牙吸收类型。自20世纪80年代末至21世纪初的20余年里，不断有学者提出各种繁复多样的分类，其中的一种分类是基于引发牙吸收的原因予以直接命名，如1986年Feig1.in20提出的正畸牙吸收（orthodontictoothresorption丫和由于邻近牙
15、齿或囊肿压力引发的牙吸收2003年Fuss等21又将牙吸收罗列为牙髓感染吸收（pu1.pinfectionresorption丫牙周感染吸收（periodonta1.infectionresorption正畸压力吸收（orthodonticpressureresorption）阻生牙或肿瘤压力吸收（impactedtoothortumorpressureresorption）”和固连吸收（anky1.oticresorptionY。近15年来,牙吸收的分类和命名越发混杂,如2007年Heithersayt22将牙吸收归纳为外伤引起的牙吸收（trauma-inducedtoothresorpti
16、on）”感染引起的牙吸收（infection-inducedtoothresorption丫和隐蔽发生的增生性侵袭性牙吸收（hyperp1.asticinvasivetoothresorption九然而，这种分类的问题在于以单一的临床表象作为牙吸收病因且外推于分类名称，并不能客观、真实地反映吸收破坏的机制，也无法作为诊断依据。临床上牙吸收多为几种致病因素共存并协同作用所致，并不适合简单归于某一原因类别。另外，由于分类角度的不同，同一个临床病例在不同分类中可出现不同的名称，例如，用于描述正畸引起的吸收分类包括正畸牙吸收暂时性炎症吸收（transientinf1.ammatoryresorptio
17、n丫根尖周吸收（periapica1.rootresorptionY等23o上述多重分类，反而使临床医师在诊断牙吸收时出现困惑和混乱，既不利于临床应用，也未得到学者们的共识。牙吸收分类和命名的无序状态体现出学界对此领域尚缺乏深入了解，还存在许多未知问题，也表明牙吸收正逐渐成为研究的热点。近10余年随着医学生物学的发展，学者们更倾向于以吸收发生部位和病理特征作为牙吸收的分类和命名。（二）牙外吸收的分类发生于牙根外表面的病理性牙吸收称为牙根外吸收。多数英文专著及文献中都将牙根外吸收进一步分为炎症性吸收、替代性吸收、表面性吸收和牙颈部外吸收1.2,3,7,16,24,250炎症性牙根外吸收又称为感染
18、相关牙外吸收，最常见于牙挫入性脱位，其次是牙脱臼后再植、侧向脱位及脱出性脱位的复位26o创伤导致牙根表面受损，根尖部进出牙髓的血管扭曲、折断造成牙髓坏死，髓腔感染后细菌及其毒素通过牙本质小管到达受损牙根表面，作为刺激因素引发位于根侧壁的炎症性牙根外吸收。炎症性牙根外吸收进展迅速，牙根可在几个月内快速破坏致牙齿松动、脱落160替代性牙根外吸收表现为牙根外表面受损后，局部牙根与骨组织直接接触,成骨细胞接触牙根表面并误将牙根纳入骨骼重塑的过程，骨组织替代牙硬组织。牙脱臼再植后替代性牙根外吸收的发生率超过50%271.替代性牙根外吸收的主要原因是脱臼牙在机械损伤及体外干燥过程中牙周膜及牙骨质变性、断裂
19、、牙周膜细胞坏死，牙硬组织从根尖向冠方逐渐被骨组织替代。年轻个体发生替代性牙根外吸收的进展较快，可在15年内牙根丧失，牙齿脱落71.表面性牙根外吸收是牙根表面及邻近牙周膜在外力作用下受到局限性急、慢性损伤的结果。牙根表面受损范围小于20%,且破牙细胞缺乏维持其持续活跃的刺激因素，病损表现为自限性的表面性牙根外吸收3o表面性牙根外吸收常与牙夕柩、正畸治疗、创伤、囊肿等受力因素相关70当致病因素消失后，受损部位可出现牙骨质愈合以及牙周膜的再附着，吸收表现出自限性。但表面性牙根外吸收不具有临床意义，仅是组织学上的表现。牙颈部外吸收是指发生在牙颈部结合上皮根方的牙根外吸收28Jo病损自颈部侵入牙本质，
20、在水平向环周吸收的同时还沿牙长轴纵向扩展，形成潜掘性破坏120牙颈部外吸收自发现以来一直是临床报道的热点，曾出现过许多名称2301979年Harrington和Natkin29将牙颈部的吸收描述为与无髓牙漂白相关的吸收过程；1988年Tronstad30则提出吸收与牙颈部上皮附着的损伤有关，可能是龈沟中的细菌及其代谢产物刺激引发了吸收。目前牙颈部外吸收的病因仍不明确，已发现的致病因素主要与正畸治疗及牙外伤相关，其他相关因素还包括口腔不良习惯、修复治疗、冠内漂白等31,320为更好地描述牙颈部外吸收，1999年Heithersay31以根尖片为依据,根据破坏深度和冠根纵向扩展范围两个维度将牙颈部
21、外吸收分为四型，1型为病变仅局限于牙颈部，2型病变近牙髓但仍局限在颈部牙本质内，3型病变累及牙根颈1/3段，而4型病变扩展至根中1/2,可能完全包绕牙根，牙髓可能受累。2018年Pate1.等33依据根尖片及锥形束CT提出牙颈部外吸收新的三维分类，即吸收病损累及的纵向长度、环周扩展范围及向中心侵犯的深度。长度和环周扩展范围又各分为4级指示，长度分级为，1:在釉质牙骨质界水平或牙槽崎顶冠方；2:累及根颈1/3段且在牙槽崎顶根方；3:扩展至根中1/3;4:扩展至根尖1.3o环周扩展范围分级为,A:9(;B:90且180;C:180oS270o;D:270oo深度分为2级指标，即d:病变局限于牙本质
22、；P：可能累及牙髓。3个维度独立评判，再结合在一起构成外吸收的类型。例如当病变局限在釉质牙骨质界水平环周扩展90且病变局限于牙本质时，计为IAd;而当病变扩展至根中1/3,环周扩展270。且可能累及牙髓时，计为3Dpo三维分类更全面地描述了牙颈部外吸收的表现，据此分类可以有针对性地指导治疗方法的选择。2007至2022年，Pate1.等11Pate1.和Ford24Pate1.和Saberi25不断对牙吸收进行总结，在多篇综述中将牙外吸收进一步分为表面性外吸收(externa1.surfaceresorption)、炎症性外吸收(externa1.inf1.ammatoryresorption
23、)、替代性9卜吸收(externa1.rep1.acementresorption牙颈部外吸收和暂时性根尖破坏5种类型。2022年Abbott和1.in2在坚持表面性外吸收、炎症性外吸收、替代性外吸收命名的前提下，对牙颈部外吸收提出不同观点，认为此描述不够准确，应使用侵袭性一词才能更准确地表明病变扩展的临床特点。另外，其分类还包括压力性外吸收(externa1.pressureresorption)、正畸相关吸收(orthodonticresorption生理性吸收(physio1.ogica1.resorption)和特发性吸收(idiopathicresorption这种分类并不局限于病理
24、性牙吸收范畴之内，而是将生理性吸收也纳入其中，他们认为这种分类更有助于临床诊断和治疗。(三)牙内吸收的分类针对牙内吸收的分类争议较少，主要将其分为表面性牙内吸收(interna1.surfaceresorption)、炎症性牙内吸收(interna1.inf1.ammatoryresorption)和替代性牙内吸收(interna1.rep1.acementresorption)I120表面性牙内吸收是发生于髓腔壁的自限性过程。发生炎症性牙内吸收时，在感染组织和根方健康牙髓之间形成炎性肉芽组织，吸收破坏根管壁。若炎症刺激强度较低，机体产生修复反应，在被吸收的牙本质周围形成类似骨组织或牙骨质样矿
25、化物沉积，形成替代性牙内吸收7,8O2022年国内学者在以往文献分类的基础上，将牙内吸收的命名从病变部位和病变过程两个角度进行归类8,但分述的类型多互为重叠。另外，将由根尖周炎引发的根尖外吸收向根管逆向侵袭的情况归为感染性根尖内吸收，这种表述也易造成概念上的混淆和误导。综上，关于牙吸收的发病机制，目前普遍认为类似于骨组织的吸收，但是其中具体的启动因素、维持因素、详尽的分子信号及其作用通路尚未得到完全揭示，期待进一步的研究突破。牙吸收在临床上展现出越来越多的表现形式，探究其病因或相关因素的研究也在逐渐深入和细化，虽然它们一度指导着牙吸收的分类和命名，但更为经典的基于临床病变部位的分类(牙内吸收、牙根外吸收)和基于病理特征的分类(炎症性吸收、替代性吸收、表面性吸收和牙颈部外吸收)目前仍得到较普遍的肯定。更有逻辑性、能指导临床医师快速识别、正确诊断以及有效治疗的牙吸收分类亟待问世。
