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1、2022洛拉替尼特殊不良反应管理中国专家共识(全文)【摘要】间变性淋巴瘤激酶(anap1.astic1.ymphomakinase,A1.K)融合基因是非小细胞肺癌(non-sma1.1.ce1.1.Iungcancer,NSC1.C)中第二常见的肿瘤驱动基因。作为新型的第三代A1.K酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitorzTKI),洛拉替尼对多种A1.K激酶域突变具有广谱且高效的临床活性，并具有强大的穿透血脑屏障效力。洛拉替尼的总体耐受性良好，其独特的不良反应或不良事件包括高脂血症与中枢神经系统反应等，多为轻至中度，通常经剂量调整和/或标准医疗干预即可管理。对于A1
2、.K阳性晚期NSC1.C,开始洛拉替尼治疗前应充分评估患者基线特征与既往用药状况，预先告知患者可能经历的用药相关不良反应，并定期监测以实现药物临床获益的最大化。同时，多学科专家团队对于建立全面的诊断和治疗策略是至关重要的。【关键词】间变性淋巴瘤激酶；肺肿瘤；洛拉替尼；不良反应全球首个洛拉替尼In期随机对照试验CROWN研究3年随访显示，在既往未接受过系统性治疗的晚期A1.K阳性NSC1.C患者中，与克嘤替尼(n=147)相比，洛拉替尼(n=149)一线治疗使疾病进展或死亡风险下降下风险比(hazardratio,HR)=H27,95%置信区间(COnfidenCeinterva1.zCI):0
3、.18-0.39;3年无进展生存(PrOgreSSiOn-freesurviva1.,PFS)率：洛拉替尼64%vs克嘤替尼19%,CNS进展风险下降92%(HR=0.08z95%C1.0.04-0.17);基线伴可测量脑转移亚组中，CNS客观缓解率(ObjeCtiVereSPOnSerateQRR):洛拉替尼83%vs克嘤替尼23%o洛拉替尼在亚洲人群中也显示了相对于克嘤替尼的疗效优势(0RR:76%vs57%,12个月PFS率:72%vs48%;CNSORR:73%vs25%)o无论患者携带何种EM1.4-A1.K变异类型或是否存在A1.K激酶突变，洛拉替尼组在0RR、缓解持续时间和PFS
4、方面均优于克嘤替尼组。与其他A1.KTKI类似，洛拉替尼的总体耐受性良好，但具有独特的不良反应(adversedrugreaction,ADR)或不良事件(adverseevent,AE)特征。本共识将结合洛拉替尼在中国人群临床研究中的ADR或AE发生情况，根据循证依据和临床经验对其管理策略进行论述，旨在为临床医生提供参考。下文将分别讨论各个毒性反应的特征及其处理方式。一、身脂血症发生率和临床特点高脂血症是洛拉替尼治疗时最常见的ADR,中国患者发生率在90%以上,高于总人群(不超过70%)(表1)。高胆固醇血症和高甘油三酯血症在总人群中至发生中位时间均为15d持续时间分别为451d和427d。
5、高脂血症较少导致剂量延迟(因高胆固醇血症或高甘油三酯血症需要暂停治疗的患者分别为4%和7%)、减量(1%和3%)(n=476)或永久性终止治疗(总计1.%)(n=149).而动脉粥样硬化性心血管疾病QtherosC1.ere)ticcardiovascuIardisease,ASCVD)的发病风险随着血总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平升高而增加；当血清甘油三酯500mgd1.时，急性胰腺炎风险明显升高。评估与分级血总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平作为血脂异常指标，在血脂分级基础上，判断患者发生ASCVD的风险。无论血清总胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平如何,确诊的ASCVD患者均可直接
6、列为极高危；当血清胆固醇288mgd1.或低密度脂蛋白胆固醇190mg/d1.时，可直接列为高危。同时应考虑其他风险因素，如合并糖尿病、高血压、超重以及吸烟等，以全面评估或及时调整风险分层。考虑到接受洛拉替尼治疗的A1.K阳性晚期NSC1.C患者的预期生存时间有望超过3年，应在制定抗肿瘤治疗策略前咨询心血管科医生，以针对特定人群进行高脂血症的长期危害评估。监测与管理启动洛拉替尼治疗前根据是否伴有既存血脂异常及其程度进行分层，以确定患者能否开始治疗、是否需要开始降血脂干预或调整当前降脂药。在开始洛拉替尼治疗后1个月和2个月时，以及之后定期（每3个月一次）监测血清胆固醇和甘油三酯。若合并年龄（男性
7、55岁；女性之65岁）和/或达到ASCVD风险高危或极高危者，使用他汀类或他汀联合降脂药物治疗后，监测频率需增加至每1-3个月一次。暴露于一定程度的高脂血症对患者并无即刻的危险，医生有时间窗在保持洛拉替尼当前治疗的情况下管理血脂水平。然而，重度或以上甘油三酯升高(即500mgd1.尤其1.OOOmgd1.)可能诱发急性胰腺炎，发生率约为14%,而触发急性胰腺炎的甘油三酯水平在既往经历过急性胰腺炎发作的易感患者中因人而异。与高甘油三酯血症相关的胰腺炎可能是致命的，因此必须充分了解该风险以及患者潜在的遗传倾向。对于危及生命的高脂血症，需暂停洛拉替尼，之后以原剂量恢复治疗；复发时，根据严重程度以原剂
8、量或减量恢复治疗(图1)。图1洛拉普尼相关高18急症的瞥理流程.应同时进行生活方式相关的点干B1.包括戒斓、低饱和朋防饮食、中骅鼻度的体力活动以及箱等,甘油=500mg/d1.意味着修腺炎风险升高me；在他汀类荏破上可联合依折麦布和/或非塔贝特，后两者分别在降低胆因U和降低甘油三虐方面有优势恒*.U1.N：正常值上限.降低胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇水平的治疗，应基于患者心血管风险分层设定个性化目标，具体心血管危险评估分层以及干预靶点和治疗目标请参照欧洲心脏病学会(EUrOPeanSoeietyOfCardio1.ogy,ESC)和欧洲动脉粥样硬化学会(EUrOPeanAtheroSC1.ero
9、SiSSOCiety,EAS)以及中国血脂异常防治指南或中国血脂异常基层诊疗指南。无论高血脂源于基础疾病或继发于其他因素，还是洛拉替尼所致，降脂管理与洛拉替尼治疗是平行和并行的。高血脂和肿瘤治疗有各自独立的目标、疗程以及调整方法，他汀类降脂药物选择的核心原则为避免药物相互作用。首选瑞舒伐他汀、匹伐他汀或普伐他汀（表3）;若需要在他汀类基础上增加治疗强度，可联合使用依折麦布或非诺贝特，次之可选择鱼油和烟酸；若他汀类联合非诺贝特治疗无效，可考虑依折麦布（降低胆固醇或低密度脂蛋白胆固醇的联合降脂药物治疗首选他汀类+依折麦布）。吉非罗齐联合他汀类药物可增加肌病的风险，禁忌同时使用。非诺贝特、苯扎贝特或
10、环丙贝特等其他贝特类与他汀类联合使用时，肌病的风险不会或几乎不会增加。肌病为他汀类药物临床最相关的ADR,横纹肌溶解为最严重的肌肉损伤类型，发生率为1例3W1.OOzOOO患者一年，以重度肌肉疼痛、肌肉坏死和肌红蛋白尿为特征，可能导致急性肾功能衰竭和死亡。他汀类药物治疗期间肌肉症状的管理流程见图2o表3治疗洛拉普尼相关富胸血症的他汀类推葬剂量药物剂量也匹伐他汀2mg.短日1次.口雄tttt40mg.每日1次.1.K瑞舒伐他汀5|9709（中等31度），每日1次，口服；20mg（M强度），每BI次.口IR2MMfnMa*MaxauMn9MaMo*MMaaar:-*VB*aan.CMIU20%。相
11、对于基线期体重最大增幅百分比中位值为11.4%(n=295zNCT01970865)体重增加分级标准可参照NC1.CTCAEV5.0(表6)表6体直增加分级标准CAQE术语IsF2S,23SP4级刈52F体直增加与基线值相比增加5%Y0%与基线值相比勒加U1.N-3.0XU1.N（Sttf1.iE常时）；153.0x基线值（I线值镰时）3050XU1.N（基线值正隽时）；3.05OX基线值（基线值异常时）5.0-20.0U1.N（基线值正常时）；5.0-20.0XS线值（基线值异常时）200U1.N（ISf1.iE常时）；20.0X基线值（基线值异常时）-监测与管理A1.KTKI相关的肝毒性常
12、导致减量或治疗暂停，但潜在的影响因素研究十分有限，目前发现的风险因素包括高龄、女性、肝病或肝炎病毒感染、H2拮抗剂或质子泵抑制剂的使用等。对于3级-4级肝毒性，暂停治疗通常能够逆转。应参照针对非特异性ADR的剂量调整方案，暂停洛拉替尼直至症状缓解至42级或基线值，之后减量继续治疗。七、高血压发生率和临床特点高血压见于18%的患者，3级-4级为10%（分级见表8）;中国患者中发生率略低（12%）。至发生中位时间为208d（约6.8个月），持续中位时间为219d（约7.2个月）。2.3%的患者因高血压而停用洛拉替尼（n=476）o评估与分级高血压分级可参照NCicTCAEV5.0（表8）。8高血压
13、分级标准CACTE术语1级U为2Sia3级口力4SP5戮R)高血压（成人）收爆压12OmmHg-139mmHg,或舒张氏80mmHg-89mmHg若既往在正窗范圉内，收缗压14OmmHg159mmHg,或舒张压90mmHg-99mmHg;相对于JS线值的变化,要医疗干预；震发或持续（24h）;症状性血压升高20mmHg（舒张压）或达到140mmHg/90mmHg；有单药治疗指征收i!EE160mmHg,SHftK100mmHg；*要医疗干有使用多构药物裁比既往方案更强化的治疗指SE危及生命的后果（如恶性高血压、药时性或永久性伸经功健嫉的、高血压危象）；有猿急干陨指征死亡监测与管理开始洛拉替尼治
14、疗前应控制血压，将血压控制到U1.N-160mg/d1.或1.N-8,9mmo1.1.）与基线期相比加强对糖尿病的日常管理；有开始口服静糖药的指征；迸行情尿筋检查（空腹血糖160mg/d1.-250mg/d1.或8.9mg/d1.-13.9mmo1.1.）有使用颈岛索指征；有住院指征（空腹血槽250mg/d1.-500mg/d1.成13.9mg/d1.-27.8mmo1./1.?）危及生命的后果；有喊急干预指征（空腹曲糖500mg/d1.或27.8mmo1.）死亡“血糖具体数值参考CTCAEv4.0Pj监测与管理开始治疗前应测量空腹血糖，治疗期间需定期监测。出现高血糖时，需及时给予降糖治疗，以
15、避免视网膜病、肾病和心血管疾病等并发症。若经最佳医疗措施仍不能充分控制，需永久性终止洛拉替尼治疗。九.房室传导阻滞发生率和临床特点房室传导阻滞是从心房到心室的冲动传递延迟或中断。接受洛拉替尼治疗的患者，1.9%会发生房室传导阻滞，0.2%为3级并置入了起搏器（n=476）o评估与分级房室传导阻滞可以是部分或完全的：一度和二度为部分阻滞，三度为完全阻滞。各个度有独立的分级，可参照NC1.CTCAEV5.0（表10）。10庸工传导电滞分级标掂CACTE*1螂52SP力3野叫4家切5册-ftW无症相无干事指在无次怠干Bmi征二度房宣传导用滑无定相无干事指UE辅龙状；府藉物干校播征有宸状且药物无法完全
16、控制,成医疗设备（MttMB）可以完全控；S（CUa用于MobhZNB）危及生命；有S1.B干在死亡*（完金）房室传导Ia卷-无祟电干发布衽有症状H药确无法先金控M,CKfTttft（WfiMa）可“完全检”；脩发危及生命；杳X舞TfimtiE死亡港拉替尼弼调取决于房室怜号用潜的程度分或完全）,而非分监测与管理开始洛拉替尼治疗前、治疗期间每4个月(伴临床显著心脏事件易感因素的患者每个月)以及有低灌注警示症状时(如头晕或晕厥、心悸或胸痛、应用新的或改变了原有的心血管药物)应监测心电图及24h动态心电图监测。一旦检出房室传导阻滞和/或结构性心脏病变，出现二度或三度房室传导阻滞的患者应转诊至心血管科
17、以行更明确的检查。一度和无症状二度(MobitZ1.型)患者可继续日常活动但避免导致PR间期延长的药物二度(MobitzII型)且症状持续和三度患者有必要安装起搏器。若出现三度复发，也可考虑永久性终止治疗。需警惕起搏器感染常见于老年人，特别是有基础疾病者。十、间质性肺疾病(interstitia1.1.ungdisease,I1.D)或非感染性肺炎发生率和临床特点A1.KTKI在NSC1.C患者中诱导的I1.D或非感染性肺炎常见的模式为隐源性机化性肺炎,其次是急性间质性肺炎和过敏性肺炎。尽管罕见,I1.D或非感染性肺炎可导致致命性并发症。洛拉替尼治疗的患者中任何级别和3级-4级I1.D或非感染
18、性肺炎发生率分别为1.9%、0.6%,0.8%的患者因I1.D或非感染性肺炎终止治疗(n=476)。目前缺乏在中国人群中的数据。I1.D的风险因素可能包括吸烟史、既往I1.D以及胸腔积液。评估与分级若患者出现提示I1.D或非感染性肺炎的征象，如呼吸困难、咳嗽和发热等症状恶化，应立即进行诊断性检查。计算机断层扫描（COmPUtedtomograPhy,CT）能够区分I1.D为慢性、亚急性或急性。I1.D或非感染性肺炎的分级标准可参照NC1.CTCAEV5.0（表1.1.）o表11间质性肺疾病或非感染性肺炎分级标准CACT昧语2那13髀14级西5嬖切非感染性肺炎（累及肺实质的就住或弥漫性炎症）无症
19、状仅为8床或诊断学发现,无需铺有症状需要医疗干顿;工具住日常生活活动受限自我照顾日常生活活动受阻有吸氧指证危及生命的呼吸功能损忧般鱼干预（如气管切开或横管）死亡监测与管理疑诊I1.D或非感染性肺炎时，应立即暂停洛拉替尼治疗。一旦确诊，应永久性终止治疗。药物诱导肺病变的治疗选择十分有限，需肺科、心血管科、放射科、病理科以及风湿科等多学科团队合作。即使停药，慢性纤维化病变基本上是不可逆的。对于2级I1.D或非感染性肺炎，应给予皮质类固醇并考虑经验性抗生素或支气管肺泡灌洗；3级-4级应住院治疗，在上述措施基础上进行支气管镜检和/或活检、使用免疫抑制剂、给予吸氧和重症监护等。总结洛拉替尼为A1.K阳性
20、晚期NSC1.C患者提供了新颖且高效的治疗选择，无论作为一线方案，还是一代或二代A1.KTKI经治患者的后线用药，均获得了令人瞩目的疗效，而且对CNS病灶也有强大的抗肿瘤活性。洛拉替尼总体上具有良好的安全性，但其毒性反应特征与既往A1.KTKI不同。最常见的ADR或AE为高脂血症与CNS反应，多为轻至中度，通常经剂量调整和/或标准医疗处理即可管理，很少导致永久性停药。鉴于洛拉替尼的ADR或AE涉及不同器官系统，多学科团队合作是至关重要的。对于A1.K阳性晚期NSC1.e,开始治疗前应充分评估患者基线特征与用药状况，预先告知可能发生的毒性反应，并持续监测获益-风险平衡，以达到及时发现和有效管理。
