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1、2022细胞外囊泡对胚胎植入过程中胚胎子宫内膜双向通讯的影响(全文)摘要近年来辅助生殖技术迅猛发展，为不孕不育患者带来了福音，但目前胚胎种植成功率仍较低，且有研究证实50%75%的妊娠失败源于胚胎植入的异常。胚胎植入是正常妊娠建立的一个关键环节，胚胎-子宫内膜双向通讯受损是导致胚胎植入失败的主要原因。许多研究证实细胞外囊泡作为新的细胞间通讯方式，在胚胎植入过程中发挥着重要作用，并可携带药物作为不孕症的治疗方式。本文就细胞外囊泡在胚胎植入过程中对胚胎-子宫串扰的作用及其调控机制作一论述，以期为不孕症、反复植入失败患者的诊治提供新的思路。不孕症已成为全球性问题，据流行性病学调查显示，我国有15%的
2、育龄夫妇患有不孕症或是生育延迟1体外受精-胚胎移植(invitroferti1.ization-embryotransferrIVF-ET)及其衍生技术是目前治疗不孕症的主要手段之一，辅助生殖技术近年来迅猛发展，但胚胎种植成功率仍徘徊在30%40%2,而50%75%的妊娠失败源于胚胎移植植入的异常3-4,因此胚胎种植成功率彳既口反复种植失败已经成为阻碍妊娠率进一步提高的的瓶颈问题。近年来，许多研究通过基因编辑技术建立胚胎植入动物模型以研究影响胚胎植入的调节因子和遗传机制，探索激活囊胚植入能力、子宫接受能力以及参与调节着床不同阶段母胚通讯的细胞事件及信号网络5-7,并通过蛋白组学及基因组学的方法
3、预测胚胎植入成功的生物标志物8,以便进一步阐明植入机制，改善生殖结局。胚胎植入是正常妊娠建立的一个关键环节，涉及定植、黏附和侵袭，这些阶段的完成又取决于胚胎发育、子宫分化及母体子宫环境与植入前胚胎的密切沟通和相互作用而胚胎-子宫内膜双向通讯对于着床和后续的胎盘发育至关重要。细胞外囊泡（extrace1.1.u1.arvesic1.es,EVs）作为新的细胞间通讯方式，已被许多研究证实其在胚胎植入和不孕症中扮演的重要角色，并被认为是辅助生殖技术中潜在的生物标志物9-111.本文将通过子宫和胚胎来源的EVs对植入过程中胚胎-子宫内膜双向通讯的作用机制及治疗干预进行研究。-.EVs介绍EVs是所有细
4、胞、原核生物和真核生物分泌的脂蛋白膜封闭的纳米级囊泡，参与调节许多生理病理过程，包括血管生成、黏附、增殖、细胞存活、炎症和免疫反应等。根据EVs密度、脂质图谱、大小、形态、分子特征和分泌机制等将其分为外泌体、微囊泡（microvesic1.eszMVs而凋亡小体12,详见图Io外泌体是EVs的一种亚型，直径为40-150nm的脂质双层结构，其源于细胞膜产生的早期内小体（内吞小泡）与细胞内囊泡融合形成的细胞内多囊体，并刺激细胞内多囊体与质膜融合，将其释放到细胞外环境中或被溶酶体降解13;MVs是真核细胞在细胞凋亡或激活过程中以质膜出芽方式脱落的膜片段，这些膜片段被称为MVs,直径通常为50100
5、0nm14;凋亡小体是细胞程序性死亡产生的，因其内含细胞器而致大小范围在8005000nm之间15-160EVs存在于多种体液中，包括精液171.唾液181血液191母乳201尿液211羊水22等，因此检测体液中的EVs可指示疾病的进程，并可作为临床检测标志物。根据起源细胞的不同,EVs可以包含细胞的许多成分包括DNAsRNA、脂质、代谢物以及胞质和细胞表面蛋白23,有学者通过脂质组学和蛋白质组学从不同细胞来源的EVs中分离鉴定出约2000种脂质和3500种蛋白质24-25o所包含的这些细胞成分的功能、靶向及机制，使其在调节细胞间通讯中起着重要作用。此外，纳米级的EVs还可通过组织屏障，使其在
6、治疗发展中亦拥有广泛的应用前景。二.EVs与细胞间通讯细胞间的信息交换被认为是在所有生物体中协调细胞事件的关键因素。细胞间的信息传递可通过细胞间的直接接触，或通过间接的内分泌、旁分泌及自分泌，释放和摄取化学分子，如激素、生长因子及神经递质等以实现信息交换。EVs介导的细胞间通信形式，由EVs通过表面分子与受体细胞表面的脂质和配体结合，使整个囊泡内化为受体细胞以发挥生物学作用，具有特异性靶向的潜力，或EVs膜直接与靶细胞膜融合来传递内容物,可保护其内容物免受细胞外降解或修饰26-27,可以作为蛋白质、脂质和RNA在细胞之间（自分泌和旁分泌）和远程传递的载体。但是信号分子是如何选择性地合成包装成新
7、生的EVs,并能介导细胞间的信息传递，目前尚不清楚，可能与EVs通过各种内吞机制介导的主动内化过程有关。人类的生殖机能和胚胎发育需要精确、精细和动态的细胞间通信，在哺乳动物中,胚胎和母体(输卵管和子宫内膜)能够在植入前分泌EVs28-29,可构成生殖道与未成熟生殖细胞之间、母体与发育中的胚胎之间以及体外共培养胚胎之间交流通讯的新机制IO-I1.0因此子宫内膜和胚胎衍生的EVS释放不平衡、含量摄取不均、胚胎选择失败等事件的发生均会导致胚胎植入异常。三.EVs与胚胎植入胚胎植入是一个高度协调的复杂过程，成功的植入依赖于子宫内膜不同细胞类型与胚胎不同细胞类型之间的同步通讯和相互作用，而EVS已被证明
8、是妊娠建立的关键参与者。由EVs介导的支持妊娠建立的通讯开始于植入前，囊胚期胚胎、输卵管上皮、子宫内膜以及胎盘来源的EVs所包含的蛋白质、信使RNA、微小RNA及DNA可多向性、多靶点地调节胚胎和母体环境，以利于胚胎的成功植入,而在植入过程中，母体子宫环境中的子宫内膜与囊胚之间的双向通讯对于母体识别和成功妊娠是至关重要的。1.胚胎来源EVs与植入：胚胎衍生的EVs已从人和牛胚胎条件培养基中分离出来28,300研究显示，在体外培养过程中，染料标记的胚胎衍生EVs,转移至人子宫内膜上皮细胞和基质细胞中30,且EVS内含的非编码微小RNA(microRNA,miRNA)可穿梭于胚胎与子宫内膜之间，充
9、当信使来传递信息。胚胎衍生的EVs富集多种多能基因(OCT4、SoX2、KIf4、c-MycxNanog)和miRNAs,这些miRNAs对子宫上皮细胞和基质细胞存在可介导细胞黏附与迁移的靶点基因31,并能在表观遗传水平上发挥作用，从而改变子宫内膜基因组的表达变化32o有研究证实来自内细胞团的胚胎干细胞产生并脱落MVs,MVs内含层粘连蛋白及纤维连接蛋白，可与整合素沿滋养细胞表面相互作用，使滋养细胞侵袭增加，改善植入33o而由外胚层细胞释放的EVs则增加了母体内皮细胞中与血管生成信号相关的miRNAs表达34表明胚胎衍生的EVs及其内容物可被子宫内膜上皮细胞内化，进而影响内膜功能及血管重塑。此
10、外，动物实验证实，体外培养过程中添加EVs的胚胎有更高的囊胚形成率、植入率和足月产犊率28,表明胚胎来源的EVs,不仅与母体子宫内膜沟通，还可以通过自分泌或旁分泌的方式积极影响胚胎自身的成熟、质量和发育。2.子宫来源EVs与植入(1)子宫内膜衍生EVs与胚胎通讯：子宫来源的EVs主要从子宫内膜上皮细胞、基质细胞和蜕膜基质细胞中分离出来35-370有研究显示,从绵羊子宫液中分离出的荧光标记EVs可被子宫上皮细胞和胚胎外胚层细胞内化260体外研究亦证实，子宫内膜释放的EVs,其内含的miRNAs在植入窗口期，可从子宫内膜穿梭至胚胎外胚层，从而调节与胚胎黏附相关的基因表达，以促进胚胎植入380用上皮
11、细胞来源的EVs处理外胚层滋养细胞，可通过上调黏附激酶及纤维连接蛋白表达水平，以增加胚胎体外黏附能力，经综合定量蛋白质组学分析显示，参与细胞黏附的蛋白质网络的改变是改善胚胎植入的关键因素39o此外，有学者通过对培养的子宫内膜上皮细胞释放的EVs进行miRNA分析，显示特定存在于EVs且含量丰富的hsa-miR-200cxhsa-miR-17和hsa-miR-106a,在与胚胎植入高度相关的生物途径中具有许多潜在的靶点，如炎症、细胞重塑、增殖和血管生成等401.这些结果表明,子宫内膜EVs以旁分泌的方式介导子宫内膜和胚胎之间的双向通讯。(2)子宫来源EVs与蜕膜化及血管重塑：蜕膜化即子宫组织发生
12、广泛的重建，涉及上皮细胞、基质细胞、免疫细胞和血管内皮细胞在胚胎植入反应中的形态和功能变化41,以适应胚胎的生长和侵袭。EVs已被证明在蜕膜化中发挥重要作用，从体外蜕膜化子宫内膜基质细胞中分离出的EVs增加了滋养层细胞的迁移和侵袭42o此外，蜕膜化还伴随着基质床内形成广泛的血管网络，显著的血管重塑是蜕膜化的重要标志，以支持胚胎和胎盘生长。基质细胞衍生的EVs可被内皮细胞内化，并具有诱导人脐静脉内皮细胞在体外培养过程中形成血管的能力37,提示基质细胞衍生的EVS可能在植入过程中调节血管生成。子宫内膜间充质干细胞来源的EVS增加了囊胚细胞的增殖和扩增速率，并触发了胚胎中血管内皮生长因子和血小板衍生
13、生长因子等促血管生成因子的释放43,表明子宫内膜间充质干细胞通过EVs以旁分泌方式促进子宫内膜血管生成，进而影响蜕膜化进程。(3)子宫来源EVs与胚胎滞育：胚胎滞育又称胚胎延迟着床，是哺乳动物中常见的生殖策略，是一种可逆的、环境诱导相关的胚胎暂停发育状态。当胚胎发育至囊胚阶段并长期处于休眠状态时，休眠囊胚表现出低水平的生物合成和物质代谢44-45,而不影响胚胎上胚层的多能性46o休眠囊胚的重新激活和继续妊娠需要良好质量的胚胎与处于接受态的子宫内膜以及两者之间的交流通讯。有学者通过分析休眠囊胚和激活囊胚之间miRNA的差异表达显示，miRNA致死性-7a(1.etha1.-7a,1.et-7)参
14、与了胚胎休眠与激活的调节47o另一研究进一步证实，当小鼠处于滞育状态时，子宫内膜上皮细胞来源的EVs中含有丰富的1.et-7z将富集1.et-7的EVs与囊胚共孵育时，可延长小鼠囊胚的体外存活率，且将囊胚移植代孕母体后可顺利发育并产下成活幼崽48,表明子宫内膜产生富含1.et-7的EVs可被囊胚吸收，且是胚胎滞育的关键诱导因素。此外，1.et-7的过度表达还可阻断人类胚胎滋养细胞分化和植入潜力，延长了人类胚胎的生存期48,这对胚胎成功植入及新生儿存活有重要意义。四.治疗前景EVs的生物相容性、穿越组织屏障及广泛参与细胞间通讯的特点，使其成为一种高效的、多功能的药物传递系统，可作为装载运输不同类
15、型药物的载体，以增加病变组织部位的药物浓度，提高药物的生物利用度和治疗效果。以外泌体为代表的EVs可被设计成装载不同药物的治疗载体，包括短干扰RNA,反义寡核昔酸、化疗药物和疏水药物等491治疗药物可通过转染或电穿孔的方式加载到EVs中如小分子蛋白质、miRNA、mRNA、抗癌药物、抗炎化合物及生长因子等50-51,还可以将治疗药物加载到母体细胞中，然后产生和释放负载EVs52z或者通过外源性方法，将治疗剂通过体外孵育的方式结合到EVS中53,以提高药物传递速率,对不孕症及相关生殖疾病具有实现精确医学及靶向治疗的潜力。有研究报道子宫内膜间质细胞衍生的外泌体，其内含的miRNA-214可抑制子宫
16、内膜异位症的纤维化54o间充质干细胞衍生EVs可单独或通过与雌激素结合，减少炎症、纤维化和血管化55,对于宫腔粘连所致的不孕症及反复植入失败患者亦有良好的治疗潜力。但是，多项研究均评估了EVs载药治疗的有效性和靶向性，较少评估其安全性及脱靶传递，因此，仍需在动物模型或临床试验中进一步验证。五小结子宫内膜上皮细胞和基质细胞衍生的EVS及其内容物可被胚胎外胚层内化,调节参与黏附、侵袭和迁移的基因表达，胚胎衍生的EVs及其内容物则被子宫内膜上皮细胞内化，用于成功植入所需的生物传感。因此，EVs在胚胎-子宫内膜双向通讯等植入过程中的重要作用使其无论在正常情况下还是在病理情况下，均具有促进生殖健康的广泛
17、应用前景，并可作为基础研究靶点及作为药物传递载体的潜力。这将有助于新的诊断工具和无细胞生物制剂的研发，以改善体内生殖过程，并通过恢复正常的生殖功能来治疗不孕症。六.问题与展望生物信息可以通过EVs在细胞间传递,但EVs将生物信息从供体细胞转移到受体细胞的直接证据仍较少。有研究报道，缺少适当的胚胎来源信号,子宫内膜发育为阻挡胚胎植入的非接受态，而导致植入失败56,因此，信号分子如何选择性包装或富集成新的囊泡以及这些囊泡如何选择性地传递到细胞或组织靶点以引起特定的功能，对于解析胚胎来源的信号分子与母体子宫内膜的精准通讯与同步发育至关重要。随着技术逐渐进步，可借助组学、RNA测序技术以及纳米医学以进
18、一步研究EVs靶向传递的机制，可将新型纳米材料或人工磷脂与EVs重组进行研究，通过筛选收集对信号转导功能重要的EVs成分列表，然后通过组学或RNA测序技术与人类基因进行分析比较，以发现不孕或反复种植失败患者在植入启动、胚胎与内膜同步发育及母胚通讯等事件的关键调控因子，与此同时，还可发现特异性生物标志物来预测胚胎和子宫生殖能力，来改善妊娠结局，这对于反复种植失败及复发性流产患者具有重要的诊断与治疗意义。参考文献向上滑动阅览1杨一华，黄国宁，孙海翔，等.不明原因不孕症诊断与治疗中国专家共识J.生殖医学杂志，2019z28(9):984-992.DOI:10.3969j.issn,1004-3845
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